Dear Editor,
p>p>Nosso grupo e outros têm utilizado modelos pré-clínicos in vitro e in vivo que destacam o potencial benefício terapêutico do site δ/δ como alvo no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Agonistas seletivos da PPARβ/δ inibem o fibroblasto e o crescimento das células musculares lisas vasculares pulmonares e previnem a hipertrofia do coração direito em modelos de HAP de ratos. Outros trabalhos publicados na Circulação Pulmonar estabeleceram o perfil transcriptômico e as vias associadas com a ativação da δ/δ em um modelo de bandagem da artéria pulmonar e hipertrofia do coração direito.1 Estes resultados e o fato de que a melhora da PPARβ/δ está ligada ao aumento do desempenho do exercício de endurance2 apóia a idéia de que drogas trabalhando nesta via poderiam ser benéficas na HAP. Entretanto, há motivos de preocupação em relação a pelo menos um medicamento que ativa a δ/δ, o GW501516, desenvolvido pela GlaxoSmithKline plc (GSK) no início dos anos 2000. Apesar destas preocupações e embora não confirmado em humanos, após a publicação de estudos de exercícios de resistência em roedores, desenvolveu-se um mercado subterrâneo significativo para o GW501516 não licenciado (também referido como Endurobol ou Cardarine) em uma tentativa de melhorar o desempenho atlético humano.
PPARβ/δ agonistas, incluindo o GW501516, foram desenvolvidos para o tratamento da hiperlipidemia e outras doenças cardiovasculares; vários ensaios clínicos foram registrados em clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Embora dados clínicos de longo prazo não estejam disponíveis, o GW501516 melhorou os perfis lipídicos em estudos de curto prazo em homens.3-5 No entanto, surgiram preocupações com a segurança do GW501516 e, potencialmente, de outros medicamentos da classe. De particular relevância são dois resumos de GSK mostrando que GW501516 causa câncer em ratos6 e camundongos7 após 104 semanas de dosagem. Embora nenhum destes estudos tenha sido publicado como trabalhos completos revisados por pares, estes resumos têm sido muito influentes. O ensaio da fase 4 (NCT00841217) foi interrompido e os avisos emitidos pela World Anti-Doping Agency,8 Health Canada,9 e, mais recentemente, em abril de 2018, o GW501516 foi classificado como uma substância venenosa na Austrália.10 O papel preciso de PPARβ/δ no câncer, particularmente em humanos, no entanto, permanece pouco claro à medida que relatórios continuam a surgir mostrando que os agonistas podem aumentar ou proteger contra diferentes tipos de câncer.11
Apesar dessas controvérsias, PPARβ/δ continua sendo um alvo terapêutico potencialmente importante para o tratamento futuro da HAP. Agora é necessário realizar mais pesquisas para compreender plenamente os efeitos colaterais carcinogênicos (e outros) dos medicamentos que ativam a δ/δ antes que eles possam ser traduzidos em terapias para o tratamento de doenças crônicas de longo prazo, como a HAP. Em particular, uma vez que as vias prejudiciais podem ser distinguidas das protetoras, seria de grande interesse investigar se existem ou poderiam ser desenvolvidos moduladores seletivos que visem especificamente a HAP enquanto poupam qualquer atividade pró-carcinogênica.