Prognóstico a longo prazo de suspeita de miocardite e cardiomiopatia associada a infecção viral do tecido miocárdico: Uma Meta-análise de Estudos de Coorte

Abstract

Ambito. A miocardite e a cardiomiopatia impõem uma carga econômica substancial à sociedade. Muitos estudos têm examinado os efeitos de vários preditores no prognóstico dessas doenças, tais como a função sistólica do ventrículo esquerdo, a taxa de filtração glomerular da New York Heart Association, o intervalo QT e a presença de vírus. No presente estudo, realizamos uma meta-análise de estudos de coorte para investigar a importância da presença de vírus no tecido miocárdico sobre o prognóstico dessas doenças. Métodos. As bases de dados da Embase, PubMed e Cochrane Library foram pesquisadas em busca de literatura relevante, publicada entre 1º de janeiro de 1964 e 14 de agosto de 2018. Os critérios de inclusão foram pacientes acima de 18 anos de idade, suspeita de miocardite ou cardiomiopatia dilatada, biópsia miocárdica aceita e a detecção de vírus no tecido miocárdico. Resultados. No total, 10 estudos preencheram os critérios de inclusão. Esses estudos incluíram 1006 pacientes com suspeita de miocardite ou cardiopatia idiopática, para os quais o desfecho primário foi morte total, transplante cardíaco ou re-hospitalização devido a arritmia fatal e insuficiência cardíaca. Não houve diferença significativa no prognóstico de pacientes com miocardite ou cardiomiopatia dilatada confirmada por biópsia endomiocárdica (BEM). Entretanto, os pacientes com vírus negativos tiveram um prognóstico melhor após tratamento inespecífico (FC = 1,40, IC 95% = 1,06-1,86, ) e biópsia ventricular direita (FC = 2,08, IC 95% = 1,07-4,04, ). Conclusões. A presença de um vírus não piorou o prognóstico a longo prazo dos pacientes com suspeita de miocardite ou cardiomiopatia dilatada. Entretanto, pacientes com vírus positivos que não foram submetidos a tratamento específico ou que foram submetidos a biópsia ventricular direita tiveram um prognóstico pior. Assim, o diagnóstico precoce da presença de infecção viral no miocárdio irá melhorar o prognóstico dos pacientes.

1. Introdução

A aplicação da biópsia endomiocárdica (BEM) tem mostrado que algumas falhas cardíacas não isquêmicas estão associadas à doença miocárdica, dentre as quais a miocardite e a cardiomiopatia dilatada são as mais comuns. Embora a patogênese da cardiomiopatia não isquêmica ainda não esteja clara, sabe-se que estas doenças são mais comumente causadas por infecções microbianas (por exemplo, vírus) e doenças auto-imunes , com fatores físicos e químicos (por exemplo, álcool) e os efeitos colaterais das drogas, também contribuindo em menor grau.

Foi demonstrado recentemente que as populações virais no miocárdio estão em constante mudança e que nossa compreensão dos processos fisiopatológicos que levam à doença miocárdica está gradualmente melhorando. Em uma comparação de pacientes antes e depois do tratamento, através da realização de uma segunda biópsia miocárdica, Kuhl et al. descobriram que a função cardíaca mostrou maior recuperação em pacientes que mudaram de vírus positivos para vírus negativos do que naqueles que continuaram positivos, e assim consideraram que a persistência do vírus foi um preditor de prognóstico. Entretanto, tanto quanto sabemos, não houve metanálise ou revisão sistemática do impacto dos vírus no prognóstico da doença miocárdica e nenhuma avaliação sobre se os cardiomiócitos contribuem para a avaliação dos resultados clínicos.

O objetivo deste estudo foi examinar o papel dos vírus na miocardite e cardiomiopatia dilatada, e avaliar se a presença ou ausência de vírus tem valor potencial como preditor da taxa de sobrevida não transplantada.

2. Materiais e Métodos

2,1. Estratégia de Pesquisa e Critérios de Seleção

Estudos de coorte retrospectivos e retrospectivos relacionados à suspeita de miocardite ou cardiomiopatia idiopática, biópsia miocárdica e detecção de vírus que foram publicados entre 1 de janeiro de 1964 e 14 de agosto de 2018 foram pesquisados em Embase, PubMed, e a biblioteca Cochrane usando as palavras-chave de busca “cardiomiopatia congestiva”, “cardiomiopatia dilatada”, “cardiomiopatia”, “miocardite”, “cardite”, “biópsia miocárdica”, “biópsia endomiocárdica”, “biópsia cardíaca” e “biópsia do músculo cardíaco”.” A pesquisa bibliográfica foi realizada independentemente por dois dos autores (Wen-Hao Chen e You-Sheng Guo) e também foram feitas pesquisas de citações em artigos relacionados para assegurar que uma pesquisa bibliográfica completa tinha sido realizada. O texto completo de cada artigo que foi recuperado foi examinado por dois revisores (Huan-Ji Zhang e Dong-Hui Zhang) para determinar se o estudo preenchia os critérios de inclusão (ver abaixo). Uma revisão do texto completo e a seleção final dos artigos para inclusão neste estudo foi então completada por um dos autores (Wen-Hao Chen).

h5>2.2. Critérios de Inclusão e Exclusão

P>Pesquisa necessária para atender aos seguintes critérios de inclusão neste estudo: (1) estudo de coorte; (2) pacientes maiores de 18 anos com suspeita de miocardite ou cardiomiopatia dilatada; (3) biópsia miocárdica aceita e detecção de vírus nos tecidos miocárdicos.

Foi excluído qualquer estudo que atendesse a um ou mais dos seguintes critérios: (1) literatura não glicosada, resumo de conferência ou relato de caso; (2) pacientes com menos de 18 anos de idade, com doença coronária (estenose coronária > 50%) ou sem biópsia miocárdica; (3) transplante cardíaco ou fatores patogênicos claros (por exemplo amiloidose cardíaca, cardiomiopatia periparto, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), lúpus eritematoso sistêmico); (4) nenhum grupo controle negativo ao vírus ou incapacidade de extrair dados-chave.

Os principais resultados foram morte, transplante cardíaco e hospitalização devido a arritmia fatal ou insuficiência cardíaca. Se um estudo relatou tanto mortes relacionadas à doença cardiovascular quanto desfechos de morte por todas as causas, o primeiro foi preferido.

2,3. Avaliação de Qualidade

A escala de Newcastle-Ottawa (NOS) foi aplicada a todos os estudos que preencheram os critérios de inclusão. A NOS avalia os estudos com base em três elementos principais (seleção, comparabilidade e resultado), que podem atingir pontuação máxima de 4, 2 e 3 estrelas, respectivamente, para dar uma pontuação máxima global de 9 estrelas . Geralmente considera-se que um estudo precisa atingir uma pontuação de >6 estrelas para ser considerado de alta qualidade. A NOS é altamente versátil e confiável e é frequentemente recomendada para avaliar a qualidade de estudos de coorte pelo Manual Cochrane para Revisões Sistemáticas de Intervenções Versão 5.1.0 . O processo de pontuação foi completado por dois dos autores (Dong-Hui Zhang e Huan-Ji Zhang). Quando houve inconsistência na avaliação da qualidade, outro autor (Wen-Hao Chen) decidiu qual pontuação adotar.

2.4. Extração de dados

Os seguintes dados foram extraídos de cada um dos artigos incluídos neste estudo: nome do primeiro autor, ano de publicação, país, desenho do estudo, período seguinte, grupos e número de pacientes, idade, diagnóstico inicial, métodos de detecção de vírus e tipos virais, resultados e qualquer informação sobre a qualidade do artigo. Os dados de sobrevivência foram geralmente fornecidos como a taxa de sobrevivência sem transplantes cardíacos. Além disso, a razão de perigo (FC), -valore, curva de sobrevivência Kaplan-Meier e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram obtidos a partir de artigos relacionados. Quando os resultados do mesmo estudo para um determinado fator de risco tinham sido publicados em mais de um manuscrito, foi utilizado o artigo com os dados mais completos ou, quando os dados eram os mesmos, foram utilizados os resultados da publicação mais recente. Este processo foi completado por You-Sheng Guo.

2.5. Síntese de Dados

Os resultados são apresentados como o log hazard ratio (logHR) e o erro padrão (SE), que em alguns casos poderia ser extraído diretamente dos artigos. Onde não foram fornecidos dados específicos para a FC e IC 95%, o logHR e SE foram calculados extraindo curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier usando o Digitalizador Engauge versão 10.1 seguindo a orientação do software Tierney .

Heterogeneidade foi definida como ou . Um modelo de efeitos fixos pode ser usado onde nenhuma heterogeneidade é detectada, enquanto um modelo de efeitos aleatórios deve ser usado onde a heterogeneidade é estatisticamente significativa. O peso de cada estudo foi calculado usando o método da variância inversa e foi ajustado no modelo de efeitos. Os resultados para os grupos vírus-positivos e vírus-negativos foram comparados pelo exame da FC e IC 95%: se a FC foi >1 e a IC 95% não contém 1, então os dois grupos foram significativamente diferentes, com o grupo vírus-positivo tendo um resultado inferior ao do grupo vírus-negativo. Todas as análises acima foram apresentadas usando RevMan5.3. Além disso, o viés de publicação foi examinado através da realização do teste Egger em Stata12.

3. Resultados

3.1. Características dos Estudos Selecionados

No total, escaneamos 9183 artigos da PubMed, Embase e da biblioteca Cochrane, dos quais 9111 foram excluídos como resultado da remoção de duplicatas e da triagem de registros (sem menção de vírus, relato de caso, revisão, comentário, resumo de conferência, publicação não-inglesa, relacionados a crianças, transplante cardíaco, infecção pelo HIV, cardiomiopatia periparto). A revisão de texto completo resultou na exclusão de mais 62 artigos devido a um assunto inadequado, sem desfecho relevante, sem grupo controle, sem dados de sobrevivência ou por terem sido uma revisão ou do mesmo estudo que outro relato. Isto resultou em 10 artigos que incluíram 1006 pacientes com suspeita de miocardite ou cardiomiopatia dilatada confirmada pela EMB sendo selecionados para inclusão na meta-análise: (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.

Figure 1

Process for inclusion of eligible documents.

The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .

p> Em relação aos dados de base dos 10 estudos de coorte, Figulla et al. relataram que a fibrilação atrial foi mais comum no grupo vírus-positivo do que no grupo vírus-negativo (35% vs. 14%, respectivamente; ) e que a fração de volume da miofibrilação também diferiu significativamente entre os dois grupos (57,5 ± 4,3 vs. 55,1 ± 3,1, respectivamente; ). Além disso, Caforio et al. relataram que a insuficiência cardíaca clínica esquerda e direita foram mais comuns no grupo vírus positivo do que no grupo vírus negativo ( e 0,01, respectivamente). Entretanto, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em nenhum dos outros estudos de coorte. Apenas Kindermann et al. relataram mortalidade cardíaca e mortalidade por todas as causas como desfecho primário (prioridade de óbitos relacionados ao coração), sendo que todos os outros estudos relataram mortalidade por todas as causas e transplante cardíaco.

3,2. Prognóstico a Longo Prazo de Pacientes Vírus-Positivos

Foi observado um alto nível de heterogeneidade no conjunto de dados (, ), por isso utilizamos um modelo de efeitos aleatórios para analisar os dados. Isto mostrou que não houve diferença significativa no prognóstico a longo prazo dos pacientes com tecido miocárdico viral positivo e negativo (FC = 1,40, IC 95% = 0,93-2,12, ; Figura 2).

Figura 2

Prognóstico em vírus positivos versus vírus negativos.

3.3. Análise de Sensibilidade

Para examinar a fonte da heterogeneidade no conjunto de dados, realizamos uma análise de sensibilidade. Verificamos que a remoção do estudo de Figulla et al. fez com que a heterogeneidade diminuísse de () para () e levou a uma diferença significativa no prognóstico a longo prazo dos grupos vírus positivos e vírus negativos (FC = 1,52, IC 95% = 1,08-2,13, , ). Portanto, realizamos uma análise de subgrupos para explorar melhor a fonte da heterogeneidade.

3,4. Análise de subgrupos

3.4.1. Tratamento Específico vs. Tratamento Não Específico

No estudo de Figulla et al. , quatro pacientes do grupo vírus positivo tiveram deterioração progressiva da função cardíaca, mas esta melhorou após a administração de interferon alfa, e o mesmo tratamento também foi utilizado por Karatolios et al. . Portanto, foi realizada análise de subgrupos para este tratamento. Verificamos que, na ausência de tratamento específico, o grupo vírus-negativo foi associado a um prognóstico melhor que o grupo vírus-positivo (FC = 1,40, IC 95% = 1.06-1.86, ; Figura 3).

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Figura 3

Tratamento específico.

3.4.2. Polymerase Chain Reaction (PCR) vs. NonPCR Technology

Ne Why et al. nem Figulla et al. utilizaram a tecnologia PCR na detecção de vírus no tecido miocárdico, utilizando a hibridação molecular e a hibridação in situ, respectivamente. Em contrapartida, os outros oito estudos utilizaram técnicas de PCR mais sensíveis para a detecção de DNA viral ou RNA. No entanto, descobrimos que embora o uso da tecnologia PCR pudesse explicar alguma da heterogeneidade, não afetou o resultado geral (FC = 1,32, IC 95% = 0,99-1.74, ; Figura 4).

Figura 4

Métodos de detecção de vírus.

3.4.3. Ventricular Esquerda vs. EMB Ventricular Direita

P>Pequadrado dos estudos realizados com EMB ventricular esquerdo, enquanto três realizaram EMB ventricular direito. Dentre os estudos anteriores, apenas Kindermann et al. realizaram a punção sob ressonância magnética cardiovascular (RMC) e ecocardiografia. A análise do subgrupo indicou que o tecido ventricular direito negativo ao vírus era um fator protetor para um bom prognóstico (FC = 2,08, IC 95% = 1,07-4,04, ; Figura 5).

Figura 5

Biópsia miocárdica esquerda e direita.

3.4.4. Miocardite e Cardiomiopatia Dilatada

Miocardite é geralmente considerada uma das causas de progressão para cardiomiopatia dilatada. O diagnóstico preliminar da população neste estudo inclui miocardite e cardiomiopatia dilatada. Tentamos agrupar estes dois diagnósticos e fazer uma meta-análise subsequente para descobrir a relação entre diferentes prognósticos e infecção viral miocárdica. Os resultados mostraram que o prognóstico não estava relacionado com se o miocárdio estava infectado com vírus, nem no grupo da miocardite nem no grupo da cardiomiopatia dilatada. (grupo miocardite FC = 1,57, IC 95% = 0,91-2,72, ; cardiomiopatia dilatada FC = 1,22, IC 95% = 0,60-2,50, ; Figura 6).

Figure 6

Myocarditis and dilated cardiomyopathy.

3.5. Publication Bias

We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).

Figure 7

Publication bias.

Std_Eff Coef. Std. Err. Slope −0.08622 0.423287 −0.20 0.844 −1.062322 0.889882 Bias 0.86987 0.994077 0.88 0.407 −1.422481 3.162211

Table 4

The value in publication bias.

4. Discussion

In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). Confirmando isso, uma análise de subgrupo sugeriu que pacientes com suspeita de miocardite e cardiomiopatia viral positiva podem ter pior prognóstico quando não é utilizado tratamento específico ou quando é realizado EMB no ventrículo direito.

Figulla et al. e Karatolios et al. utilizaram tratamentos específicos em seus pacientes durante seus estudos . Em uma meta-análise de 2016 de nove estudos de ensaios clínicos aleatórios controlados, verificou-se que pacientes aos quais foi administrado um tratamento específico apresentaram uma melhora significativa na função cardíaca em comparação com aqueles que receberam placebo (diferença = 0,10, IC 95% = 0,00-0,21), mas não houve diferença significativa na mortalidade ou transplante cardíaco entre os dois grupos (odds ratio = 1,33, IC 95% = 0,77-2,31) . Portanto, o tratamento específico pode ter sido uma fonte de heterogeneidade no presente estudo.

Análise de subgrupos também indicou que a detecção de tecidos virais positivos em uma biópsia ventricular direita estava associada a um pior prognóstico. Yilmaz et al. anteriormente constatou-se que a biópsia biventricular tem maior valor diagnóstico para miocardite e cardiomiopatia do que uma biópsia seletiva monocentricular () e que, no caso da biópsia biventricular, o tecido ventricular esquerdo pareceu ser mais relevante em termos diagnósticos do que o tecido ventricular direito (18,7% vs. 7,9%, respectivamente; ). Nenhum dos estudos incluídos nesta meta-análise realizou biópsias biventriculares. Além disso, três estudos realizaram biópsias ventriculares direitas e dois dos sete estudos que realizaram biópsias ventriculares esquerdas incluíram tratamento específico, o que pode ter tido efeitos confusos. Portanto, mais pesquisas são necessárias para determinar se a biópsia ventricular direita é mais valiosa para julgar o prognóstico.

p>Oito dos estudos usaram PCR para detectar vírus. Entretanto, et al. e Figulla et al. utilizaram os métodos menos sensíveis de hibridização molecular e hibridização in situ. A inclusão destes estudos na meta-análise fez com que a heterogeneidade chegasse a 47%. Entretanto, o método de detecção não teve um efeito significativo nos resultados da análise dos subgrupos.

Esta meta-análise teve as seguintes limitações: (1) foram excluídos da análise os indivíduos que haviam recebido um transplante cardíaco ou que eram menores de 18 anos; (2) todos os estudos incluídos na análise foram estudos de coorte, algumas amostras eram pequenas e uma perda de viés era inevitável; (3) a sobrevida sem transplante foi utilizada como resultado observado, não sendo incluídos os estudos que incluíam a função cardíaca e as alterações do tamanho ventricular como desfechos; (4) a literatura não-inglesa foi excluída da análise e a maioria dos dados da pesquisa veio de populações européias, com apenas uma população asiática do Japão sendo incluída; (5) nenhum dos estudos realizou um segundo EMB antes do final do período de seguimento, portanto não foi possível saber se o vírus persistiu no miocárdio e seu efeito sobre a função; e (6) os tempos de seguimento variaram substancialmente entre os estudos. Além disso, deve-se observar que o estudo de Why et al. incluiu uma criança de 6 anos. Entretanto, acreditamos que isso não terá tido um impacto significativo nos resultados do estudo e que pode ter havido um viés maior se ele tivesse sido excluído. Além disso, estudos envolvendo amiloidose cardíaca não foram incluídos na presente análise por causa de seu mau prognóstico e pelo fato de serem propensos a falsos positivos .

Poucos estudos investigaram o impacto dos vírus miocárdicos no prognóstico de sobrevivência até o momento. Portanto, estudos maiores e multicêntricos de coorte são necessários para se obter uma melhor compreensão disto.

5. Conclusões

Em conclusão, a presença de um vírus no miocárdio parece não ter efeito no prognóstico a longo prazo de pacientes com suspeita de miocardite ou cardiomiopatia dilatada. Entretanto, a análise subgrupo mostrou que este foi um fator de risco para mau prognóstico em pacientes que não receberam tratamento específico ou que foram submetidos a biópsia ventricular direita, sugerindo que a terapia antiviral ativa pode melhorar o prognóstico de pacientes com cardiomiopatia viral positiva. Ao mesmo tempo, uma biópsia miocárdica precoce para descartar a presença de infecções virais no miocárdio ajudará a avaliar o prognóstico e ajustar as estratégias de tratamento ao considerar a miocardite ou cardiomiopatia no caso de insuficiência cardíaca inexplicada.

Data Availability

Os dados utilizados para apoiar os achados deste estudo estão disponíveis no autor correspondente, mediante solicitação.

Conflitos de interesse

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Fundamento

Esta pesquisa não recebeu apoio financeiro específico.

Agradecimentos

Somos muito gratos a Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang e You-Sheng Guo do Centro Cardiovascular do Oitavo Hospital Filiado, Sun Yat-Sen University, por suas contribuições a este artigo. Huan-Ji Zhang forneceu grande ajuda na revisão e revisão do artigo.