Relação de Taquicardia com Hipertensão Arterial e Anormalidades Metabólicas

Existe um conjunto de evidências para demonstrar que a freqüência cardíaca em repouso elevado está associada a um maior risco de desenvolvimento de hipertensão sustentada e com aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.1234 O motivo dessa associação não é claro; pode estar relacionado a observações em alguns estudos de associação entre taquicardia e outros fatores de risco, como pressão alta (PA), tabagismo e consumo de álcool.234567 Além disso, não é bem conhecido se o risco cardiovascular relacionado à freqüência cardíaca está uniformemente distribuído em toda a faixa de freqüência cardíaca ou é peculiar a um subconjunto da população com níveis “anormais” de freqüência cardíaca elevada. Outro aspecto que precisa ser esclarecido é se a freqüência cardíaca elevada reflete uma regulação intrínseca anormal do marcapasso ou se é devido à reação de alarme associada à visita médica e outros estímulos ambientais.

Para esclarecer esta questão controversa, estudamos a distribuição da freqüência cardíaca e sua relação com a PA e outras variáveis clínicas em três populações brancas. O primeiro objetivo da nossa investigação foi verificar se a variação da freqüência cardíaca nessas populações poderia ser explicada por uma única distribuição normal ou por uma mistura de duas distribuições. Para separar as duas subpopulações, utilizamos a análise univariada da mistura, um teste estatístico desenvolvido no laboratório Ann Arbor.8 Se duas subpopulações com freqüência cardíaca “normal” e “anormalmente” alta pudessem ser identificadas, estudamos se elas diferiam em PA, lipídios, glicose pós-carga e insulina, quando disponíveis. Finalmente, em duas populações nas quais foram registradas a freqüência cardíaca ambulatorial 24 horas e a PA, comparamos a distribuição da freqüência cardíaca clínica com a freqüência cardíaca medida em condições ambulatoriais.

Métodos

Os conjuntos de dados de três populações estudadas em diferentes países foram examinados (Tabela 1). Foi analisada uma população geral norte européia (belga),9 uma população geral norte-americana (Tecumseh Blood Pressure Study, Estados Unidos),10 e uma população hipertensa estágio I matriculada em um estudo italiano multicêntrico (ensaio HARVEST)11. A idade dos sujeitos variou de 20 a 88 anos na população belga, de 17 a 41 anos no estudo Tecumseh e de 18 a 45 anos no estudo HARVEST. Informações detalhadas sobre as características clínicas das três populações foram relatadas longamente em outros lugares.9101112 Todos os estudos foram aprovados pelos comitês de ética da revisão institucional local, e os sujeitos deram consentimento livre e esclarecido. Os procedimentos utilizados nesses estudos estavam de acordo com as diretrizes institucionais.

BP e a freqüência cardíaca nos três estudos foram avaliadas de acordo com as recomendações das Sociedades Científicas Internacionais, mas as condições em que foram medidas e o número de leituras sobre as quais foram calculadas diferiram de estudo para estudo (Tabela 1). Nos estudos Tecumseh e HARVEST, a PA e a frequência cardíaca foram tomadas por um médico, enquanto no estudo belga, foram medidas com um dispositivo automático (Dinamap, Critikon Co). O número de leituras realizadas nos três estudos variou de dois a seis (Tabela 1). A PA e a freqüência cardíaca foram medidas na posição deitada no estudo HARVEST e na posição sentada nos outros dois estudos.

Nos estudos belga e HARVEST, a PA e a freqüência cardíaca foram registradas também por meio de monitoramento ambulatorial 24 horas. Em ambos os estudos, foram utilizados apenas dispositivos validados de acordo com as recomendações da British Hypertension Society13 e da Association for the Advancement of Medical Instrumentation14. Os métodos utilizados na aplicação dos instrumentos e na análise dos registros foram amplamente relatados em outros estudos.1516

História clínica e dados antropométricos foram tomados em todos os estudos, e amostras de sangue em jejum foram coletadas para bioquímica de rotina. No estudo belga, a glicose sérica também foi determinada, após uma carga de glicose de 75g, e no estudo Tecumseh, a insulina em jejum foi medida. Outros detalhes sobre os métodos utilizados nos estudos foram publicados anteriormente.9101112

Análise estatística

A associação independente da freqüência cardíaca com a PA nas três populações foi estudada com a análise de regressão gradual múltipla, usando a PA como variável dependente e a freqüência cardíaca, idade, índice de massa corporal (IMC), tabagismo, consumo de álcool e hábitos de atividade física como variáveis independentes.

A distribuição da freqüência cardíaca nas populações estratificadas por sexo foi avaliada com o teste de Shapiro-Wilk e, caso houvesse uma distribuição não-normal, os dados foram inspecionados com o gráfico Q-Q. O gráfico Q-Q traça quantis empíricos contra quantis teóricos para distribuição normal.17 Quando a distribuição da variável em exame tem a mesma forma que a distribuição de referência, o gráfico Q-Q é linear (Fig. 1c). Quando a distribuição é distorcida e/ou a curtose é diferente de 0, uma ou ambas as extremidades do gráfico se desviam da linha de referência (Fig. 1a). Para determinar mais objetivamente quando o padrão de pontos se desvia da linha de comparação, limites de 95% de confiança para o gráfico Q-Q normal podem ser estimados.17 Para uma melhor inspeção visual, os gráficos foram subseqüentemente até então obtidos, subtraindo-se os valores da linha de comparação dos pontos de dados.18 Com essa abordagem, os desvios do valor de referência são mais fáceis de serem vistos (Fig. 1b e 1d).

Nas populações em que a distribuição da freqüência cardíaca foi distorcida, utilizamos a análise de mistura univariada para determinar se a população aparentemente heterogênea era composta por mais de uma subpopulação normal homogênea.8 A análise de mistura é uma técnica utilizada nas ciências biológicas para investigar a probabilidade de uma mistura de distribuições normais explicar melhor a variação de uma característica do que uma distribuição única. Tipicamente, a sobreposição entre as subpopulações resulta em observações que podem ser classificadas em qualquer um dos grupos. Os indivíduos foram atribuídos às duas subpopulações por uma regra de classificação baseada numa probabilidade que minimizou o número total esperado de classificações erradas e permitiu a identificação de um nível de corte confiável entre os dois grupos. Nas populações em que as duas subpopulações diferiram por idade e IMC, foi gerada uma análise de mistura subsequente após o ajuste para as variáveis acima mencionadas. Mais detalhes sobre este procedimento estatístico foram publicados em outros lugares.19

Comparações entre subgrupos foram realizadas pelo teste t de Student para variáveis contínuas e por χ2 para variáveis categóricas. Nas subpopulações em que idade, IMC, tabagismo, consumo de álcool e atividade física foram significativamente diferentes, foi utilizado um procedimento geral de modelo linear para calcular os níveis de PA e parâmetros bioquímicos ajustados para os confundidores acima mencionados.

Dados são expressos como média±SEM, salvo especificação em contrário. A significância foi aceita em P<.05.

Resultados

Em todas as populações, a freqüência cardíaca média foi maior nas mulheres do que nos homens e menor na população belga, na qual foi medida com um dispositivo automático (Tabela 1). O IMC foi semelhante nas três populações e maior no sexo masculino.

Análises de regressão

Para avaliar a associação da freqüência cardíaca com a PA sistólica, a PA diastólica e a PA média, foi realizada uma série de análises de regressão multivariada (ver “Métodos” para o modelo). Para brevidade, apenas os resultados para a PA média são relatados (Tabela 2). Em todas as populações, a frequência cardíaca revelou-se um preditor independente significativo da PA, tanto em homens como em mulheres. Entretanto, a associação PA/bacia cardíaca foi muito mais forte nos homens do que nas mulheres. Nos homens, a freqüência cardíaca explicou 10%, 12,2% e 4,9% da variação da PA média nas populações Belga, Tecumseh e HARVEST, respectivamente. Os valores correspondentes para as mulheres foram 3,1%, 3,8% e 4,3%, respectivamente.

Nas populações Belga e HARVEST, a relação da PA 24 horas com a freqüência cardíaca 24 horas também pôde ser estudada. Em ambos os estudos, a associação PA/ freqüência cardíaca foi mais fraca para 24 horas do que para a medida clínica.

Distribuição da freqüência cardíaca nas populações

Nos homens das três populações, a distribuição da freqüência cardíaca clínica foi não-normal (P<.0001 de acordo com o teste de Shapiro-Wilk), com coeficientes positivos de enviesamento em todos os estudos (variação, .57 a .82). Nas mulheres, a freqüência cardíaca foi distribuída de forma não normal apenas na população Tecumseh (P<.0001), com coeficiente de enviesamento de 0,49, e foi normalmente distribuída nos estudos Belga e HARVEST.

O gráfico de freqüência cardíaca Q-Q foi linear nas mulheres das populações Belga e HARVEST. Pelo contrário, foi observado um claro desvio da extremidade superior da linha de referência (normal) para valores mais elevados da frequência cardíaca nos homens das três populações e nas mulheres de Tecumseh. Os achados para a população HARVEST estão ilustrados na Fig 1.

Tanto no estudo Belga como no HARVEST, a freqüência cardíaca registrada 24 horas fora do hospital mostrou uma distribuição normal.

Classificação por Análise de Mistura

Nos homens e mulheres em que o gráfico Q-Q mostrou uma distribuição distorcida, a análise de mistura identificou dois subgrupos. Na Fig 2 são relatados os resultados relacionados com a população Tecumseh. Em todas as populações, o grupo maior apresentou valores mais baixos de freqüência cardíaca (freqüência cardíaca “normal”) e o grupo menor apresentou valores mais altos (freqüência cardíaca “alta”). Após a classificação, com o uso do teste discutido em Schork e Schork,19 pudemos rejeitar a hipótese de uma distribuição distorcida a favor de uma mistura de duas distribuições (todas P<.0001).

p> O ponto de corte da freqüência cardíaca entre as duas subpopulações variou de população para população e dentro da população Tecumseh foi ligeiramente maior no sexo feminino (Tabela 3). Como esperado, no sexo masculino, o menor valor de corte foi encontrado no estudo belga. O percentual de indivíduos do sexo masculino com freqüência cardíaca alta variou de 8,4% (população belga) a 19,3% (população Tecumseh).

Fator idade, IMC e estilo de vida por grupo de freqüência cardíaca

No estudo HARVEST, a idade tendeu a ser menor nos indivíduos com freqüência cardíaca alta (Tabela 3). Nos homens belgas, o IMC foi maior entre os indivíduos com freqüência cardíaca alta. Não foram encontradas diferenças significativas no IMC nas outras duas populações. Os homens com freqüência cardíaca alta foram mais sedentários do que aqueles com freqüência cardíaca normal no estudo HARVEST (P=.004). Não foram encontradas diferenças significativas no tabagismo ou no consumo de álcool de acordo com os níveis de freqüência cardíaca.

Bélgica e HARVEST homens com taquicardia com base na medida clínica também apresentaram valores mais altos de freqüência cardíaca ambulatorial em comparação com indivíduos com freqüência cardíaca clínica normal. A freqüência cardíaca média de 24 horas foi 78,4±1,9 batimentos por minuto (bpm) nos homens belgas com freqüência cardíaca clínica alta e 70,0±0,4 bpm naqueles com freqüência cardíaca normal (P<.0001). Os valores correspondentes para os homens HARVEST foram 76,5±0,8 bpm e 70,5±0,3 bpm, respectivamente (P<.0001).

BP e Resultados dos Testes de Sangue por Grupo de Freqüência Cardíaca

Na Tabela 4, a PA ajustada para confundir (ver “Métodos”) nos sujeitos com freqüência cardíaca normal e alta é mostrada. Nos homens de todas as populações, tanto a PA sistólica quanto a diastólica foram maiores nos indivíduos com freqüência cardíaca alta. A diferença entre grupos na PA diastólica não atingiu o nível de significância estatística na população HARVEST. Não foram encontradas diferenças na PA de acordo com os níveis de freqüência cardíaca nas mulheres de Tecumseh.

Entre os homens, o colesterol total e os triglicerídeos ajustados para confundir (ver “Métodos”) foram mais elevados nos indivíduos com freqüência cardíaca alta do que naqueles com freqüência cardíaca normal. As diferenças foram significativas nos estudos Tecumseh (4,8±0,1 mmol/L versus 4,6±0,04 mmol/L; P=,03) e HARVEST (5,3±0,1 mmol/L versus 5,1±0,03 mmol/L; P=,02) para colesterol e na população belga para triglicérides (4,2±0,5 mmol/L versus 3,1±0,1 mmol/L; P=,04). Não foram encontradas diferenças relacionadas à freqüência cardíaca em lipídios nas mulheres de Tecumseh.

Com os homens belgas, a glicemia pós-carga mostrou-se muito maior nos indivíduos com freqüência cardíaca alta do que naqueles com freqüência cardíaca normal, sendo 5,9±0,2 mmol/L no primeiro e 5,0±0,1 mmol/L no segundo (P<.0001). Resultados semelhantes foram obtidos para insulina de jejum no estudo Tecumseh (Fig. 3): Nos indivíduos com freqüência cardíaca alta, a insulina foi significativamente aumentada em comparação com aqueles com freqüência cardíaca normal. A diferença foi maior no sexo masculino.

Discussão

Estudos anteriores demonstraram que a freqüência cardíaca em repouso é um fator de risco independente para doença cardiovascular adulta em geral e doença coronariana em particular.1234 Entretanto, a patogênese da conexão entre freqüência cardíaca elevada e doença cardiovascular permanece obscura. Diversos mecanismos para esta associação foram postulados. Dados de modelos animais sugerem que a ação aterogênica da freqüência cardíaca elevada pode estar relacionada aos seus efeitos sobre as características do fluxo sanguíneo, o que favoreceria a ocorrência de lesões da parede arterial.2021 De acordo com alguns autores, a taquicardia pode apenas indicar má aptidão fisiológica e/ou perda subclínica da reserva cardíaca.34 Além disso, tem sido postulado que a freqüência cardíaca elevada pode refletir um maior consumo de tabaco ou álcool,34 que são fatores de risco bem reconhecidos para doença cardiovascular. Uma parte do efeito sobre a doença coronariana tem sido atribuída à PA elevada, que apareceu consistentemente correlacionada positivamente com a freqüência de pulso em vários estudos,567 mas a natureza dessa relação permanece pouco clara.

Questões metodológicas

No presente estudo, a relação entre freqüência cardíaca e PA tem sido avaliada através da análise de três populações. Para avaliar se diferenças nos hábitos de vida poderiam influenciar a relação da taquicardia com hipertensão arterial e outros fatores de risco cardiovascular, estudamos duas populações gerais ocidentais de diferentes áreas geográficas.910 A análise do conjunto de dados HARVEST11 permitiu investigar se a relação entre taquicardia, aumento da PA e anormalidades metabólicas se manteve verdadeira também em uma população hipertensiva e comparar os resultados das medidas clínicas com os obtidos por registros de 24 horas.

A análise estatística dessas populações nos permitiu detectar se os fatores subjacentes podem ter um efeito pequeno (fatores microfênicos) ou grande (fatores megafênicos) na distribuição geral da freqüência cardíaca.22 A maioria dos traços quantitativos, como a freqüência cardíaca, é afetada apenas por fatores microfênicos, que podem ser o produto do genoma individual, influências ambientais e sua interação.22 Fatores megafênicos são raros, mas quando presentes, tendem a deslocar o valor médio do subgrupo afetado do valor médio das pessoas que não são afetadas. Neste caso, é provável que uma mistura de duas distribuições explique melhor a variação do traço do que uma única distribuição. Como a distribuição da frequência cardíaca na maioria dos nossos sujeitos foi enviesada, quisemos verificar se a enviesamento resultou da existência de duas populações estatisticamente separadas. Para tanto, utilizamos a análise de mistura univariada, que é uma forma inteiramente objetiva de detectar a existência de mais de uma subpopulação homogênea dentro de uma população aparentemente heterogênea.8

Prevalência e Significado Clínico de Taquicardia

Neste estudo, encontramos uma estreita correlação entre a PA e a freqüência cardíaca em todas as populações, e a relação persistiu após o ajuste para outros fatores potencialmente influenciando a freqüência cardíaca. A associação foi mais forte no sexo masculino. Entretanto, deve-se ressaltar que a freqüência cardíaca explicou apenas uma pequena fração da variação da PA (4,9% a 12,2% nos homens). Assim, embora a associação freqüência cardíaca/PB pareça ser forte do ponto de vista estatístico, a relevância clínica desta associação é mínima. Por outro lado, a análise da mistura mostrou que, nos homens de todas as populações, essa associação foi explicada, em sua maioria, por uma subpopulação de sujeitos com freqüência cardíaca “alta” que apresentavam níveis mais elevados de PA. O percentual de indivíduos do sexo masculino com taquicardia variou de 8,4% a 19,3%. Entre as mulheres, a separação entre sujeitos com freqüência cardíaca alta e normal só pôde ser encontrada no estudo de Tecumseh, mas nenhuma diferença de PA foi observada entre as duas subpopulações. Uma diferença relacionada ao sexo na associação entre freqüência cardíaca e PA foi previamente relatada por outros autores.25

Outro achado interessante da presente análise é que homens com taquicardia também apresentaram valores elevados de colesterol e triglicérides, insulina de jejum elevado e aumento da glicemia pós-carga, que são características da síndrome de resistência à insulina.23 Isso pode explicar porque indivíduos com freqüência cardíaca elevada desenvolvem hipertensão arterial sustentada em vida posterior, como documentado por estudos prospectivos realizados em indivíduos jovens24 ou adultos.125 Uma PA mais alta, excesso de peso e distúrbios do metabolismo da glicose são fatores de risco bem conhecidos para hipertensão arterial futura. O agrupamento desses fatores de risco em conjunto com a dislipidemia, referida como síndrome X,23 encontrada na presente análise nas subpopulações com alta freqüência cardíaca pode explicar porque a morbidade cardiovascular é maior em indivíduos com taquicardia.

Desde que neste estudo argumentamos que um dos principais determinantes da distribuição da freqüência cardíaca na população geral é um fator megafenético, parece apropriado discutir a natureza deste fator e tentar esclarecer a relação fisiopatológica entre taquicardia, hipertensão e as anormalidades metabólicas. Como mencionado acima, em todas as populações masculinas, encontramos uma distribuição distorcida da freqüência cardíaca clínica e uma correlação altamente significativa entre a freqüência cardíaca clínica e a PA clínica. Quando estudamos a freqüência cardíaca e a PA medida fora do hospital em condições ambulatórias, a freqüência cardíaca não apresentou distribuição distorcida e sua associação com a PA foi mais fraca. Sabe-se que a PA e a freqüência cardíaca medida no ambulatório refletem, em parte, a reação de alarme ao médico, que pode variar muito de indivíduo para indivíduo.26 Além disso, tem sido demonstrado que a PA e a freqüência cardíaca variam direcionalmente da mesma forma em resposta aos estressores da vida diária, sugerindo que as influências centrais atuam de forma consensual sobre o coração e as arteríolas.27 Em geral, esses achados indicam que o sistema nervoso simpático desempenha um papel importante no controle da freqüência cardíaca e da PA e sugerem que nos subgrupos de sujeitos identificados como tendo taquicardia por análise de mistura, a hiperatividade simpática é operatória. Se se assumir que a taquicardia é um marcador de controle autonômico anormal, é mais fácil entender porque ela está associada às características clássicas da síndrome de resistência à insulina e porque a longo prazo ela pode levar à aterosclerose e suas complicações. De facto, foi demonstrado que a sobreactividade simpática pode causar resistência insulínica tanto através da estimulação α como β. A vasoconstrição mediada por receptoresadrenérgicos do α parece prejudicar a capacidade dos músculos esqueléticos de usar glicose,28 e o bloqueioadrenérgico do α mostrou melhorar a sensibilidade insulínica.29 A estimulação aguda dos receptores do β com infusão de epinefrina causa resistência insulínica que pode ser revertida pelo propranolol.30 Além disso, a estimulaçãoadrenérgica crônica do β pode levar à resistência insulínica, através da conversão de uma proporção pequena para uma proporção maior de fibras de troca rápida resistentes à insulina nos músculos esqueléticos.31 A relação entre hiperinsulinemia e anormalidades lipídicas tem sido reconhecida há muito tempo, e os mecanismos responsáveis por essa associação têm sido elucidados.23

Implicações clínicas

A inter-relação entre freqüência cardíaca, PA e anormalidades metabólicas mostradas pela presente análise em homens sugere que, embora a taquicardia possa refletir uma resposta emocional de curto prazo às condições de medida, ela não deve ser considerada inócua. Várias linhas de evidência sugerem que o chamado fenômeno da capa branca está associado a uma maior freqüência de lesão de órgãos-alvo em hipertensão arterial.101532 Assim, os dados do presente estudo demandam a revisão das atitudes em relação aos indivíduos com freqüência cardíaca elevada no exame clínico e sugerem que esses indivíduos não devem ser descartados como sendo simplesmente “nervosos”. Entretanto, não foi possível fornecer um valor de partição geral para distinguir entre sujeitos com freqüência cardíaca normal e alta.

O valor limiar entre taquicardia e freqüência cardíaca normal identificado pela análise da mistura variou de 75 a 85 bpm nas três populações. Estas diferenças decorrem da variabilidade na medição da frequência cardíaca. Na verdade, o ponto de corte foi menor (75 bpm) na população belga, na qual foi utilizado um dispositivo automático, evitando assim o estresse psicológico relacionado à presença do médico. As Sociedades Científicas Internacionais estabeleceram regras rigorosas para a medição da PA, não tendo sido fornecidas recomendações específicas para a avaliação da frequência cardíaca. E ainda, fontes de variabilidade são mais comuns na medição da freqüência cardíaca, que pode ser substancialmente influenciada pelo método empregado (ECG versus freqüência de pulso) ou pela posição do corpo. O cálculo da freqüência cardíaca pode ser afetado também pelo número de medidas, que variou de duas a seis em nossas populações, pelo tempo de descanso antes da(s) medida(s), ou pelo tempo do dia em que a freqüência cardíaca é medida.

Neste estudo, fornecemos evidências substanciais da importância clínica da taquicardia, que deve ser considerada pelos clínicos como um importante fator de risco para doenças cardiovasculares. Para estabelecer quais níveis de freqüência cardíaca devem ser considerados perigosos, os métodos utilizados para medir a freqüência cardíaca devem ser cuidadosamente padronizados em estudos futuros.

Reprints requests to Prof Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, University of Padova, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Italy.