Resistência Terapêutica Superior ao Câncer de Mama Triplamente Positivo com Inibição CDK4/6

Abstract

Câncer de Mama Triplamente Positivo exagera tanto o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) oncogene quanto os receptores hormonais (FC) para estrogênio e progesterona. Estes cancros representam um desafio terapêutico único devido a uma conversa cruzada bidireccional entre os receptores de estrogénio alfa (ERα) e as vias HER2 que levam à progressão do tumor e à resistência à terapia orientada. As tentativas de combinar o padrão de tratamento dos medicamentos alvo da HER2 com agentes anti-hormonais para o tratamento do cancro da mama HR+/HER2+ produziram resultados encorajadores em experiências pré-clínicas, mas melhoraram a sobrevivência global no ensaio clínico. Nesta revisão, dissecamos múltiplos mecanismos de resistência terapêutica típicos do câncer de mama HR+/HER2+, resumimos ensaios clínicos anteriores de agentes alvo e descrevemos novas combinações racionais de medicamentos que incluem agentes anti-hormonais, medicamentos HER2 alvo e inibidores CDK4/6 para o tratamento do subtipo HR+/HER2+ de câncer de mama.

1. Triplo Câncer de Mama Positivo Apresenta Maior Resistência à Terapia Direcionada

Câncer de Mama é o câncer mais frequentemente diagnosticado, excluindo malignidades da pele, e uma segunda causa principal de morte por câncer em mulheres nos Estados Unidos. Aproximadamente 20% dos cancros da mama exageram o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), um receptor transmembrana da tirosina quinase que medeia o crescimento celular, a diferenciação e a sobrevivência. Os tumores mamários HER2 positivos (HER2+) são mais agressivos e, historicamente, têm sido associados a resultados inferiores aos dos tumores HER2 negativos (HER2-), embora a introdução de terapias específicas para o HER2 tenha permitido melhorias significativas na sobrevivência de pacientes com câncer de mama HER2+ .

Aproximadamente metade dos tumores mamários HER2+ sobreexpressa os receptores hormonais (FC) . Estes cancros representam um desafio terapêutico devido a uma conversa bidireccional entre os percursos da FC e do HER2, levando à progressão do tumor e à resistência a terapias específicas. Os tumores HR+/HER2+ são por vezes denominados “triplo-positivos”, se o HER2 e tanto o receptor de estrogénio (ER) como o receptor de progesterona (PR) forem expressos. Com menos frequência, os tumores HR+/HER2+ expressam apenas um dos receptores hormonais (ou ER ou PR). Na base de dados clínicos da Universidade do Colorado Denver, entre 114 casos de FC+/HER2+, 71% foram triplamente positivos, 21% foram ER+/PR-/HER2+ e 8% foram ER-/PR+/HER2+. As diferenças de comportamento clínico entre os tumores amplificados HER2 que são ER+/PR+, ER+/PR-, ou ER-/PR+ não estão bem estudadas. Assume-se que mesmo que apenas um dos receptores hormonais seja expresso, a proliferação tumoral é impulsionada pela sinalização da FC juntamente com a via HER2, o que pode levar a um fenótipo resistente. Outro fator complicador é que os tumores mamários HR+/HER2+ são heterogêneos a nível molecular e o estado da FC não recapitula completamente esta heterogeneidade: 40-50% destes tumores pertencem ao subtipo molecular PAM50 enriquecido com HER2, enquanto os restantes são classificados como subtipos luminais A ou B. Os subtipos moleculares intrínsecos da FC+/HER2+ do câncer de mama podem afetar a sensibilidade terapêutica, como discutido abaixo.

Estudos múltiplos mostraram que a expressão da FC confere resistência às terapias direcionadas à HER2 . Nas linhas celulares de câncer de mama HR+/HER2+, a sinalização de ER e a atividade transcripcional de ER são upreguladas após o tratamento com os agentes alvo da HER2, o trastuzumab e o lapatinib e as funções de ER como o principal caminho de sobrevivência reduzindo a sensibilidade ao bloqueio da HER2 . O mesmo fenômeno é observado em pacientes em tratamento neoadjuvante. Vários ensaios clínicos prospectivos demonstraram que as taxas de pCR em pacientes com tumores mamários HR+/HER2+ são 1,5 – 2,5 vezes inferiores em comparação com pacientes com tumores HR-/HER2+, independentemente dos agentes HER2-alvo e quimioterápicos administrados (Tabela 1). Estudos pré-clínicos e clínicos no cancro da mama metastático HER2+ confirmaram que a expressão da FC está associada a uma menor capacidade de resposta ao traumatismo traseiro, e as combinações de agentes anti-hormonais e HER2 direccionados levaram a benefícios de sobrevivência livre de progressão (PFS) em alguns ensaios.

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . A análise de amostras de tumores de pacientes na pós-menopausa com câncer de mama nos estágios II e III da FC+ tratados em ensaios de terapia endócrina neoadjuvante bi-independente mostrou que os tumores HR+/HER2+ tinham um grau histológico significativamente mais elevado e Ki-67 e uma supressão significativamente menor do Ki-67 após o tratamento com tamoxifeno ou um inibidor da aromatase (IA) em comparação com os tumores HR+/HER2-. Estes tumores apresentam uma proliferação contínua independente do estrogénio, apesar da terapia endócrina em curso. Os resultados dos ensaios clínicos de terapia com dois adjuvantes (estudo do Grupo Internacional Breast 1-98 e o estudo Arimidex ou Tamoxifen Sozinho ou em combinação) demonstraram que o estado da HER2+ está associado a uma taxa de recidivas significativamente mais elevada, independentemente de a terapia anti-hormonal adjuvante administrada ter sido tamoxifen ou uma IA . Da mesma forma, estudos em câncer de mama metastático demonstraram respostas diminuídas à terapia anti-hormonal em pacientes com tumores HR+/HER2+ .

NCCN guidelines (versão 4.2017) sugerem várias opções para um tratamento inicial da doença metastática HR+/HER2+. A quimioterapia com taxane mais trastuzumab e pertuzumab continua a ser o regime preferido na linha da frente com base no ensaio clínico CLEOPATRA . A NCCN incluiu o conjugado anticorpo TDM-1 como uma das opções de linha de frente após considerar os resultados do MARIANNE. Outras opções incluem a terapia endócrina com agente único (para pacientes com metástases ósseas ou de partes moles, ou doença visceral mínima assintomática), ou combinações duplas de agentes anti-hormonais e HER2. Embora a abordagem de quimioterapia combinada preferida seja altamente eficaz, ela está associada a múltiplos efeitos colaterais. A terapia com um único agente anti-hormonal tem geralmente uma eficácia fraca em pacientes com cancro da mama HR+/HER2+, resultando em PFS de 3-4 meses . Combinações duplas de agentes HER2-alvo e anti-hormonais demonstraram eficácia em ensaios clínicos de fase II; contudo, não melhoraram a sobrevida global em ensaios clínicos aleatórios de fase III. Portanto, existe uma necessidade clínica não satisfeita de desenvolver abordagens sem quimioterapia mais eficazes baseadas em novas combinações de medicamentos direcionados para pacientes com câncer de mama HR+/HER2+.

Below, resumimos as abordagens atuais da terapia direcionada no câncer de mama HR+/HER2+, destacamos os mecanismos de resistência aos medicamentos e focalizamos os inibidores CDK4/6 como agentes promissores que podem neutralizar a resistência terapêutica em pacientes com câncer de mama HR+/HER2+.

2. Duplo Bloqueio: Combinando Agentes Anti-Hormonais e HER2+ alvo

Modelagem pré-clínica em linhas de células tumorais de mama e xenoenxertos murinos demonstrou sinergia de agentes HER2 alvo combinados com terapia endócrina na supressão do crescimento de tumores mamários HR+/HER2+ . No entanto, a tradução destes resultados pré-clínicos empolgantes em ensaios clínicos em humanos não foi simples.

Ensaio clínico fase III randomizado NSABP B-52 explorou o conceito de dupla focalização das vias HER2 e HR combinado com quimioterapia, com o objetivo de melhorar as taxas de pCR em pacientes com câncer de mama precoce HR+/HER2+. Neste estudo, 308 mulheres foram randomizadas para receber quimioterapia neoadjuvante com docetaxel, carboplatina, trastuzumab e pertuzumab ( = 154), ou a mesma quimioterapia mais terapia endócrina com privação de estrogênio ( = 157). As taxas de pCR foram numericamente melhores no braço com privação de estrogênio em comparação ao controle (46% versus 41%); entretanto, a diferença não alcançou significância estatística (). Uma análise dos subgrupos de pacientes por estado de menopausa não mostrou diferença significativa para mulheres na pré-menopausa (46% versus 44%) ou pós-menopausa (45% versus 38%) .

Teste neoadjuvante fase II PAMELA inscreveu 151 pacientes com câncer de mama estágio I-IIIA HER2+. O estudo foi concebido especificamente para testar a hipótese de que os subtipos moleculares do tumor PAM50 determinarão a resposta à terapia orientada. Todas as pacientes receberam lapatinibe e trastuzumab durante 18 semanas. Além disso, as pacientes com doença HR+/HER2+ receberam diariamente letrozol ou tamoxifen. A taxa global de pCR na mama foi de 30,2% (40,2% nos tumores enriquecidos com HER2 independentemente do estado da FC contra 10,0% nos tumores não enriquecidos com HER2). O estado da FC perdeu sua associação com a RCP uma vez que os subtipos moleculares intrínsecos foram considerados no modelo multivariável. Portanto, este estudo sugeriu que o subtipo HER2-enriquecido é um preditor de sensibilidade anti-HER2, independentemente do estado da FC. Uma peculiaridade marcante dos resultados do estudo foi a baixa taxa de pCR em pacientes com tumores luminosos, apesar do bloqueio duplo da FC e da HER2.

Em cenários metastáticos, o estudo eLEcTRA comparou a eficácia do letrozol combinado com o trastuzumab () versus o letrozol sozinho () como tratamento de linha de frente . O tempo médio para a progressão foi de 3,3 meses no grupo do letrozol em comparação com 14,1 meses no grupo do trastuzumabe e do letrozol. A taxa de benefício clínico foi de 39% comparada a 65% no grupo de um agente letrozol versus combinação dupla. O estudo mostrou que a combinação do letrozoma e do trastrazumabe pode ser uma opção de tratamento segura e eficaz. No entanto, embora este tenha sido um estudo randomizado, o tamanho da amostra foi bastante pequeno.

Resultados de dois estudos clínicos fase III randomizados maiores combinando terapia anti-hormonal com agentes alvo HER2 para câncer de mama metastásico foram relatados . O ensaio TAnDEM avaliou o benefício de adicionar o trastuzumab ao anastrozol como terapia de linha de frente em 207 pacientes com câncer de mama metastático de HR+/HER2+. O PFS mediano foi de 4,8 meses para o grupo combinado contra 2,4 meses para o grupo de monoterapia com anastrozol, com uma razão de risco de 0,63 (; IC 95%, 0,47 a 0,84). Em pacientes com tumores de FC+ confirmados centralmente, a mediana da PFS foi de 5,6 versus 3,8 meses para o trastuzumabe mais anastrozol e braços anastrozolizados sozinhos, respectivamente (). A taxa de resposta global (ROR) foi significativamente maior com o tratamento combinado em comparação com o anastrozol isolado (20,3% vs 6,8%; ). A taxa de benefício clínico (RBC) também foi maior nos pacientes do braço combinado em comparação com o braço anastrozol (42,7% v 27,9%; ). Não foi demonstrada melhora estatisticamente significativa na sobrevida global (SO) (28,5 v 23,9 meses para combinação dupla versus letrozol monoagente; ) .

Simplesmente, no estudo EGF30008, o inibidor anti-HER2 tirosina quinase lapatinib foi combinado com letrozol e comparado ao letrozol mais placebo em 219 pacientes com câncer de mama metastático de FC+. No subgrupo HER2+, a adição de lapatinib reduziu o risco de progressão da doença, com uma relação de risco de 0,71 (; IC 95%, 0,53 a 0,96) e PFS mediana de 8,2 versus 3,0 meses. O ORR também foi maior no grupo de terapia combinada (28% v 15%; ). A RBC foi significativamente maior para lapatinibe mais letrozol (48% v 29%; odds ratio 0,4; IC 95%, 0,2 a 0,8; ). Esses benefícios não se traduziram em uma melhora na OS mediana (33,3 v 32,3 meses) .

O efeito do bloqueio combinado de FC e HER2 foi avaliado no ensaio clínico PERTAIN fase II randomizado. Neste estudo, 258 pacientes com câncer de mama metastático de FC+/HER2+ pós-menopausa que não receberam quimioterapia sistêmica prévia para doença metastática foram randomizados para receber uma combinação de trastuzumab e uma IA (anastrozol ou letrozol), ou trastuzumab mais pertuzumab e uma IA. Cinqüenta e sete por cento dos pacientes receberam inicialmente de 18-24 semanas de quimioterapia indutiva com docetaxel ou paclitaxel em combinação com agentes alvo HER2. A adição de pertuzumabe levou a um aumento estatisticamente significativo da mediana da PFS de 15,8 meses para 18,9 meses (transtuzumabe + IA versus transtuzumabe + pertuzumabe + IA, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Estes resultados são drasticamente diferentes do ensaio TAnDEM, no qual pacientes com traumatismo trastuzumab e IA tiveram uma PFS mediana de 4,8 meses . Uma explicação potencial poderia ser que o ensaio TAnDEM inscreveu “todos os pacientes” para uma terapia orientada para a linha de frente, enquanto no ensaio PERTAIN mais da metade dos pacientes, potencialmente aqueles com doença mais agressiva, receberam quimioterapia de indução antes de procederem à manutenção da terapia orientada. Os pacientes que não receberam quimioterapia por indução tiveram resultados muito melhores com o bloqueio HER2 e HR em comparação com o ensaio TAnDEM. Entretanto, não está claro se esses pacientes realmente tinham uma doença menos agressiva, pois a decisão de administrar ou não a quimioterapia indutiva ficou a critério do médico tratante; portanto, o viés de seleção pode ter sido introduzido. Pertuzumabe, trastuzumabe e uma combinação de IA foi bem tolerada, tornando-a uma opção de tratamento atrativa para uma população selecionada de pacientes. O estudo demonstrou claramente que a manutenção do pertuzumabe e do trastuzumabe é melhor do que a manutenção do trastuzumabe sozinho. O estudo PERTAIN não abordou a questão de se a adição de terapia endócrina à dupla HER2-blockade melhora ainda mais a eficácia, pois ambos os grupos de randomização receberam uma IA.

Embora os estudos TAnDEM e EGF30008 tenham mostrado uma melhora estatisticamente significativa da SAF em pacientes com tumores HR+/HER2+ com a adição de agentes HER2-alvo à terapia endócrina, estes estudos de fase III não mudaram na prática porque os benefícios da SAF foram pequenos e não foram demonstrados benefícios na SOS. O que não se sabe é se estes resultados se devem à selecção do paciente, às limitações dos agentes específicos HER2-alvo, aos mecanismos de resistência inerentes que não foram contrariados pela terapia anti-hormonal e HER2-alvo, ou a uma combinação de todos estes factores. O ensaio PERTAIN mostrou a viabilidade de uma abordagem terapêutica multiagentes-alvo de primeira linha em pacientes seleccionados, embora estes resultados possam não ser totalmente aplicáveis à população total de pacientes com doença HR+/HER2+. Novas combinações racionalmente desenhadas de agentes alvo para pacientes com câncer de mama HR+/HER2+ são garantidas.

3. CDK4/6 Inibidores Sinergizar com Agentes Anti-Hormonais e HER2- alvo

Inibição do complexo ciclina D1-CDK4/6 surgiu como uma estratégia terapêutica promissora no câncer de mama. Em um estudo central do inibidor palbociclib CDK4/6, Finn e colegas compararam perfis de expressão gênica básica de linhas de células cancerosas de mama altamente sensíveis ou resistentes ao palbociclib. As linhas celulares HR+, incluindo aquelas com amplificação HER2, foram as mais sensíveis, e houve uma sobreposição significativa entre os perfis de expressão gênica associados à sensibilidade ao palbociclib e o que distinguiu um subtipo luminal de câncer de mama. Em estudos pré-clínicos, o palbociclibe era ativo contra tumores luminais A e B e sinergizado com agentes tamoxifen e anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib e TDM-1), proporcionando uma adição potente às terapias anti-hormonais e HER2. Além disso, outro inibidor CDK4/6, abemaciclib, mostrou atividade significativa nos modelos pré-clínicos HER2+, apoiando a hipótese de que os inibidores CDK4/6 podem ressensibilizar tumores resistentes ao bloqueio HER2 .

Palbociclib foi aprovado pelo FDA em pacientes com câncer de mama metastático de FC+ com base nos resultados do ensaio clínico PALOMA-2 fase II randomizado, que mostrou melhora significativa na mediana da PFS em mulheres que receberam palbociclib e letrozol versus letrozol sozinhas (26,1 versus 7,5 meses) . Além disso, o palbociclibe demonstrou notável atividade no cenário metastático de segunda linha em combinação com fulvestrante no ensaio clínico PALOMA-3, resultando em mais que o dobro da mediana da PFS (9,2 meses palbociclib com fulvestrante versus 3,8 meses placebo com fulvestrante; FC 0,42; <0,001) . A eficácia comparável em pacientes com câncer de mama com FC+/HER2-metastático foi demonstrada para combinação de ribociclib e letrozol no ensaio MONALEESA-2 e para combinação de terapia abemaciclib e terapia anti-hormonal nos ensaios clínicos MONARCH-2 e MONARCH-3 . Notavelmente, o abemaciclibe tem uma notável atividade de agente único e eficácia documentada na doença metastática do sistema nervoso central .

Junto, estes dados sugerem que é razoável combinar agentes alvo HER2 com combinações sinérgicas de inibidores CDK4/6 e agentes anti-hormonais para o tratamento de pacientes com câncer de mama HR+/HER2+. Vários ensaios clínicos demonstraram a sinergia dos inibidores CDK4/6 com a terapia endócrina e grandes quantidades de dados pré-clínicos apoiam a sinergia dos inibidores CDK4/6 com as terapias direcionadas para a HER2. A tripla focalização das vias de RH, HER2 e CDK4/6 é uma abordagem promissora que tem uma forte lógica pré-clínica. Esta abordagem está agora sendo testada em ensaios clínicos.

4. Bloqueio triplo da FC, HER2, e pontos de verificação do ciclo celular: Raciocínio de Sinalização e Ensaios Clínicos em Curso

Ativação da ciclina D1 e CDK4/6 desempenha um papel significativo na tumorigenese do câncer de mama HR+/HER2+ . A sinalização mitogênica dos receptores HER2 e HR converge nos pontos de verificação do ciclo celular e resulta no aumento sinérgico da expressão da ciclina D1 (Figura 1). Especificamente, a sinalização da cinase HER2/MAPK activa os factores de transcrição E2F, levando à transcrição do gene CCND1 que codifica a ciclina D1, enquanto que o receptor ativo de estrogênio alfa (ERα) em complexo com o fator de transcrição FOXA1 intensifica a transcrição CCND1 através de um intensificador estradiol-responsivo . O gene CCND1 localizado no cromossomo 11q13 é amplificado em ~15% dos cânceres de mama . Entretanto, a ciclina D1 é superexpressa nos níveis de proteína em ~50% dos cânceres de mama na presença ou ausência de amplificação gênica . A diferença na frequência de amplificação do gene CCND1 e sobreexpressão da proteína pode ser explicada, pelo menos em parte, pela ativação do promotor CCND1 por sinalização mitogênica aberrante em tumores com amplificação HER2 ou sobreexpressão . Consistente com estes dados, a frequência de sobreexpressão da ciclina D1 é duas vezes maior nos tumores luminais B versus tumores luminais A (58% versus 29%), porque muitos dos tumores luminais B são amplificados com HER2. A amplificação ou sobreexpressão da ciclina D1 está fortemente associada à curta sobrevida em pacientes com câncer de mama.

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Figura 1

div>HR e a sinalização HER2 convergem nos pontos de verificação do ciclo celular.

Cyclin D1-CDK4/6 fosforilatos complexos a proteína do retinoblastoma (RB). A fosforilação controlada e a desativação da RB é essencial para a progressão do ciclo celular da fase G1 para a fase S. A atividade da ciclina D1-CDK4/6 é neutralizada pela proteína supressora do tumor p16 e outras proteínas da família INK. No entanto, a p16 é frequentemente inactivada em tumores mamários . Notavelmente, a ciclina D1 associa-se com ERα e o coactivador do receptor de esteróides aumenta a actividade transcripcional de ERα .

Além de ser cataliticamente activa, o complexo de ciclina D1-CDK4/6 sequestra os inibidores do ciclo celular p21 e p27, promovendo assim a activação de outro componente chave da transição G1 para S: a ciclina E-CDK2. Este complexo pode promover o fosforilato RB, levando à saturação total de todos os locais de fosforilação. O RB hiperfosforilado perde seu efeito inibitório no programa de transcrição do E2F, permitindo a transição de G1 para S. Como a própria ciclina E é um gene alvo do E2F, a ciclina E pode reforçar a sua própria expressão. Uma vez que a ciclina E-CDK2 se torna ativa, a fosforilação da RB é tornada parcialmente independente do controle mitogênico que regula a expressão da ciclina D1 . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Clinical trial Therapeutic agents Phase Line of therapy Disease stage Location NCT03054363a (i) Palbociclib (ii) Tucatinib (iii) Letrozole Ib/II line and beyond Stage IV United States ABRCC consortium NCT02947685 (PATINA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Any AIb or fulvestrant III line maintenance after cycles of induction chemotherapy Stage IV United States Alliance foundation NCT02907918 (PALTAN) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II Neo-adjuvant therapy Stage II, III United States NCT02675231 (MonarcHER2) (i) Abemaciclib (ii) Trastuzumab (iii) Fulvestrant II line and beyond Stage IV Worldwide NCT02448420 (PATRICIA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II to line of therapy Stage IV Spain SOLTI group NCT02530424 (NA-PHER2) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Fulvestrant II Neo-adjuvant therapy Stage I-III Italy NCT03304080 (i) Palbocilib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Anastrozole I/II line Stage IV United States

a: clinical trial number in the US National Institutes of Health clinical trial database; b–AI: aromatase inhibitor.

Tabela 2

ensaios clínicos em curso que combinam inibidores CDK4/6 com agentes HER2-alvo e anti-hormonais em pacientes com cancro da mama HR+/HER2+.

O objectivo destes ensaios clínicos é desenvolver um regime terapêutico específico eficaz e seguro que supere os múltiplos mecanismos de resistência aos medicamentos típicos do cancro da mama HR+/HER2+, resultando numa melhor resposta ao tratamento neoadjuvante em doenças precoces, bem como em PFS prolongada e numa melhor qualidade de vida em ambientes metastásicos. Os efeitos secundários potencialmente sobrepostos dos medicamentos em combinação podem ser preocupantes, especialmente a diarreia, que é um efeito secundário dos inibidores CDK4/6 e de muitos agentes alvo da HER2. No entanto, os perfis gerais de segurança e toxicidade dos inibidores CDK4/6, drogas HER2 e agentes anti-hormonais são favoráveis, e a maioria dos efeitos colaterais são não sobrepostos. As combinações de drogas direcionadas são atraentes do ponto de vista do paciente, pois espera-se que sejam toleradas significativamente melhor em comparação com as combinações baseadas em quimioterapia.

5. Mecanismos Potenciais de Resistência à FC e HER2 e Inibição do Ciclo Celular

No desenho de combinações racionais de fármacos, é crítico avaliar vias de resistência a cada agente alvo e identificar potenciais mecanismos de resistência cruzada. A modelagem matemática da evolução clonal tumoral demonstrou que mesmo uma única alteração genética conferindo resistência a dois agentes alvo pode diminuir a eficácia do tratamento com estes agentes dados em combinação. Da mesma forma, uma vez estabelecidas metástases com significativa carga tumoral, a probabilidade de mutação(ões) que conferirá(ão) resistência multirresistência aumenta e o tratamento está condenado ao fracasso. Será que as combinações de agentes HER2 com drogas anti-hormonais e inibidores CDK4/6 evitarão este problema? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.