US Pharm. 2016;41(12):HS16-HS19.
ABSTRACT: A maconha, ou cannabis, é comumente considerada uma substância benigna sem efeitos adversos; entretanto, a síndrome de hiperemese canabinoide (CHS) é uma sequela do uso crônico de cannabis. Os clínicos devem suspeitar fortemente de CHS em utilizadores de canábis a longo prazo que apresentem náuseas e vómitos intratáveis e cujos sintomas sejam aliviados através do banho em água quente. A falta de resposta aos antieméticos deve ajudar no diagnóstico de CHS. O único tratamento para resolver com sucesso o CHS é a abstinência da canábis, embora o haloperidol esteja a ser estudado como uma potencial opção de tratamento. Um paciente com CHS deve ser aconselhado a evitar a cannabis porque o uso continuado irá desencadear mais sintomas.
Marijuana, ou cannabis, é um produto natural derivado de uma planta de cânhamo conhecida como Cannabis sativa; é normalmente pensada como uma substância benigna sem efeitos adversos.1 A cannabis pode ser fumada, vaporizada ou ingerida para intoxicação ou benefício terapêutico, e tem sido usada há séculos para estes fins. De acordo com a Pesquisa Nacional sobre Consumo de Drogas e Saúde de 2014, >22 milhões de americanos usaram cannabis no mês anterior, tornando esta substância a droga ilícita mais comumente usada.2 Espera-se que o uso de cannabis nos Estados Unidos continue a crescer por causa do aumento das taxas de legalização.3 De acordo com a Pesquisa Epidemiológica Nacional sobre Álcool e Condições Relacionadas, os residentes de estados que legalizaram a cannabis medicinal têm duas vezes mais probabilidade de endossar o uso da cannabis do que os residentes de estados sem legalização.4 Atualmente, a cannabis pode ser usada para fins medicinais em 28 estados, e também pode ser usada de forma recreativa em oito deles. Consulte a FIGURA 1 para informações sobre a legalidade da cannabis em todos os Estados Unidos neste escrito.3,5,6 Além da legalização, 21 estados e o Distrito de Columbia descriminalizaram a posse de pequenas quantidades de cannabis. As emergências médicas relacionadas ao uso da cannabis aumentaram 29% de 2009 a 2011; não se sabe se este aumento se deveu à potência da cannabis, ao aumento da legalização ou a outros fatores.1
O corpo humano tem um sistema canabinoide intrínseco, conhecido como sistema endocanabinoide, que contém neurotransmissores (ou seja, anandamida) que regulam o apetite, o sono, a dor, a emoção e o movimento.7,8 Canabinoide refere-se a qualquer composto que afete os receptores canabinoides no corpo. Os receptores que servem para fins terapêuticos incluem os canabinóides tipos 1 e 2 (CB1, CB2). O CB1 é encontrado em grandes quantidades no cérebro e em menores quantidades nos tecidos nervosos espinhais e periféricos, enquanto o CB2 é encontrado em grandes quantidades nos tecidos periféricos e no sistema imunológico.8
Cannabis contém >100 químicos, dos quais o delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) é o composto mais ativo. Como se liga ao CB1, o THC é responsável pelo efeito intoxicante da cannabis.1 Outros canabinóides presentes na cannabis incluem o canabidiol e o canabigerol, que não são psicoativos. Devido à ampla gama de atividades que o sistema intrínseco afeta, muitas pessoas têm usado canabinóides para intoxicação e para fins terapêuticos.
Síndrome de Hiperemese Canabinóide
A Canábis tem sido usada para promover o apetite no tratamento da anorexia associada ao HIV/AIDS e do desperdício e para aliviar as náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia. Embora a cannabis possa ser usada para tratar náuseas e vómitos, também pode causar uma síndrome paradoxal de náuseas e vómitos conhecida como síndrome de hiperemese de canabinóides (CHS). A CHS é um diagnóstico clínico caracterizado pelo uso crônico de cannabis.9 Uma característica única da CHS é a náusea cíclica e o vômito que pode não responder à terapia antiemética padrão, mas responder ao banho quente compulsivo.3,9 O primeiro relato de caso documentando CHS (2004) descreveu nove pacientes na Austrália. O uso crônico de cannabis ocorreu antes da apresentação e os sintomas incluíram náuseas e vômitos. A maioria dos pacientes relatou que tomava banho em água quente para aliviar os sintomas. A cessação do uso de cannabis levou à resolução da doença, enquanto que os pacientes que continuaram a usar cannabis permaneceram doentes.10 Desde então, foram publicados relatos de casos e séries adicionais que descrevem melhor o CHS; no entanto, nenhum estudo randomizado e controlado o avaliou ou definiu.
No Colorado, as taxas de CHS duplicaram desde 2009, quando a cannabis foi legalizada.3 No entanto, é importante notar que o CHS muitas vezes não é reconhecido pelos clínicos, o que pode levar a um extenso e caro trabalho do paciente. O diagnóstico pode ser desafiador, e o CHS pode ser mal diagnosticado como muitas outras doenças, incluindo a síndrome do vômito cíclico (CVS). Embora alguns pacientes que usam maconha estejam presentes com a BVC, há vários fatores de diferenciação entre a BVC e a esclerose múltipla. A BVC geralmente envolve um histórico pessoal ou familiar de enxaquecas, um histórico de distúrbios psiquiátricos e a falta de banhos quentes compulsivos.11 Pacientes com BVC freqüentemente se apresentam ao departamento de emergência (DE) por causa dos sintomas. Um relato de caso por Soriano-Co e colegas demonstrou que pacientes diagnosticados com CHS tinham maior probabilidade de ter consultas médicas freqüentes, consultas de DE e hospitalizações.12 Em média, um paciente teve cinco consultas médicas, sete consultas de DE e três hospitalizações antes do diagnóstico ocorrer, indicando que pacientes com CHS podiam ser vistos em qualquer ambiente de atendimento.12 Outro complicador do diagnóstico é o uso de canabinóides sintéticos, como o K2, também conhecido como Spice, que não pode ser detectado nas telas de urina.13 A CHS deve ser diferenciada de outros distúrbios que causam náuseas e vômitos, sendo o diagnóstico geralmente de exclusão.
Patofisiologia
Existem múltiplas hipóteses quanto à fisiopatologia da CHS; entretanto, devido à multiplicidade de produtos químicos ativos na cannabis e à existência de vários locais de ação, o processo fisiopatológico definitivo é desconhecido. Além disso, nem todos os usuários de cannabis desenvolvem CHS, causando maior dificuldade na descrição da síndrome.
Em doses baixas, sabe-se que o THC exerce um efeito antiemético, mas com o uso pesado e crônico de cannabis, observa-se o oposto. Tem sido sugerido que o THC se acumula ao longo do tempo devido ao seu grande volume de distribuição. O THC pode ativar diretamente os receptores CB1 no sistema nervoso entérico e reduzir a motilidade gástrica, aumentando o risco de náuseas e vômitos com ativação excessiva.9 Canabinóides sintéticos, que imitam tanto o efeito quanto a estrutura do THC, são hipotéticos para causar sobre-estimulação do receptor CB1 por causa de seus potentes efeitos agonistas.14 Estes receptores CB1 também são encontrados no hipotálamo e podem induzir emese por prejudicar a termorregulação, levando ao potencial alívio dos sintomas através do banho quente.9,11
Factores de Risco, Curso Clínico e Diagnóstico
O uso de cannabis crônica é o principal fator de risco para o desenvolvimento de CHS. O risco de CHS de um paciente aumenta com o uso prolongado de cannabis.9 O uso diário de cannabis parece ser mais provável de causar CHS do que o uso menos frequente; entretanto, qualquer quantidade de cannabis pode levar a CHS.15
CHS tem várias fases, que foram classificadas como preeméticas, hipereméticas e de recuperação.9,16 A fase pré-emética, que pode durar de meses a anos, é caracterizada por náuseas, medo de vomitar e desconforto abdominal. Geralmente, os usuários de cannabis aumentam a ingestão de cannabis durante a fase pré-emética em um esforço para aliviar as náuseas.11 Durante a fase hiperemética, que normalmente dura de 24 a 48 horas, o paciente experimenta freqüentes náuseas e vômitos que são graves na natureza. Isso pode levar a perda de peso e desidratação aguda, resultando potencialmente em falha pré-renal.17,18 A náusea persistente e o vômito podem causar anormalidades eletrolíticas.
Para aliviar os sintomas, os pacientes podem começar a tomar banho quente – ou seja, permanecer em banho quente ou chuveiro por horas.11 Este é um comportamento auto-aprendizado que se torna compulsivo uma vez que o paciente percebe o benefício. O banho quente pode ajudar na termorregulação e redução do fluxo sanguíneo para o estômago, afetando a vasodilatação periférica e a redistribuição da circulação esplâncnica, resultando na diminuição do vômito.11 Infelizmente, o banho quente pode aumentar o risco de desidratação e insuficiência renal aguda.17 O banho quente deve ser considerado uma característica patognomônica, uma vez que não é visto em outras condições que podem ter uma apresentação de outra forma semelhante. Os pacientes normalmente interrompem os banhos quentes quando os sintomas não estão presentes e recomeçam os mesmos uma vez que as náuseas e vômitos se repitam após o uso futuro da cannabis.
Muitos pacientes procuram cuidados médicos para os seus sintomas durante a fase hiperemética. Como resultado, os pacientes podem sofrer extensos exercícios negativos para várias outras condições, como CVS, pancreatite e gastroparese, que podem imitar alguns sintomas de CHS. Uma vez que as náuseas e vômitos diminuem, geralmente dentro de 48 horas, o paciente entra na fase de recuperação. A recuperação pode variar de dias a meses e está associada à cessação do uso de cannabis. Se o paciente reinicia a cannabis, os sintomas geralmente retornam.11
É importante considerar o impacto da CHS nos outros estados da doença de um paciente. Há relatos de casos de pacientes com CHS que desenvolveram outros problemas médicos relacionados à CHS além da insuficiência renal. Gregoire e colegas descreveram um paciente com história de mania bipolar e uso de cannabis que desenvolveu CHS.19 O paciente atribuiu o vômito intratável ao lítio e parou de tomar o lítio, e ocorreu um episódio maníaco. O reinício do lítio no hospital não desencadeou vômito adicional, indicando que a cannabis foi a causa provável.19
Critérios de diagnóstico para CHS foram propostos. O uso de cannabis a longo prazo é essencial para o diagnóstico. O tempo que leva para desenvolver CHS varia; entretanto, a maioria dos pacientes apresenta de 1 a 5 anos após o uso crônico da cannabis. A apresentação com sintomas semelhantes aos da CHS antes de 1 ano de uso crônico da cannabis não deve impedir o diagnóstico. As principais características da CHS incluem náuseas e vómitos cíclicos graves, resolução dos sintomas após a cessação da cannabis, alívio conseguido através do banho em água quente, dor abdominal epigástrica ou periumbilical e uso semanal de cannabis. Características de apoio que levam ao diagnóstico de CHS incluem idade <50 anos, perda de peso >5 kg, ocorrência de sintomas matinais, hábitos intestinais normais e achados normais em outros exercícios.15 A tabela 1 resume os achados comuns que suportam o diagnóstico de CHS.14
Tratamentos Potenciais
Cuidados de suporte são indicados para todos os pacientes que se encontram na fase hiperemética de CHS. Se o paciente puder tolerar, recomenda-se a ingestão oral de líquidos para a hidratação. Alguns pacientes não podem tolerar a hidratação oral devido ao vômito excessivo, portanto, fluidos intravenosos podem ser indicados para esgotamento do volume associado à desidratação.11 Como podem ocorrer distúrbios eletrolíticos com vômitos, o monitoramento e substituição dos eletrólitos é indicado.
Banho quente compulsivo é um comportamento aprendido que os pacientes podem usar para minimizar os sintomas associados à CHS. Como foi discutido anteriormente, o banho quente pode ajudar na termorregulação. Outra teoria é que a vasodilatação periférica e redistribuição da circulação esplâncnica pode reduzir o fluxo sanguíneo para o estômago, resultando em diminuição do vômito.11 Um único relato de caso indicou que o alívio dos sintomas por banho quente pode diminuir com o tempo; entretanto, este fenômeno parece ser incomum.20
Antieméticos têm sido utilizados sem sucesso para aliviar os sintomas da CHS. A falta de resposta aos antieméticos deve fazer com que o clínico suspeite de esclerose múltipla. Em relatos de casos, os pacientes não tiveram alívio terapêutico de náuseas e vômitos com ondansetron, prometazina, clorpromazina ou metoclopramida.21 Em uma pequena série de casos, 87,5% dos pacientes não responderam à terapia antiemética padrão.12
Haloperidol exerce efeitos antipsicóticos por antagonizar os receptores de dopamina D2 nas vias mesolímbica e mesocortical. O haloperidol é tradicionalmente utilizado para tratar a agitação, porém tem sido utilizado com sucesso como antiemético em cirurgia geral e oncologia. Os receptores D2 também estão presentes na zona de gatilho quimiorreceptora, que pode ser responsável por estas propriedades antieméticas. Estudos com animais sugerem que o CB1 pode ser afetado pelo haloperidol, tornando este agente uma opção potencial de tratamento.22,23 Witsil e Mycyk avaliaram esta hipótese retrospectivamente em quatro pacientes com náuseas e vômitos refratários à terapia antiemética padrão.21 Todos os pacientes encontraram alívio em 1 a 2 horas após receberem haloperidol intravenoso 5 mg.21,24 Este pequeno estudo de caso demonstra que o haloperidol pode aliviar as náuseas e vômitos relacionados ao CHS o suficiente para evitar a internação hospitalar, o que pode resultar em economia de custos para o sistema de saúde.19 O risco de prolongamento do QTc com haloperidol deve ser considerado, especialmente em pacientes com distúrbios eletrolíticos como resultado de vômitos excessivos. Estudos adicionais são necessários para determinar o lugar do haloperidol na terapia e sua dosagem ideal.
Cessação da cannabis é o único tratamento que alivia e previne sintomas associados ao CHS. No estudo que primeiro descreveu CHS, a abstinência da cannabis resultou na cessação de náuseas e vômitos em sete de 10 pacientes, enquanto os outros continuaram a sofrer de doença contínua. Três dos sete pacientes mais tarde se rechaçaram com a cannabis, e os sintomas retornaram em poucos meses.10 Estes achados foram replicados em relatos de casos recentes.12,25 Os pacientes devem ser educados sobre a cessação da cannabis como um aliviador de sintomas, e recursos para auxiliar na cessação devem ser fornecidos.
Conclusão
Como a cannabis é legalizada em mais estados, é provável que seu uso aumente e mais casos de CHS serão relatados. Os clínicos devem suspeitar de CHS em pacientes que apresentem histórico de uso de cannabis ou canabinóides sintéticos e sintomas, incluindo náuseas e vômitos intratáveis, juntamente com relatos do uso de banhos quentes para controle dos sintomas. Esta conjectura pode evitar extensos e dispendiosos exercícios para outras condições. Os farmacêuticos têm um papel no aconselhamento de pacientes sobre os riscos associados ao uso da cannabis e no encaminhamento de pacientes com sintomas de CHS para cuidados de seguimento adequados. Relatos de casos na literatura identificaram fatores de risco para a CHS. Infelizmente, a CHS é relativamente pouco relatada, e seu mecanismo exato é desconhecido. O diagnóstico e tratamento da CHS é atualmente baseado em pequenos relatos de casos. A informação deve continuar a ser avaliada à medida que se torna disponível, a fim de assegurar o tratamento apropriado.
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