Joe Jackson começou sua carreira profissional no beisebol em 1908 com a organização Philadelphia Athletics. Nos seus dois primeiros anos, Jackson subiu e desceu entre a liga menor e a maior, jogando apenas dez jogos com o Athletics. Ficando cada vez mais infeliz, Jackson foi trocado pelo Cleveland Naps em 1911, onde jogou sua primeira temporada completa. A organização de Cleveland acabaria por ser chamada de Indians em 1915. Naquele ano, Jackson compilou uma média de rebatidas de 0,408, um recorde que ainda representa temporadas de novatos. Chegando ao auge de sua carreira, Jackson teve um aproveitamento de rebatidas de 0,395 e liderou a Liga Americana em triplos em 1912. No ano seguinte, Jackson liderou a liga com 197 tacadas e uma média de 0,551 batidas.
Em agosto de 1915, Jackson foi negociado com os Chicago White Sox. Mesmo com seu novo ambiente, sua tremenda carreira continuou. Em 1917, Jackson e os White Sox conseguiram a maior façanha em todo o beisebol, um título da World Series. Durante a série Jackson bateu .307 e levou os White Sox à vitória sobre os New York Giants.
Em 1919, Jackson e os White Sox voltaram a correr para outro anel da World Series. Jackson bateu .351 durante a temporada regular e .375 com um campo perfeito na World Series. Os muito favorecidos Sox se viram em uma batalha perdida contra os Cincinnati Reds. Durante o ano seguinte, enquanto batia 0,385 e liderava a liga americana em triplos, Jackson foi suspenso após alegações de que oito membros dos White Sox jogaram a World Series anterior. Em 1921, um júri de Chicago absolveu Jackson de ajudar a corrigir a World Series de 1919, mas Kenesaw Mountain Landis, o primeiro comissário de beisebol, foi contra a decisão e baniu todos os oito jogadores, incluindo Joe Jackson, do beisebol para toda a vida.