Transplante alogênico de medula óssea para malignidades hematológicas

O que todo médico precisa saber sobre o transplante alogênico de medula óssea para malignidades hematológicas:

Tranplante alogénico de sangue e medula óssea

Tranplante alogénico de sangue e medula óssea (BMT) (também muitas vezes chamado de transplante de células estaminais ou de células hematopoiéticas) é o tratamento de escolha para muitas doenças sanguíneas, tanto malignas como não malignas.

Envolve a administração de células linfo-hematopoiéticas após quimioterapia imunossupressora ou radiochemoterapia, para estabelecer novas funções imunológicas e de medula óssea derivadas do doador. Os linfócitos são componentes críticos do enxerto, tanto do ponto de vista da eficácia como da toxicidade, pelo que os transplantes de “células estaminais” e “células hematopoiéticas” são, na realidade, um erro. Enquanto mais comumente empregado para tratar cânceres hematológicos, os primeiros transplantes alogênicos bem-sucedidos foram para condições não malignas (imunodeficiências hereditárias e anemia aplástica).

BMT é parte do paradigma de tratamento da maioria das neoplasias malignas hematológicas. Para aquelas doenças curáveis com terapia de dose convencional, como linfomas agressivos e muitas leucemias agudas, a TMB alogênica é reservada para, e muitas vezes é o tratamento de escolha, na recidiva inicial.

TBMT autóloga (usando as próprias células-tronco criopreservadas do paciente) também tem potencial curativo para este grupo de neoplasias malignas hematológicas, mas dados recentes sugerem que a eficácia está diminuindo, já que mais pacientes são curados com terapia de dose convencional; é provável que os pacientes que agora recidivam tenham doenças biologicamente piores.

Para malignidades hematológicas incuráveis com quimioterapia convencional, tais como linfomas de baixo grau, mielomas múltiplos, síndromes mielodisplásicas e leucemias agudas de baixo risco, a TMO alogênica geralmente se torna o tratamento de escolha no momento em que a duração da sobrevida é sentida como relativamente curta. A TMO alogénica é também uma terapia curável para doenças não malignas que afectam as células sanguíneas, incluindo anemia aplástica e outras doenças auto-imunes, bem como doenças hereditárias como hemoglobinopatias e imunodeficiências. Tanto o regimento de condicionamento pré-transplante que fornece todo o benefício da TMB autóloga, como o enxerto alogênico contra a leucemia (ou efeito tumoral) (LVG) são responsáveis pela atividade antitumoral da TMB alogênica.

O novo sistema imunológico do doador não só desempenha um papel importante na obtenção de enxerto e eliminação da malignidade, mas é também a principal causa de toxicidade (doença enxerto-versus-hospedeiro , ver abaixo).

Tipos de BMT alogênica

A BMT alogênica pode ser categorizada se as células do doador foram colhidas da medula óssea ou obtidas por aférese do sangue periférico. Embora os enxertos de sangue periférico possam parecer logisticamente mais fáceis de recolher, uma vez que a extracção da medula óssea requer uma punção múltipla com agulha no osso pélvico numa sala de operações sob anestesia, requer cinco dias de injecções do factor de crescimento e 6-12 horas numa máquina de aférese. Como mais células T doadoras são coletadas com sangue periférico do que com medula óssea, a maioria dos estudos tem mostrado que a DMORT está aumentada. Em geral, a sobrevida é provavelmente semelhante tanto com a medula óssea quanto com os enxertos de sangue periférico, com a maior toxicidade e melhor controle tumoral associada à DCVH compensando-se.

A DMO alogênica também pode ser classificada de acordo com a intensidade do regime utilizado para condicionar o paciente para o procedimento. Historicamente, a maioria dos pacientes recebia terapia citotóxica de alta dose, cuja intensidade era alcançada através da determinação da toxicidade de órgãos finais não hematopoiéticos, ou seja, a maior dose não letal que poderia ser resgatada com células-tronco hematopoiéticas transplantadas.

Estes regimes chamados de condicionamento mieloablativo utilizam mais comumente os agentes busulfan ou de irradiação corporal total (TCE), geralmente em combinação com a ciclofosfamida de alta dose. Com o tempo, torna-se claro que várias drogas imunossupressoras como a ciclofosfamida e a fludarabina, permitiriam a incorporação de enxertos alogênicos na ausência de mielablação.

Tantos transplantes não mieloblativos (também chamados de transplantes de intensidade reduzida ou “mini”) podem ser usados em pacientes mais velhos e menos aptos, que não são candidatos ao condicionamento mieloblativo em altas doses. Embora a toxicidade dos transplantes mieloblativos seja maior do que a dos não mieloblativos, eles também estão associados a menos recidivas. Atualmente, não há evidências claras de que os transplantes mieloablativos ou não são superiores em termos de sobrevida global livre de doenças, com estudos clínicos em andamento explorando esta questão.

h5>Seleção do doador e preparação do transplante de medula ósseap>Após a decisão de proceder com BMT alogênica ter sido tomada, um doador precisa ser encontrado. O primeiro passo é digitar as células sanguíneas do paciente para a expressão do antígeno de histocompatibilidade (HLA). Os antígenos HLA são codificados por um complexo genético ligado no cromossoma 6p, portanto um paciente herdará um conjunto de antígenos classe I (A, B e C loci) e antígenos classe II (DR, DP e DQ) de cada um dos pais.

HLA compatível com o BMT de um doador irmão tem sido historicamente associado com as menores taxas de GHVD, porque o doador e o receptor herdam o mesmo haplótipo HLA principal de cada um dos pais. O GVHD ainda ocorre com transplantes de irmãos, devido a pequenas diferenças no antigénio HLA (qualquer polimorfismo genético que possa levar a uma proteína antigénica). A possibilidade de encontrar um irmão compatível HLA pode ser calculada pela função 1 – (0.75)n, onde “n” é igual ao número de irmãos. Assim, se o doente tiver um irmão completo, a possibilidade de encontrar um irmão compatível é de 25%, enquanto é de 68% se o doente tiver quatro.

Dadores compatíveis não relacionados também partilham todos os principais antigénios HLA com o receptor (por acaso), mas historicamente estão associados a taxas mais elevadas de GVHD do que os doadores irmãos compatíveis, porque os indivíduos não relacionados terão mais diferenças menores de antigénios HLA do que os membros da família. É importante lembrar que a busca de um doador não relacionado através de registros nacionais e internacionais pode levar vários meses. Doadores parcialmente pareados ou relacionados com a HLA são qualquer parente de primeiro grau (pai, irmão ou criança) que compartilha um haplótipo HLA importante com o paciente.

Histórico, tais transplantes foram associados a taxas inaceitavelmente altas de DCVH. As células do sangue do cordão umbilical parcialmente pareadas causam menos GVHD do que a medula óssea adulta igualmente não pareada, porque o sistema imunológico é menos experiente. No entanto, os grandes avanços recentes na prevenção e no tratamento da DECH tornaram o transplante alogênico parcialmente compatível seguro e viável. O TMO de um gêmeo idêntico (ou TMO syngênico) se comporta como a maioria da TMO autóloga, na medida em que não há GVL ou DSTV.

p>Após a identificação do doador, tanto o doador quanto o paciente são submetidos a avaliações para determinar sua adequação para doar e se submeter à TMO, respectivamente. Ambos serão avaliados quanto ao funcionamento adequado dos órgãos. Além disso, serão avaliados para agentes infecciosos transmissíveis (por exemplo, HIV) a que os doadores de sangue de rotina se submetem. A avaliação do paciente também incluirá a avaliação da doença, pois é vantajoso que a doença do paciente esteja quiescente no momento da TMO.

Toxicidades do transplante de medula óssea e da doença enxerto-versus-hospedeiro

As potenciais toxicidade da TMO são um pouco dependentes do tipo específico de condicionamento. Náusea, vômitos, alopecia e aplasia da medula óssea (com riscos de infecção) são universais com regime de condicionamento mieloablativo. Complicações mais graves, incluindo mucosite, síndrome de obstrução sinusoidal (também chamada doença veno-oclusiva do fígado) e fibrose pulmonar, são observadas em 10 a 30% dos pacientes que recebem condicionamento mieloablativo e podem ser fatais. Os efeitos tardios do regime de condicionamento BMT incluem cataratas, esterilidade, hipotireoidismo e retardo de crescimento em crianças.

A incidência dessas toxicidade do regime de condicionamento é muito menor com os regimes de condicionamento não mielablativo. Independentemente da intensidade do regime de condicionamento, todos os receptores de BMT alogênico experimentam períodos prolongados de imunossupressão do regime de condicionamento e profilaxia pós-BMT de GVHD. Assim, os pacientes estão em risco de infecções oportunistas, incluindo pneumonia por citomegalovírus, herpes zoster, cistite hemorrágica viral, e infecções fúngicas. O uso de antibióticos profiláticos visando limitar cada uma dessas infecções oportunistas é rotineiro.

Mortalidade das complicações do regime de condicionamento varia de 5 a 10% com condicionamento mielablativo e 0 a 5% com condicionamento não mielablativo. Pacientes com doença avançada e em pior condição médica no momento do transplante estão em maior risco de toxicidade do regime de condicionamento.

A DMV é a causa mais comum de complicações graves, incluindo mortalidade, relacionadas à DMO alogênica. É o resultado das diferenças antígenos HLA entre o paciente e o doador, que levam o sistema imunológico transplantado a reconhecer e atacar as células que expressam antígenos HLA não partilhados. Historicamente, foram observadas taxas de GVHD de 30 a 60% após a BMT alogénica combinada com o HLA. O sistema imunológico do receptor também pode atacar os antígenos HLA das células doadoras levando à falência do enxerto (semelhante à rejeição de transplantes de órgãos sólidos), mas isso ocorre muito menos comumente do que a GVHD, por causa da imunossupressão dada ao paciente. A falência dos enxertos é rara com o condicionamento mielablativo e em doadores com HLA, mas pode ser observada em 5 a 10% dos receptores de enxertos parcialmente pareados.

Classicamente, a DMVH é dividida em formas agudas e crônicas da doença. A DVIH aguda afeta mais comumente a pele, intestino e fígado, apresentando erupção cutânea, náusea, vômitos, diarréia e anormalidades no exame hepático. Pode se apresentar a qualquer momento após a enxertia inicial, mas raramente além do dia 100. Esta constelação de tecidos afetados corresponde àqueles que abrigam um alto número de células que apresentam antígenos, muito provavelmente como resultado do seu contato com antígenos estranhos no ambiente. A DCVH crônica geralmente apresenta primeiramente 4 a 24 meses após a DMO e freqüentemente se assemelha a uma doença “auto-imune”, afetando olhos, mucosa oral, pulmões e fígado.

O tratamento primário da DCVH (aguda ou crônica) envolve corticosteróides e outros agentes imunossupressores. Enquanto a taxa de resposta inicial aos esteróides é alta (em GVHD aguda, até 90%), não é incomum a exacerbação da GVHD durante a conicidade dos esteróides; o controle da GVHD livre de esteróides a longo prazo é alcançado em cerca de 50% dos pacientes. Além disso, a imunossupressão está associada a infecções oportunistas, hiperglicemia, anormalidades psiquiátricas, insuficiência renal e osteoporose. A DECH aguda é graduada (I-IV) dependendo da extensão do envolvimento cutâneo, hiperbilirrubinemia e volume das fezes, e há uma correlação inversa entre grau e sobrevida. Entretanto, pacientes com DORT aguda grau I a II têm melhor sobrevida do que aqueles sem DORT aguda; isto se deve a menores taxas de recidivas relacionadas aos efeitos alogênicos da DLVG. A DMORT crônica grave também afeta a sobrevida, mas não há um sistema de classificação que tenha sido acordado.

p>Por causa da alta incidência da DMORT, suas toxicidade concomitantes e o tratamento relativamente ineficaz, estratégias de profilaxia são universalmente empregadas. Uma vez que uma estratégia que previna completamente a DCVH provavelmente também ab-rogará a atividade da DCVL (como foi visto com o rigoroso esgotamento das células T de aloenxertos), é importante modular a gravidade. Historicamente, a intervenção mais comumente usada para limitar profilaticamente a GVHD é a combinação de metotrexato e um inibidor de calcineurina, como tacrolimus ou ciclosporina. Entretanto, esta combinação não tem permitido uma BMT alogênica parcialmente compatível segura e eficaz, e outros regimes promissores que incluem altas doses de ciclofosfamida, sirolimo, globulina anti-timócitos (ATG), ou micofenolato mofeil estão sendo testados.

Infusão de linfócitos doadores

Embora a BMT alogênica gere, sem dúvida, a maior atividade antitumoral contra malignidades hematológicas de qualquer tratamento, muitos pacientes ainda recidivam e morrem de sua doença subjacente. Entretanto, o novo sistema imunológico transplantado oferece a possibilidade de manipulações imunológicas adicionais que podem produzir remissões após a recidiva. Pacientes raros voltarão a ter uma remissão com a simples parada da profilaxia da GVHD, aumentando assim a GVL. Outra alternativa é o uso de infusões de linfócitos do doador, ou transfusão de células T do doador original. Pacientes com leucemias mieloides e linfomas de baixo grau tendem a responder melhor a essas manipulações, enquanto pacientes com linfomas agressivos e leucemia linfoblástica aguda muito raramente têm respostas significativas e duradouras.

Que características da apresentação me guiarão para possíveis causas e próximas etapas do tratamento:

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Que estudos laboratoriais você deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como você deve interpretar os resultados?

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Que condições podem estar subjacentes ao transplante alogénico de medula óssea para malignidades hematológicas:

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Quando você precisa obter testes mais agressivos:

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Que estudos de imagem (se houver) serão úteis?

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What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

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What other therapies are helpful for reducing complications?

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What should you tell the patient and the family about prognosis?

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“What if” scenarios.

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Pathophysiology

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What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

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What other additional laboratory studies may be ordered?

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What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. “Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Este artigo descreve as diferentes taxas e características da doença enxerto-versus-hospedeiro após transplantes alogénicos, utilizando os tipos de enxertos mais comuns: medula óssea e células estaminais do sangue periférico.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. “HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650 (Estudo muito interessante sobre a viabilidade de transplantes haploidênticos de medula óssea para pacientes com neoplasias hematológicas malignas, utilizando ciclofosfamida pós-transplante de alta dose para profilaxia de doença enxerto-versus-hospedeiro)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. “Ciclofosfamida de alta dose como profilaxia de enxerto-versus-hospedeiro de um único agente, de curta duração”. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (Este estudo estabeleceu o uso de alta dose de ciclofosfamida pós-transplante como agente único para prevenir a doença enxerto-versus-hospedeiro. Esta estratégia elimina a exposição prolongada a imunossupressores com seus riscos e efeitos colaterais associados.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. “Estudo Fase III comparando metotrexato e tacrolimus (prograf, FK506) com metotrexato e ciclosporina para profilaxia da doença enxerto-versus-hospedeiro após o transplante de medula óssea de irmão idêntico ao HLA”. . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. estabeleceram que tanto o metotrexato como o tacrolimus e o metotrexato e a ciclosporina são alternativas válidas para os pacientes na prevenção da doença enxerto-versus-hospedeiro.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. “Estudo de fase 3 comparando metotrexato e tacrolimus com metotrexato e ciclosporina para profilaxia de doença aguda do enxerto versus hospedeiro após transplante de medula de doadores não relacionados”. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash et al. estabeleceram que tanto o metotrexato e o tacrolimus, quanto o metotrexato e a ciclosporina são alternativas válidas para pacientes para prevenir a doença enxerto-versus-hospedeiro)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. “Transplante alogénico de células estaminais para leucemia mielóide aguda na primeira remissão completa: revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos prospectivos”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Um estudo interessante sobre o papel do transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia mielóide aguda na primeira remissão.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. “Rede de Ensaios Clínicos de Transplante de Sangue e Medula Óssea. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors”. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Este estudo estabeleceu os enxertos de medula óssea como a fonte preferida de células para pacientes submetidos a transplantes de células estaminais não relacionadas em relação às células estaminais de sangue periférico dada a diminuição da incidência de enxerto crónico versus doença do hospedeiro.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. “Melhor sobrevivência global e sem leucemia na LMA na primeira remissão após ciclofosfamida em combinação com busulfan em comparação com o TBI”. Sangue. vol. 122. 2013 Dez. 5. pp. 3863-70. (Este grande estudo de banco de dados de registro estabeleceu que a combinação de busulfan e ciclofosfamida é superior à ciclofosfamida e à irradiação corporal total para pacientes submetidos a transplantes de medula mielablativa na primeira remissão completa, dada a mortalidade superior não-relativa)