ABSTRACT: O linfoma linfoblástico é uma doença rara em adultos, afectando principalmente os doentes no final da adolescência e no início dos 20 anos. As estratégias ideais de tratamento têm sido lentas a surgir devido à raridade desta doença e à distinção variável na literatura clínica entre esta condição e a leucemia linfoblástica aguda. Embora estas duas condições sejam agora consideradas como uma entidade única na Classificação de Neoplasias Linfóides da OMS, as abordagens de tratamento têm se desenvolvido separadamente, e dados moleculares recentes sugerem que pode haver diferenças biológicas importantes entre estas condições que podem justificar uma abordagem de tratamento diferente. A maioria dos dados publicados suporta o uso de indução intensiva de quimioterapia multiagente seguida por uma fase de consolidação e manutenção. A consolidação ideal permanece pouco clara, embora não haja um papel claro do transplante de células-tronco após terapia intensiva de indução de remissão com base nas evidências atuais. Dados moleculares emergentes identificaram novos alvos terapêuticos potenciais com dados pré-clínicos de suporte.
Linfoma linfoblástico (LBL) é uma doença rara, compreendendo cerca de 2% de todos os linfomas não-Hodgkinianos (NHL) em adultos. É um subtipo altamente agressivo de linfoma, mais comumente de origem de células T precursoras, ocorrendo mais freqüentemente em adolescentes e adultos jovens, com predomínio masculino e envolvimento frequente do mediastino, medula óssea e sistema nervoso central (SNC). As características patológicas do LBL nos níveis morfológico, fenotípico e genético são idênticas às da leucemia linfoblástica aguda (LBL), e a Classificação de Neoplasias Linfóides da Organização Mundial de Saúde unificou essas entidades como células T precursoras ou linfoblásicas de células B.
As abordagens de tratamento do LBL em adultos desenvolveram-se separadamente das do TOD adulto. Pacientes com doença predominantemente nodal na apresentação foram designados como tendo LBL, enquanto aqueles com doença principalmente na medula ou no sangue periférico foram classificados como tendo TODOS. Esta distinção tem variado na literatura publicada e, juntamente com a raridade do LBL, isto significou que as abordagens de tratamento ideal para adultos com LBL têm sido difíceis de determinar. Tem havido uma tendência recente em incluir pacientes com LBL em protocolos desenhados para TODOS, mas dados emergentes de estudos de perfil de expressão gênica apontam para diferenças entre células T precursoras e doença de células B com envolvimento predominante nodal versus medula, particularmente para genes envolvidos em interações entre células malignas e o microambiente. Diferenças nos genótipos receptores de células T também têm sido relatadas entre os casos designados como LBL vs ALL. Como resultado, a distinção clínica entre essas duas entidades ainda tem relevância, e abordagens de tratamento específicas para o LBL continuam a ser investigadas.
Tratamento
Linfoma linfoblástico é uma doença clinicamente agressiva. Apresenta-se tipicamente como doença amplamente disseminada, com envolvimento frequente da medula óssea, doença mediastinal volumosa e uma incidência de 5% a 10% de envolvimento do SNC na apresentação, geralmente envolvendo as leptomeninges. Caracteriza-se por uma alta taxa de resposta à quimioterapia inicial, mas com tendência à recidiva precoce, sendo o SNC um local comum de recidiva. Os regimes de tratamento atualmente utilizados são, portanto, caracterizados por uma terapia de indução relativamente intensiva, pela prevenção de recidiva do SNC e pelo uso de vários tipos de terapia pós-indução, com o objetivo de reduzir o risco de recidiva subseqüente. Alguns regimes têm incluído a radioterapia ao mediastino para pacientes com alta carga tumoral neste local.
‘Regime de quimioterapia e quimioterapia de dose padrão
Testes quimioterápicos iniciais adoptaram regimes concebidos para subtipos menos agressivos de NHL, com maus resultados. Por exemplo, um estudo de 95 pacientes adultos e pediátricos tratados com vários protocolos de NHL sem tratamento ou profilaxia do SNC relatou uma taxa de resposta completa de apenas 24%, com menos de 10% dos pacientes livres de doença aos 5 anos.
TABELA 1
Regimes Intensivos de Indução para Linfoma Linfoblástico Adulto
A adaptação subsequente de protocolos pediátricos incluindo quimioterapia intensiva e profilaxia do SNC produz melhorias marcantes nos resultados em adultos. Por exemplo, regimes como o regime LSA2L2, que incorporou a quimioterapia intensiva com irradiação do SNC, produziram taxas de sobrevida a longo prazo sem doenças, de 60% a 80%. Um estudo randomizado confirmou a superioridade desta abordagem para o regime LSA2L2, que se mostrou superior a um regime menos intensivo de NHL. Mais recentemente, numerosos regimes de quimioterapia/radioterapia semelhantes em dose e programação a TODOS os regimes foram investigados em adultos com LBL. Os resultados desses regimes estão resumidos na Tabela 1. Características comuns de todos estes protocolos incluem quimioterapia intensiva de remissão – indução, profilaxia do sistema nervoso central, quimioterapia de consolidação, e subsequente terapia de manutenção por 12 a 18 meses. Taxas de sobrevida sem doenças a longo prazo entre 40% e 70% são típicas destes regimes.
Não surgiu nenhuma terapia de indução padrão ideal, embora o regime HyperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorubicina dexametasona) alternando com doses elevadas de metotrexato e citarabina seja amplamente utilizado nesta doença. Em uma série do M.D. Anderson Cancer Center que incluiu 33 pacientes adultos com LBL, este regime resultou em uma taxa de resposta completa de 91%, com taxas de sobrevida actuarial global de 3 anos e sem progressão de 70% e 66%, respectivamente. Como mostra a Tabela 1, alguns destes regimes têm usado terapia de alta dose com transplante autólogo ou alogénico de células estaminais como terapia pós-remissão, embora o papel das abordagens de transplante neste contexto não seja claro.
Transplante de células estaminais como terapia pós-remissão em adultos LBL
TABELA 2
Resultados do primeiro transplante de células estaminais remissão em adultos com linfoma linfoblástico
Estudos que investigam esta abordagem estão resumidos na Tabela 2. A maioria utilizou o transplante autólogo de células estaminais neste cenário, embora alguns tenham incluído pacientes submetidos a transplantes alogénicos de células estaminais alogénicas idênticas ao HLA. Apenas uma minoria destes estudos inclui uma análise de intenção de tratamento. A maioria relata taxas de sobrevivência apenas a partir da data do transplante e está, portanto, sujeita a um substancial enviesamento de selecção, uma vez que os pacientes de baixo risco que não conseguem remissão para a terapia de indução inicial são excluídos destas análises.
Onde foram incluídas análises de intenção de tratamento verdadeiras, os resultados foram variáveis, muito provavelmente devido ao pequeno número de pacientes incluídos nestes estudos. Por exemplo, um estudo de 92 pacientes do Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) tratados com quimioterapia de indução tipo NHL padrão seguida de transplante de células-tronco relatou uma sobrevida global mediana de 32% aos 5 anos. Um estudo mais recente de Vancouver relatou resultados de 34 adultos com linfoma linfoblástico, dos quais 29 foram submetidos a terapia de alta dose e transplante autólogo ou alogênico de células-tronco após a quimioterapia por indução. As taxas de sobrevida global de 4 anos e sem eventos foram de 72% e 68%, respectivamente. Os resultados gerais dos estudos resumidos na Tabela 2 não mostram evidências claras da superioridade de uma abordagem de transplante na primeira remissão Um pequeno estudo randomizado comparou a terapia de altas doses e o transplante autólogo de células-tronco com a terapia de consolidação e manutenção de doses convencionais em pacientes adultos com LBL. A taxa de sobrevida livre de recidivas atuariais em 3 anos foi de 24% para pacientes que receberam terapia de consolidação e manutenção convencional, em comparação com 55% para aqueles que receberam terapia de altas doses e transplante autólogo de células-tronco (P = 0,065). As taxas correspondentes para sobrevida global foram de 45% e 56% (P = 0,71).
Os resultados destes estudos indicam que a intensidade da terapia de indução é essencial para a obtenção de sobrevida a longo prazo, aparentemente com maior impacto no resultado do que a natureza da terapia de consolidação ou manutenção, mesmo quando se utiliza o transplante de células estaminais. Embora a comparação direta destes estudos seja difícil de interpretar, aqueles que utilizam a terapia de indução em “dose padrão” relatam baixa sobrevida global a longo prazo e sem eventos, mesmo que a primeira remissão seja consolidada com terapia de alta dose. Para os regimes que utilizam terapia intensiva de indução, não há vantagem aparente de sobrevivência no uso do transplante de células estaminais. O transplante de células-tronco deve ser considerado uma abordagem alternativa para a consolidação pós-remissão, produzindo resultados comparáveis à consolidação e manutenção padrão após terapia intensiva de indução tipo ALL.
Tratamento de LBL Relapsado e Refratário
Para a minoria de pacientes que recaem após terapia de primeira linha, os regimes de quimioterapia de segunda linha em dose padrão produzem taxas de resposta muito baixas – tipicamente inferiores a 10%. As taxas médias de sobrevida global relatadas são inferiores a 1 ano na maioria das séries. Como resultado, estratégias de transplante têm sido usadas para pacientes com recidiva ou doença refratária, com resultados variáveis. A maior série retrospectiva da Europa relatou 41 pacientes que foram submetidos a transplantes autólogos de células estaminais em segunda remissão completa após vários regimes de salvamento de segunda linha. As taxas de sobrevida global e sem progressão actuarial a 3 anos foram de 30% e 31%, respectivamente. A resposta da doença à terapia de segunda linha dada antes do transplante de células estaminais foi o fator prognóstico mais importante nesta e noutras séries.
Tendo em conta este achado, os pacientes com doença recidivante e refratária devem ser tratados com terapia de salvamento por dose convencional para induzir uma segunda remissão antes da terapia de alta dose. Mesmo no cenário de aparente quimiorresistência a um regime de segunda linha, o transplante de células-tronco ainda deve ser considerado, uma vez que a sobrevida relatada livre de doença a longo prazo, mesmo nesta situação, está próxima de 20%.
Transplante alogénico de células estaminais
O transplante alogénico de células estaminais tem vantagens potenciais sobre o transplante autólogo de células estaminais, em parte relacionadas com o uso de uma medula doadora sem potencial para contaminação por linfoma, e em parte devido ao efeito imunológico do “enxerto vs linfoma”. Uma vez que o linfoma linfoblástico afecta adultos mais jovens, o potencial de mortalidade relacionada com o regime de transplante alogénico de células estaminais é relativamente baixo, aumentando assim o potencial de sobrevivência sem doenças a longo prazo após esta abordagem. No entanto, os dados existentes não demonstram um benefício claro para o alogénico em comparação com o transplante autólogo. Uma grande análise retrospectiva e comparativa da Europa comparou 314 pacientes adultos submetidos a transplante alogénico com 1.332 pacientes que receberam transplantes autólogos para linfoma linfoblástico. A maior taxa de recidiva observada nos pacientes submetidos a transplantes autólogos foi compensada pela maior mortalidade relacionada ao transplante no grupo alogênico, de tal forma que a sobrevida global foi maior nos pacientes que receberam transplantes autólogos.
O Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea (IBMTR) relatou resultados semelhantes para 128 pacientes que receberam transplantes autólogos em comparação com 76 que receberam transplantes alogênicos de doadores de antígenos leucócitos humanos (HLA) idênticos aos dos irmãos. As taxas de recidiva foram mais altas para receptores autólogos, enquanto que a mortalidade relacionada ao transplante foi maior em receptores alogênicos. A sobrevida livre de doença a longo prazo foi a mesma em ambos os grupos.
Na ausência de dados claros mostrando a superioridade do transplante alogênico nesta doença, o transplante de células-tronco autólogas é a abordagem padrão de transplante para consolidação da primeira ou segunda remissão.
Relapso do Sistema Nervoso Central
ORIENTAÇÃO DE REFERÊNCIA
p>Agentes Terapêuticos
Ciclofosfamida
Ciarabina
Dexametasona
Doxorubicina
Hidroxiddaunomicina
Metotrexato
Nelarabina (Arranon)
Prednisone
Vincristine
As marcas são listadas entre parênteses apenas se um medicamento não estiver disponível genericamente e for comercializado como não mais do que dois produtos de marca registrada ou registrada. Designações genéricas alternativas mais familiares também podem ser incluídas entre parênteses.
Baseado na experiência inicial com regimes não intensivos de indução no linfoma linfoblástico, o sistema nervoso central foi identificado como um local freqüente de recidiva em até 30% dos pacientes recidivantes. Estudos sequenciais da Universidade de Stanford identificaram o benefício da profilaxia do sistema nervoso central como um componente da terapia de primeira linha, reduzindo a incidência de recidiva do sistema nervoso central para menos de 5%. O uso da irradiação craniana como modalidade de profilaxia do sistema nervoso central tem sido largamente abandonado devido à preocupação com a toxicidade neuropsicológica tardia. O uso de agentes sistêmicos de alta dose, como metotrexato e citarabina, resulta em taxas equivalentes de recidiva do sistema nervoso central em comparação com a irradiação craniana.
– Radiação Mediastinal – Apesar da alta freqüência de envolvimento mediastinal na apresentação do linfoma linfoblástico, a recidiva mediastinal é relativamente infrequente. Alguns protocolos incluem a irradiação mediastinal como um componente da terapia de indução, embora o benefício da radiação mediastinal não seja claro. Resultados favoráveis têm sido relatados para um regime que inclui a radiação mediastinal, embora tenham sido observadas recidivas no mediastino em pacientes que receberam radiação para este local.
Uma série retrospectiva de 43 pacientes com um único centro que alcançaram uma remissão completa após a quimioterapia inicial de indução incluiu 19 que receberam irradiação mediastinal. Nenhum destes pacientes teve uma recidiva no mediastino. Dos 24 pacientes que não receberam radiação mediastinal, 8 tiveram recidiva neste local. Entretanto, esta análise é confusa, uma vez que a maioria dos pacientes que receberam radioterapia tinha sido tratada com indução de HyperCVAD, e não foi observada diferença na sobrevida global ou livre de doença para aqueles que receberam radiação mediastinal.
A evidência atual não suporta o uso de radiação mediastinal.
Fatores prognósticos
Fatores prognósticos para adultos com linfoma linfoblástico são mal definidos. Alguns relatos sugerem um pior resultado para pacientes com o fenótipo da célula B precursora, mas isto não foi confirmado em estudos retrospectivos mais recentes. Para aqueles com doença precursora das células T, anormalidades genéticas foram descritas em até 30%, especialmente envolvendo α e β loci receptor de células T e deleção de 9p, mas estas não demonstraram ter significado prognóstico. O perfil de expressão gênica identificou subtipos moleculares de doença linfoblástica de células T precursoras, característica dos estágios de maturação dos timócitos, e pode identificar subgrupos prognósticos. Por exemplo, os pacientes com HOX11 parecem ter um resultado mais favorável, possivelmente relacionado com a menor frequência de expressão do bcl-2. Os perfis gene-expressão associados ao TAL1 ou LYL1 são mais resistentes aos medicamentos e têm níveis mais elevados de bcl-2.
P>Prior ao desenvolvimento do Índice Prognóstico Internacional (IPI), os fatores prognósticos mais utilizados para linfoma linfoblástico foram os descritos na Universidade de Stanford, que identificou pacientes como de “baixo risco” se tivessem menos que Ann Arbor estágio IV ou Ann Arbor estágio IV, mas sem envolvimento da medula óssea ou do sistema nervoso central, e com um nível sérico de desidrogenase láctica inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal. A taxa de 5 anos de liberdade de colapso foi de 94% neste grupo de baixo risco, em comparação com apenas 19% para todos os outros pacientes. O valor prognóstico do IPI foi confirmado em três pequenos estudos. Embora estes estudos mostrem sobrevida claramente inferior em pacientes com três fatores adversos, o IPI não discriminou entre pacientes com zero, um ou dois fatores, e sua utilidade clínica é, portanto, limitada. Atualmente, nenhum dado confiável suporta uma abordagem de risco estratificado para esta doença.
Novel Agents
Provas recentes implicando a via NOTCH na doença precursora das células T tem implicado componentes desta via como potenciais alvos terapêuticos. Os componentes desta via convergem para o alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR). O bloqueio das vias mTOR e NOTCH in vitro resulta na supressão sinérgica de T-ALL , sugerindo que os inibidores mTOR podem ter um papel no tratamento da doença precursora das células T.
Outros potenciais novos alvos identificados pela expressão gênica incluem CARD10, um membro familiar do domínio de recrutamento caspase envolvido na sinalização apoptótica via NFκB.
Atividade encorajadora foi descrita em T-ALL para a nelarabina (Arranon), um pró-fármaco que é desmetilado em células T para 9-β-D-arabinofuranosil-guanina (Ara-G). Um estudo de fase II em T-ALL e T-LBL recidivante/refractária relatou uma taxa de resposta global de 41%, com uma taxa de resposta completa de 31% e uma sobrevivência global de 20% em 1 ano. Estes resultados foram encorajadores, particularmente porque alguns pacientes conseguiram remissões suficientemente duráveis para poderem ser submetidos a transplantes posteriores de células-tronco.
Divulgação financeira:O autor não tem nenhum interesse financeiro significativo ou outra relação com os fabricantes de quaisquer produtos ou fornecedores de qualquer serviço mencionado neste artigo
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