Uloric

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

ULORIC, um inibidor da xantina oxidase, alcança seu efeito terapêutico diminuindo o ácido úrico sérico.ULORIC não é esperado inibir outras enzimas envolvidas na síntese e metabolismo da purina e dapyrimidina em concentrações terapêuticas.

Farmacodinâmica

Efeito nas concentrações de ácido úrico e xantina

Em pacientes saudáveis, ULORICresultou em uma diminuição da dose dependente nas concentrações médias de ácido úrico sérico 24 horas e um aumento nas concentrações médias de xantina sérica 24 horas. Também houve um aumento no total diário de xantina excreção urinária. A redução percentual nas concentrações séricas médias de ácido úrico 24 horas foi entre 40% e 55% nos níveis de exposição de 40 mg e 80 mg de doses diárias.

Efeito na Repolarização Cardíaca

O efeito do ULORIC na cardiacrepolarização avaliada pelo intervalo QTc foi avaliado em pacientes normais saudáveis e em pacientes com gota. ULORIC em doses de até 300 mg diários (3,75 vezes a dose máxima diária recomendada), em estado estacionário, não demonstrou efeito no intervalo QTc.

Farmacocinética

Em pacientes saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax)e AUC do febuxostato aumentaram de forma proporcional à dose após doses únicas e múltiplas de 10 mg (0,25 vezes a dose mais baixa recomendada) para 120 mg (1,5 vezes a dose máxima recomendada). Não há acumulação quando as doses terapêuticas são administradas a cada 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos do Febuxostat para pacientes com hiperuricemia e gota estimada pela farmacocinética populacional foram semelhantes aos estimados em pacientes saudáveis.

Absorção

p>A absorção do febuxostato radiolabelado após a administração da dose oral foi estimada em pelo menos 49% (com base na radioatividade total recuperada na urina). As concentrações plasmáticas máximas de febuxostat ocorreram entre 1 e 1,5 horas após a administração da dose. Após múltiplas doses orais de 40 mg e 80 mgonce diárias, Cmax é aproximadamente 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30), e 2,6 ± 1,7mcg/mL (N=227), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta da tabela do febuxostat não foi estudada.

Seguir múltiplos 80 mg uma vez por dia com uma dose elevada de gordura, houve uma diminuição de 49% em Cmax e uma diminuição de 18% em AUC, respectivamente. No entanto, não foi observada nenhuma alteração clinicamente significativa na diminuição percentual da concentração sérica de ácido úrico (58% de alimentação vs 51% de jejum). Assim,ULORIC pode ser tomado sem considerar os alimentos.

Ingestão concomitante de um antiácido contendo hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio com uma dose única de 80 mg de ULORIC foi mostrado para retardar a absorção do febuxostat (aproximadamente uma hora) e causar uma diminuição de 31% em Cmax e uma diminuição de 15% em AUC∞. Como a AUC ao invés de Cmax estava relacionada ao efeito do medicamento, a alteração observada na AUC não foi considerada clinicamente significativa. Portanto, ULORIC pode ser tomado sem considerar o uso antiácido.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição (Vss/F)do febuxostato em estado estacionário foi de aproximadamente 50 L (CV ~40%). A ligação da proteína plasmática do offebuxostat é de aproximadamente 99,2% (principalmente para a albumina), e é constante na faixa de concentração alcançada com doses de 40 mg e 80 mg.

Metabolismo

Febuxostat é amplamente metabolizado por ambas as enzimas conjugadas difosfato de uridina glucuronosiltransferase (UGT) incluindo UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, e UGT2B7 e oxidação via enzimas citocromo P450 (CYP) incluindo as enzimas CYP1A2, 2C8 e 2C9 e não-P450. A contribuição relativa de cada isoforma enzimática no metabolismo do febuxostato não é clara. A oxidação da cadeia lateral isobutílica leva à formação de metabólitos hidroxilados quatro vezes mais ativos do que o febuxostato, todos os quais ocorrem no plasma de úmanos em uma extensão muito menor do que o febuxostato.

Eliminação

Febuxostato é eliminado tanto por vias hepáticas quanto por vias renais. Após uma dose oral de 80 mg de 14Clabeled febuxostat,aproximadamente 49% da dose foi recuperada na urina comofebuxostat inalterado (3%), o glucuronide acyl da droga (30%), seus oxidativemetabolitos conhecidos e seus conjugados (13%), e outros metabólitos desconhecidos (3%). Em adição à excreção urinária, aproximadamente 45% da dose foi recuperada nas fezes como o febuxostato inalterado (12%), o glucuronato de acilo do medicamento (1%), seus conhecidos metabólitos oxidativos e seus conjugados (25%), e outros metabólitos desconhecidos (7%).

A semi-vida média aparente de eliminação terminal (t½)do febuxostato foi de aproximadamente 5 a 8 horas.

Populações específicas

Pacientes geriátricos

A Cmax e AUC do febuxostato e seus metabólitos após múltiplas doses orais de ULORIC em pacientes geriátricos (≥65 anos)foram semelhantes aos dos pacientes mais jovens (18 a 40 anos). Além disso, a diminuição da concentração sérica de ácido úrico foi semelhante entre os pacientes idosos e os mais jovens. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes geriátricos.

Patientes com Deficiência Renal

Em um estudo farmacocinético fase I dedicado, seguindo-se doses de 80 mg de ULORIC em pacientes saudáveis com função renal leve (Clcr 50 a 80 ml/min), moderada (Clcr 30 a 49 ml/min) ou grave (Clcr 10 a 29 ml/min), o Cmax do febuxostato não se alterou em relação aos pacientes com função renal normal (Clcr maior que 80 ml/min). A AUC e o offebuxostat de meia-vida aumentaram em pacientes com insuficiência renal em comparação aos topatistas com função renal normal, mas os valores foram semelhantes entre três grupos de insuficiência renal. Os valores médios de Febuxostat AUC foram até 1,8 vezes maiores nos pacientes com comprometimento renal em comparação àqueles com função renal normal. Os valores médios de Cmax e AUC para três metabólitos ativos aumentaram em até duas e quatro vezes, respectivamente. Entretanto, a diminuição percentual na concentração sérica de ácido úrico para pacientes com insuficiência renal foi comparável aos pacientes com função renal normal (58% no grupo com função renal normal e 55% no grupo com função renal severrenal).

Baseado na análise farmacocinética populacional, seguindo-se doses de 40 mg ou 80 mg de ULORIC, os valores médios de clearance oral (CL/F) do febuxostato em pacientes com gota e leve (n=334), moderada (n=232) orsevere (n=34) insuficiência renal foram reduzidos em 14%, 34% e 48%, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal (n=89). Os valores medianos correspondentes da AUC do febuxostato em estado estacionário em pacientes com comprometimento renal foram aumentados em 18%, 49% e 96% após dose de 40 mg e 7%,45% e 98% após dose de 80 mg, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal.

ULORIC não foi estudado em pacientes com comprometimento renal em fase final que estão em diálise.

Patientes com insuficiência hepática

Dose múltipla de 80 mg de ULORIC em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) ou moderada (Child-Pugh Classe B), observou-se um aumento médio de 20% a 30% tanto para Cmax quanto para AUC24 (total e não vinculada) nos grupos com insuficiência hepática, em comparação com pacientes com função hepática normal. Além disso, a diminuição percentual na concentração sérica de ácido úrico foi comparável entre diferentes grupos hepáticos (62% no grupo saudável, 49% no grupo com comprometimento hepático leve e 48% no grupo com hepaticimopatia moderada). Não é necessário ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático leve por ormoderado. Não foram realizados estudos em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh Classe C); deve-se ter cuidado com estes pacientes .

Pacientes Masculinos e Femininos

Dose oral múltipla de ULORIC, Cmax e AUC24 do febuxostato foram 30% e 14% maiores em mulheres do que em homens, respectivamente. A diminuição percentual na concentração sérica de ácido úrico foi semelhante entre os gêneros. Nenhum ajuste de dose é necessário baseado no sexo.

Grupos Raciais

Nenhum estudo farmacocinético específico foi realizado para investigar os efeitos da raça.

Estudos de Interação de Drogas

Efeito do ULORIC em Outros Medicamentos

Drogas de Substrato de Oxidase Xantina – Azatioprina, Mercaptopurina e Teofilina

Febuxostat é um inibidor do XO. Um estudo de interações medicamentosas avaliando o efeito do ULORIC sobre a farmacocinética da teofilina (um substrato XO) em pacientes saudáveis mostrou que a coadministração do offebuxostat com teofilina resultou em um aumento de aproximadamente 400 vezes na quantidade de 1-metilxantina, um dos principais metabólitos da teofilina, excretada na urina. Como a segurança a longo prazo da exposição à 1-metilxantina em humanos é desconhecida, use com cautela ao coadministrar ofebuxostat com teofilina.

Estudos de interação do ULORIC com outros medicamentos que são metabolizados pelo XO (por exemplo, mercaptopurina e azatioprina) não foram conduzidos. A inibição da XO pela ULORIC pode causar aumento da concentração plasmática destes fármacos levando à toxicidade. ULORIC está contra-indicado em pacientes tratados com azatioprina ou mercaptopurina .

Azatioprina e mercaptopurina passam por vias metabólicas principais, uma das quais é mediada pela XO. Embora estudos de interação ULORIC com a azatioprina e mercaptopurina não tenham sido conduzidos, a administração concomitante de alopurinol com azatioprina ou mercaptopurina tem sido relatada como um aumento substancial das concentrações plasmáticas destes medicamentos. Como ULORIC inibidor da isa xantina oxidase, pode inibir o metabolismo mediado por XO da azatioprina e da mercaptopurina, levando a um aumento das concentrações plasmáticas de azatioprina ou mercaptopurina que pode resultar em toxicidade severa.

P450 Drogas Substrato

Estudos in vitro mostraram que o febuxostat não inibe as enzimas P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 e também não induzCYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, ou 3A4 em concentrações clinicamente relevantes. Como tal, as interações farmacocinéticas entre ULORIC e drogas metabolizadas por estes CYPenzymes são improváveis.

Efeito de outras drogas no ULORIC

Febuxostat é metabolizado por conjugação e oxidaçãovia múltiplas enzimas metabolizadoras. A contribuição relativa de cada enzima não é clara. As interações medicamentosas entre ULORIC e um fármaco que inibe a indução de uma enzima em particular não é em geral esperada.

Em Vivo Drug Interaction Studies

Theophylline

Não é necessário ajuste de dose para a teofilina quando administrada com ULORIC. A administração de ULORIC (80 mg uma vez ao dia) com a teofilina resultou em um aumento de 6% em Cmax e 6,5% em AUC da teofilina. No entanto, o estudo também mostrou um aumento de aproximadamente 400 vezes na quantidade de 1-metilxantina (um dos principais metabólitos da teofilina) excretada pela inurina como resultado da inibição do XO pelo ULORIC. A segurança da exposição a longo prazo à 1-metilxantina não foi avaliada. Isto deve ser levado em consideração na decisão de coadministrar ULORIC e teofilina.

Colchicina

Não é necessário ajuste de dose para a orcolchicina ULORIC quando as duas drogas são coadministradas. A administração de ULORIC (40 mg uma vez ao dia) com colchicina (0,6 mg duas vezes ao dia) resultou em um aumento de 12% em Cmax e 7% em AUC24 de febuxostat. Além disso, a administração de colchicina (0,6 mg duas vezes ao dia) com ULORIC (120 mg diários) resultou em uma alteração de 11% em Cmax ou AUC de colchicina tanto para as doses AM como PM. Estes intervalos não foram considerados clinicamente significativos.

Naproxen

Não é necessário ajuste de dose para ULORIC ou naproxen quando os dois medicamentos são coadministrados. A administração de ULORIC (80 mg oncedaily) com naproxen (500 mg duas vezes ao dia) resultou em um aumento de 28% em Cmax e um aumento de 40% em AUC do febuxostato. Os aumentos não foram consideradosclinicamente significativos. Além disso, não houve alterações significativas na Cmaxor AUC de naproxen (menos de 2%).

Indometacina

Não é necessário ajuste de dose para ULORIC ou indometacina quando esses dois medicamentos são coadministrados. A administração de ULORIC(80 mg uma vez ao dia) com indometacina (50 mg duas vezes ao dia) não resultou em alterações significativas na Cmax ou AUC do febuxostato ou indometacina (menos de 7%).

Hidroclorotiazida

Não é necessário ajuste da dose para ULORIC quando administrada com hidroclorotiazida. A administração de ULORIC (80 mg) com hidroclorotiazida (50 mg) não resultou em nenhuma mudança clinicamente significativa em Cmax ou AUC do febuxostato (menos de 4%), e as concentrações de ácido úrico sérico não foram substancialmente afetadas.

Warfarin

Não é necessário nenhum ajuste de dose para a warfarina quando administrada com ULORIC. A administração de ULORIC (80 mg uma vez ao dia) com a varfarina não teve efeito sobre a farmacocinética da varfarina em pacientes saudáveis.INR e Fator VII também não foram afetados pela coadministração do ULORIC.

Desipramina

Coadministração de medicamentos que são substratos do CYP2D6 (como a desipramina) com ULORIC não é esperado que necessitem de ajuste da dose.Febuxostat mostrou-se um fraco inibidor do CYP2D6 in vitro e in vivo.A administração de ULORIC (120 mg uma vez por dia) com desipramina (25 mg) resultou num aumento de Cmax (16%) e AUC (22%) de desipramina, que foi associado a uma diminuição de 17% na relação metabólica de 2-hidroxidesipramina para desipramina (com base na AUC).

Animal Toxicology

Um estudo de toxicidade de 12 meses em cães beagle mostrou a posição de cristais de xantina e cálculos em rins a 15 mg/kg(aproximadamente 4 vezes o MRHD na base de AUC). Um efeito semelhante de cálculo foi observado em ratos em um estudo de seis meses devido à deposição de xantinecristais a 48 mg/kg (aproximadamente 31 e 40 vezes o MRHD em base AUC em machos e fêmeas respectivamente).

Estudos Clínicos

Um nível sérico de ácido úrico inferior a 6 mg/dL é o objetivo da terapia anti-hiperuricêmica e foi estabelecido como apropriado para o tratamento da gota.

Gerenciamento da Hiperuricemia na Gota

A eficácia do ULORIC foi demonstrada em ensaios tri-aleatórios, duplo-cegos e controlados em pacientes com hiperuricemia e gota. Hiperuricemia foi definida como um nível sérico de ácido úrico basal ≥8mg/dL.

Estudo 1 (ClinicalTrials.gov identificer NCT00430248)randomizado para pacientes: ULORIC 40 mg diários, ULORIC 80 mg diários, ou alopurinol(300 mg diários para pacientes com clearance de creatinina estimado (Clcr) ≥60mL/min ou 200 mg diários para pacientes com Clcr estimado ≥30 mL/min and≤59 mL/min). A duração do Estudo 1 foi de seis meses.

Estudo 2 (ClinicalTrials.gov identificer NCT00174915)pacientes randomizados para: placebo, ULORIC 80 mg diários, ULORIC 120 mg diários, ULORIC 240 mg diários ou allopurinol (300 mg diários para pacientes com creatinina baselineserum ≤1.5 mg/dL ou 100 mg diários para pacientes com creatinina baselineserum superior a 1.5 mg/dL e ≤2 mg/dL). A duração do Estudo 2 foi de seis meses.

Estudo 3 (ClinicalTrials.gov identificador NCT00102440), um estudo de um ano, pacientes randomizados para: ULORIC 80 mg diários, ULORIC 120 mg diários, ou allopurinol 300 mg diários. Os pacientes que completaram o Estudo 2 e o Estudo 3 foram elegíveis para se inscreverem num estudo de extensão a longo prazo de Fase 3 no qual os pacientes receberam tratamento com ULORIC por mais de três anos.

Nos três estudos, os pacientes receberam naproxen 250 mgtwice diariamente ou colchicina 0,6 mg uma ou duas vezes por dia para a flareprofilaxia da gota. No Estudo 1 a duração da profilaxia foi de seis meses; nos Estudos 2 e 3 a duração da profilaxia foi de oito semanas.

A eficácia do ULORIC também foi avaliada em um estudo de quatro doses semanais que randomizou os pacientes para: placebo, ULORIC 40 mg diários, ULORIC 80 mg diários, ou ULORIC 120 mg diários. Os pacientes que completaram este estudo foram elegíveis para se inscreverem num estudo de extensão a longo prazo no qual os pacientes receberam tratamento com ULORIC por até cinco anos.

Os pacientes destes estudos eram representativos da população de pacientes para os quais o uso de ULORIC é pretendido. A Tabela 2 resume os dados demográficos e as características basais para os pacientes inscritos nestes estudos.

Tabela 2: Demografia e características basais dos pacientes no Estudo 1, Estudo 2, and Study 3

Male	95%
Raça: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg diariamente, embora não superior ao alopurinol, foi eficaz na redução do ácido úrico sérico para menos de 6 mg/dL na visita final (Tabela 3).

Tabela 3: Proporção de pacientes com nível sérico de ácido úrico inferior a 6 mg/dL na visita final
p> Em 76% dos pacientes com ULORIC 80 mg, a redução dos níveis séricos de ácido úrico para menos de 6 mg/dL foi observada até a visita final da Semana 2. Os níveis médios de ácido úrico sérico foram mantidos a 6 mg/dL orbelow durante todo o tratamento em 83% desses pacientes.

Em todos os grupos de tratamento, menos pacientes com níveis mais elevados de taxa de ácido úrico sérico basal (≥10 mg/dL) e/ou topiachieved a meta de redução do ácido úrico sérico para menos de 6 mg/dL na consulta final; entretanto, uma proporção mais elevada alcançou um ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dL com ULORIC 80 mg do que com ULORIC 40 mg ou alopurinol.

Estudo 1 avaliou a eficácia em pacientes com comprometimento renal leve a moderado (ou seja linha de base estimada em Clcr lessthan 90 mL/min). Os resultados neste subgrupo de pacientes são mostrados na Tabela 4.

Quadro 4: Proporção de pacientes com nível sérico de ácido úrico inferior a 6 mg/dL em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada na visita final

Estudo de segurança cardiovascular

Um estudo de resultados de CV randomizado, duplo-cego, controlado por alopurinol (CARES) foi realizado para avaliar o risco de VCV de ULORIC. O estudo comparou o risco de MACE entre pacientes tratados com ULORIC (N=3098) e pacientes tratados com alopurinol (N=3092). O ponto final primário foi o tempo para a primeira ocorrência de uma EAC definida como o composto de morte por VCV, IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ou angina instável com revascularização coronária urgente. O estudo foi projetado para excluir uma margem de risco pré-especificada de 1,3 para a relação de risco da EMACE. Um comité independente conduziu uma avaliação cega de eventos adversos graves do CV de acordo com critérios pré-definidos (julgamento) para determinação da EMACE. O estudo foi conduzido por eventos e os pacientes foram seguidos até que um número suficiente de eventos de desfecho primário fosse avaliado. A mediana do tempo de acompanhamento no estudo foi de 2,6 anos.

Pacientes aleatorizados para ULORIC receberam 40 mg uma vez ao dia, que foi aumentado para 80 mg uma vez ao dia, se o seu AUA foi ≥6mg/dL na Semana 2. Para pacientes randomizados para alopurinol, aqueles que tinham função renal normal ou insuficiência renal leve (clearance renal estimado (eClcr) ≥60 to <90 mL/minuto) inicialmente receberam 300 mg uma vez ao dia com incrementos de 100 mg/dia mensalmente até que eithersUA <6mg/dL ou uma dose de alopurinol de 600 mg uma vez ao dia fosse alcançada;aqueles que tinham insuficiência renal moderada (eClcr ≥30 to <60 mL/minuto)inicialmente receberam 200 mg uma vez ao dia com incrementos de 100 mg/dia mensalmente até que uma dose de sUA <6 mg/dL ou uma dose de alopurinol de 400 mg uma vez ao dia fosse alcançada.

A tabela 5 mostra os resultados do estudo para o parâmetro composto MACE primário e seus componentes individuais. Para o desfecho primário composto, o grupo ULORIC foi não-inferior em comparação com o grupo do alopurinol. As taxas de IM não fatal, acidente vascular cerebral e angina instável com revascularização coronária foram semelhantes. Houve maior taxa de óbitos por CV em pacientes tratados com ULORIC (134 óbitos por CV; 1,5 por 100 PY) do que em pacientes tratados com inallopurinol (100 óbitos por CV; 1,1 por 100 PY). O óbito súbito foi a causa mais comum de morte por CV no grupo ULORIC(83 de 3.098; 2,7%) em comparação ao grupo com alopurinol (56 de 3.092; 1,8%). A plausibilidade biológica da morte por CV associada ao ULORIC não é clara.

Tabela 5: Pacientes com MACE in CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)