Um Modelo Risk-Scoring para a Predição de Câncer Endometrial entre Mulheres Sintomáticas Pós-Menopausadas com Espessura Endometrial > 4 mm

Abstract

Objectivo. Desenvolver e testar um modelo de pontuação de risco para a predição de câncer endometrial entre mulheres sintomáticas pós-menopausa com risco de malignidade intra-uterina. Métodos. Foram estudadas prospectivamente 624 mulheres na pós-menopausa com sangramento vaginal e espessura endometrial > 4 mm submetidas a histeroscopia diagnóstica. As características das pacientes e a avaliação endometrial de mulheres com ou sem câncer endometrial foram comparadas. Em seguida, foi testado um modelo de pontuação de risco, incluindo os melhores preditores de câncer de endométrio. Foram realizadas análises univariadas, multivariadas e da curva ROC. Finalmente, também foi realizada uma validação interna por amostragem dividida. Resultados. Os melhores preditores de câncer endometrial foram sangramento vaginal recorrente (odds ratio ), a presença de espessura endometrial hipertensiva > 8 mm , e idade > 65 anos . Estas variáveis foram utilizadas para criar um modelo de pontuação de risco (modelo RHEA de risco) para a predição de malignidade intra-uterina, com uma área sob a curva de 0,878 (IC 95% 0,842 a 0,908; ). No melhor valor de corte (pontuação ≥ 4), a sensibilidade e especificidade foram de 87,5% e 80,1%, respectivamente. Conclusão. Entre as mulheres sintomáticas pós-menopausadas com espessura endometrial > 4 mm, um modelo de pontuação de risco incluindo as características das pacientes e espessura endometrial mostrou uma acurácia diagnóstica moderada na discriminação de mulheres com ou sem câncer endometrial. Com base nesse modelo, foi desenvolvido um algoritmo de decisão para o manejo dessa população.

1. Introdução

Sabe-se que cerca de 90-95% das mulheres na pós-menopausa com câncer de endométrio relatam uma experiência de sangramento vaginal, enquanto cerca de 10% das mulheres sintomáticas na pós-menopausa revelam uma malignidade intra-uterina. Portanto, uma hemorragia vaginal pós-menopausa é um sinal que não deve ser subestimado. Neste sentido, uma boa prática clínica fornece, como primeiro passo diagnóstico, uma ultra-sonografia transvaginal para discriminar uma mulher com alto ou baixo risco de malignidade.

Usualmente, uma espessura endometrial ≤ 4 mm é um valor de corte para o qual um tratamento conservador deve ser adotado. De fato, neste último caso, a probabilidade póstuma de ter um câncer endometrial cai de 10% para 0,8% . Pelo contrário, entre as mulheres sintomáticas pós-menopausa com espessura endometrial > 4 mm, há um risco aumentado de cancro . Nestes casos, são necessários exames adicionais e, normalmente, deve ser realizada uma amostragem endometrial ou uma histeroscopia ambulatorial. No entanto, aproximadamente 80-90% destes exames não revelarão um câncer em uma população considerada em risco de malignidade . Esta aparente “inadequação” é justificada pelo fato de que nosso objetivo é perder o menor número de mulheres com câncer.

Apesar de mantermos este importante objetivo em mente, nos perguntamos se existem variáveis clínicas que possam melhorar o desempenho diagnóstico de nossos procedimentos. Vários estudos, incluindo características dos pacientes ou características ultrassonográficas, foram realizados a fim de testar a sua utilidade clínica. Alguns autores incluíram, como participantes do estudo, todas as mulheres na pós-menopausa com sangramento vaginal, enquanto outros incluíram apenas mulheres sintomáticas na pós-menopausa com uma espessura endometrial com risco de malignidade intra-uterina. A maioria destes estudos mostrou resultados justos com uma melhora do desempenho diagnóstico na detecção de cânceres endometriais. Entretanto, até o momento, esses modelos ainda não estão validados externamente, para os quais a espessura endometrial continua sendo a característica mais importante a ser avaliada nesses casos. É provável que a avaliação da espessura endometrial, juntamente com outros fatores preditivos, possa fornecer melhores resultados na previsão da malignidade intra-uterina em mulheres de alto risco.

Nesse sentido, o objetivo do presente estudo foi criar e testar um modelo de pontuação de risco, incluindo avaliação endometrial e características das pacientes, entre mulheres sintomáticas pós-menopausadas com espessura endometrial 4 mm, e, além disso, desenvolver um algoritmo de decisão para o manejo de tal população.

2. Materiais e Métodos

Este estudo prospectivo observacional incluiu 624 mulheres na pós-menopausa sintomáticas com espessura endometrial 4 mm submetidas a histeroscopia diagnóstica. O presente estudo foi realizado no Hospital Cesare Magati, Divisão de Obstetrícia e Ginecologia, Scandiano, e Hospital Universitário, Instituto de Obstetrícia e Ginecologia, Modena, Itália, no período de março de 2008 a novembro de 2013. Nosso Comitê de Revisão Institucional aprovou este estudo e cada mulher deu seu consentimento livre e esclarecido.

A cada mulher com sangramento vaginal no pós-menopausa foi submetida a ultrassonografia transvaginal. Este último exame foi realizado com um transdutor vaginal de 5-9 MHz e a parte mais grossa da espessura endometrial anteroposterior do bocal endometrial foi medida no plano sagital. Além disso, a ecogenicidade endometrial foi avaliada e definida de acordo com os termos da IETA (uniforme ou não uniforme) .

Baseado em nosso protocolo que sugere outras avaliações em todos os casos com espessura endometrial 4 mm, recrutamos apenas as mulheres então submetidas à histeroscopia diagnóstica. Excluímos todas as mulheres sintomáticas pós-menopausa com hemorragia vaginal decorrente de doença cervical, vaginal ou vulvar, bem como todas as hemorragias vaginais devidas à terapia de reposição hormonal (TSH). Em contrapartida, todas as mulheres na pós-menopausa com hemorragia vaginal não programada foram incluídas no estudo. O estado pós-menopausa foi definido como a ausência de menstruação por pelo menos 12 meses após a idade de 40 anos, onde qualquer condição patológica de amenorréia foi excluída.

Todas as mulheres elegíveis, após a ultrassonografia transvaginal, preencheram um questionário para sua história médica incluindo idade; idade na menarca; idade na menopausa; tempo desde a menopausa; índice de massa corporal (IMC = peso (kg)/altura2 (m2)); paridade; presença de hipertensão arterial ou diabetes; TSH, anticoagulante ou uso de tamoxifeno; história de câncer de mama; sangramento vaginal recorrente ou episódio único; espessura endometrial; e ecogenicidade. Baseado em estudos anteriores, sangramento vaginal recorrente foi definido como qualquer sangramento que durou sete ou mais dias, ou dois ou mais episódios separados de sangramento vaginal no último ano .

Todas as mulheres sintomáticas pós-menopausa com espessura endometrial > 4 mm foram submetidas a histeroscopia ambulatorial diagnóstica em vaginoscopia com solução salina como meio de distensão e diâmetros instrumentais estreitos. Este último exame foi realizado por um histeroscopista experiente que estava cego aos achados da ultrassonografia. Cada mulher foi submetida a uma amostragem endometrial que consideramos nosso padrão de referência. Com base em nosso estudo anterior, foi realizada uma amostragem endometrial Vabra em mulheres sem nenhuma lesão intra-uterina; uma biópsia dirigida juntamente com biópsias aleatórias de cada parede uterina foi realizada em mulheres com suspeita de lesão pré-maligna ou maligna; ressecção da lesão intra-uterina foi realizada em mulheres com pólipos ou miomas; todas as mulheres com hiperplasia endometrial atípica (AEH), assim como todas as mulheres com malignidade intra-uterina, foram submetidas a uma histerectomia que representou nosso padrão de referência como achado histológico definitivo.

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado como teste para distribuição normal. O teste não-paramétrico Mann-Whitney foi realizado para comparar variáveis contínuas com distribuição não-normal. As variáveis categóricas foram avaliadas pela análise χ2 ou pelo teste exato de Fisher, quando apropriado. As variáveis que apresentaram diferenças significativas na análise univariada () foram as variáveis preditoras candidatas para a análise de regressão logística por etapas, incluindo tanto as seleções para frente como para trás. A fim de criar um modelo parsimonioso, usamos um valor de entrada e saída de 0,05/0,05. Então, para testar a bondade do ajuste para o modelo de regressão logística, o teste Hosmer-Lemeshow foi realizado considerando o fato de que um grande valor de Chi-squared (com pequeno valor < 0,05) indica um ajuste deficiente.

Para superar algumas limitações do método stepwise, tais como seleção de variáveis, incerteza sobre as variáveis, e overfitting, e com base em nosso tamanho de amostra (624 mulheres), realizamos uma validação interna split-sampling. Dividimos nossa coorte em duas, tentando manter o mesmo número de cancros endometriais nas duas metades de nossa amostra, e desenvolvemos o modelo em uma metade (amostra de treinamento) e o testamos na outra (amostra de validação). Avaliamos se a regressão por etapas da amostra de treinamento produziu o mesmo subconjunto de preditores produzidos pelo modelo de regressão do conjunto de dados completo. Em seguida, comparamos o coeficiente de determinação () entre a amostra de treinamento e a amostra de validação ( para a amostra de treinamento de 50% – para a amostra de validação de 50%). Se a retracção foi de 2% (0,02) ou menos, a validação foi considerada bem sucedida . Se assim for, derivamos o modelo de previsão final a partir da amostra de derivação completa . O coeficiente de determinação da amostra de treinamento e validação foi obtido pela análise de regressão múltipla.

Análise da curva característica operacional do receptor (ROC) foi utilizada para determinar o valor ótimo de corte das variáveis preditivas contínuas associadas ao câncer endometrial. De acordo com a razão de probabilidade preditiva de cada variável obtida na análise multivariada, um escore para cada fator preditivo significativo foi atribuído. Em seguida, foi realizada uma análise da curva ROC identificando o escore como a variável em estudo. Para cada escore, foram relatados sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPL), razão de verossimilhança positiva (LR+) e razão de verossimilhança negativa (LR-). Após considerarmos a nossa prevalência de doença (todos os casos de câncer endometrial) como a probabilidade pré-teste para câncer endometrial, o fator de verossimilhança foi utilizado para calcular as probabilidades pós-teste a partir das probabilidades pré-teste da doença: probabilidades pós-teste = probabilidades pré-teste × fator de verossimilhança. A relação entre odds e probabilidade é odds = e = odds/(). Usando estas equações, poderíamos calcular a probabilidade póstuma da doença a partir da probabilidade pré-teste da doença .

Análises estatísticas foram realizadas com MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica). Um valor inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

3. Resultados

Inscrevemos 648 mulheres sintomáticas pós-menopausa com espessura endometrial > 4 mm referentes à histeroscopia diagnóstica. 24 mulheres foram excluídas deste estudo prospectivo porque uma estenose do canal cervical tornava impraticável uma histeroscopia ambulatorial para dor insuportável. Assim, 624 participantes foram incluídas para nossa análise estatística.

Exame histológico revelou a presença de 157 (25,2%) mulheres com atrofia endometrial, 275 (44,1%) casos de pólipos endometriais, 58 (9,3%) mulheres com miomas submucosos, 62 (9.9%) casos de hiperplasia endometrial (15 casos de hiperplasia complexa com atipias, 9 casos de hiperplasia simples com atipias, 22 casos de hiperplasia complexa sem atipias, e 16 casos de hiperplasia simples sem atipias), e 72 mulheres (11.5%) com câncer endometrial.

As características do paciente não mostraram diferenças significativas em relação à idade na menarca, idade na menopausa, IMC, paridade, diabetes, uso de tamoxifeno e anticoagulante e história de câncer de mama (Tabela 1). Por outro lado, diferenças significativas estavam presentes com relação à idade (), tempo desde a menopausa (), uso de TSH (), sangramento vaginal recorrente (), presença de hipertensão (), ecogenicidade endometrial () e espessura endometrial () (Tabela 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Em seguida, foi realizada uma análise de regressão múltipla para obter o coeficiente de determinação () para a amostra de treinamento e validação. A retração entre a amostra de treinamento e validação () foi de 0,017 (≤2%), e a validação foi considerada bem sucedida. Baseamos nossa interpretação no modelo que incluiu todos os casos.

De acordo com a razão de probabilidade preditiva de cada variável obtida na análise multivariada, um escore para cada fator preditivo significativo foi atribuído: idade > 65 anos = 1; sangramento vaginal recorrente = 3; presença de hipertensão arterial = 2; espessura endometrial > 8 mm = 1. Em seguida, construímos uma curva ROC associada ao nosso modelo de pontuação de risco. A área sob a curva (AUC) foi de 0,878 (intervalo de confiança de 95% 0. 842 a 0,908; ) (Figura 1). Para cada pontuação, foram relatados sensibilidade, especificidade, VPP, VPL, VPL+ e RL- (Tabela 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Discussão

De acordo com a precisão dos sistemas de diagnóstico, o presente estudo mostrou que um modelo de pontuação de risco, incluindo sangramento vaginal recorrente, espessura endometrial > 8 mm, presença de hipertensão, e idade > 65 anos, chamada RHEA, forneceu uma precisão diagnóstica moderada para a previsão de malignidades intra-uterinas entre mulheres sintomáticas pós-menopausa com risco de câncer de endométrio. Em um escore de corte ≥ 4, obtivemos uma probabilidade póstuma de 1,9%, como porcentagem de cancros perdidos, e uma probabilidade póstuma de 35,1%, como porcentagem de ter câncer, a partir de uma probabilidade pré-teste de 11,5%.

Forças e Pontos Fracos do Estudo. Realizamos uma avaliação prospectiva das nossas mulheres que nos permitiu padronizar qualquer tipo de exame, de modo a ter dados mais confiáveis. Além disso, todas as nossas mulheres tiveram um diagnóstico histológico definitivo com um padrão de referência ideal. Por outro lado, é verdade que algumas características das pacientes foram coletadas retrospectivamente, com perguntas clínicas às nossas mulheres sobre eventos passados (por exemplo, sangramento vaginal recorrente).

Escolhemos mulheres sintomáticas pós-menopausadas com espessura endometrial > 4 mm porque as mulheres com menor espessura endometrial têm uma incidência muito baixa de câncer e, geralmente, não realizam mais exames em nossos centros. Assim, para não incluir em nossa amostra mulheres sem diagnóstico histológico como padrão de referência, selecionamos apenas mulheres então submetidas à histeroscopia.

Em um estudo anterior, incluindo mulheres sintomáticas pós-menopausa, Bruchim et al. mostraram que uma espessura endometrial de 5-9 mm revelou um câncer apenas em 10% dos casos. Para uma espessura endometrial > 9 mm, a porcentagem de câncer chegou a 18%. Estes resultados estão de acordo com o melhor valor de corte do nosso modelo de previsão, onde uma espessura endometrial ≥ 9 mm foi um dos preditores associados ao câncer endometrial.

Num estudo muito interessante, Opolskiene et al. compararam diferentes modelos de previsão de câncer endometrial entre mulheres na pós-menopausa com sangramento vaginal e espessura endometrial ≥ 4,5 mm . Eles chegaram à conclusão que, adicionando a espessura endometrial e a informação Doppler de potência às características das pacientes, o desempenho diagnóstico dos modelos de predição aumentou significativamente. Em relação a este último estudo, se considerarmos apenas o seu modelo de predição incluindo espessura endometrial e variáveis clínicas, podemos observar que a AUC do seu modelo foi semelhante à do nosso modelo de pontuação de risco (0,82 e 0,87, resp.). Também Opmeer et al. demonstraram que, levando em conta as características dos pacientes (idade, tempo desde a menopausa, IMC e diabetes) e a espessura endometrial, a adequação de seus procedimentos melhorou significativamente. Neste último caso, a AUC de seu modelo alcançou o valor de 0,90 .

Existiu um estudo prévio mostrando um modelo de pontuação de risco (Norwich DEFAB) para câncer endometrial, incluindo características dos pacientes e espessura endometrial. Os autores incluíram uma amostra muito grande (3047 mulheres na pós-menopausa), recrutando todas as mulheres sintomáticas na pós-menopausa com a suposição de que todas as mulheres com espessura endometrial < 5 mm não tinham câncer intra-uterino. Apesar da presença de várias diferenças em relação ao nosso estudo, tais como população estudada, tamanho da amostra e prevalência da doença, existem muitas semelhanças entre os resultados delas e os nossos. A este respeito, também o seu melhor preditor de câncer endometrial foi um sangramento vaginal recorrente () ao qual foi atribuído um escore de 4. O melhor valor de corte relativo à idade da mulher foi semelhante ao nosso, com um risco mais elevado de cancro para mulheres com mais de 64 anos (pontuação = 1). Para ambos os modelos, a espessura endometrial foi um preditor justo de malignidade intra-uterina, mas com diferentes valores de cut-off (≥14 mm versus ≥9 mm, resp.). Por outro lado, em nossa análise univariada diabetes e IMC, que foram fatores preditivos significativos para malignidade intra-uterina no estudo de Burbos, não houve diferença estatística entre mulheres com ou sem câncer endometrial. Resultados semelhantes foram mostrados por Opolskiene et al. em seu estudo, onde não houve diferença em termos de IMC e diabetes na análise univariada entre as mulheres com e sem câncer. Por outro lado, como relatado por outros autores sobre o mesmo tema, nossos resultados mostraram como bom preditor de malignidade intra-uterina a presença de hipertensão arterial, à qual foi atribuído um escore de 2.

Baseado em seu modelo e resultados, Burbos et al. propuseram, como ponto de corte discriminatório, um escore ≥3 que mostrou um LR+ de 1,64 e LR- de 0,36. Baseados neste valor, os autores propuseram um algoritmo útil com várias opções de manejo para mulheres na pós-menopausa sintomáticas .

O nosso modelo de pontuação de risco, no melhor ponto de corte (≥4), mostrou um LR- (0,16) justo com uma probabilidade de 1,9% de câncer endometrial pós-menopausa. Dado que o nosso primeiro objectivo deve ser diminuir o número de cancros perdidos, este valor de pontuação teve um bom rendimento diagnóstico para esse fim. Uma pontuação ≥ 4 significa que, pelo menos, existe uma mulher com uma espessura endometrial ≥ 9 mm e hemorragia vaginal recorrente. Nesse caso, recomendamos a realização de uma histeroscopia ambulatorial ou sonoisterografia, porque a probabilidade de câncer pós-parto era de 35,1% (). Este último achado, de um ponto de vista estatístico, mostrou que nosso modelo também diminuiu os falsos positivos, dada a probabilidade de câncer endometrial de 11,5%. Como mencionado anteriormente, a probabilidade de ter câncer era baixa, mas presente (1,9%) e, de acordo com o algoritmo proposto por Burbos et al., sugerimos algumas opções de manejo (Figura 2). Se a espessura endometrial for de 5-8 mm, sem a presença de sangramento vaginal recorrente (o preditor mais forte de câncer endometrial), uma amostragem endometrial ambulatorial deve ser realizada e, se negativa, não deve ser feita outra avaliação. Se a espessura do endométrio for > 8 mm, deve ser realizada uma amostragem endometrial ambulatorial e, se negativa, pode ser proposto um acompanhamento próximo com ultra-sonografia ou sondagem endometrial adicional; também pode ser realizada uma histeroscopia ambulatorial ou sonoisterografia. O mesmo tratamento deve ser adotado para mulheres com espessura endometrial de 5-8 mm e sangramento vaginal recorrente.

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Figura 2

>br> Gráfico de fluxo mostrando um algoritmo de decisão para o manejo de mulheres sintomáticas pós-menopausa com espessura endometrial 4 mm.

Esta abordagem clínica torna possível uma avaliação de risco centrada numa avaliação clínica mais abrangente, e não apenas na avaliação endometrial. Neste sentido, por exemplo, uma mulher hipertensa de 70 anos de idade com sangramento vaginal recorrente e espessura endometrial de 4 mm deve realizar uma histeroscopia diagnóstica porque, apesar da espessura endometrial, ela estaria mais em risco de malignidade intra-uterina.

5. Conclusão

Adicionando algumas características dos pacientes à espessura endometrial, construímos um modelo de risco (modelo RHEA de risco) com uma precisão diagnóstica moderada na detecção de malignidades intra-uterinas entre mulheres sintomáticas pós-menopausa com espessura endometrial 4 mm.

No entanto, queremos enfatizar que, no momento, nossos resultados não são generalizáveis e que novos estudos de validação externa são obrigatórios.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.