A principal conquista no tratamento do câncer na última década foi, sem dúvida, a introdução de imunomoduladores com células T que bloqueiam os pontos de verificação imunológica CTLA-4 e PD1 ou PDL1. Em 2011, o ipilimumabe, o primeiro anticorpo que bloqueia um ponto de controlo imunitário (CTLA4), foi autorizado. Isto foi rapidamente seguido pelo desenvolvimento de anticorpos monoclonais visando PD1 (pembrolizumab e nivolumab) e PDL1 (atezolizumab e durvalumab). Os anticorpos anti-PD1/PDL1 tornaram-se algumas das terapias anticancerígenas mais amplamente prescritas. Os imunomoduladores com células T são agora utilizados como agentes individuais ou em combinação com quimioterápicos como primeira ou segunda linha de tratamento para cerca de 50 tipos de cancro. Existem mais de 3000 ensaios clínicos activos que avaliam os moduladores de células T, representando cerca de 2/3 de todos os ensaios oncológicos1.
Yet, há dez anos atrás, pouco antes da era dos inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI), a imunoterapia tumoral sólida encontrava-se numa situação sombria. Era baseada em imunocitoquinas como a interleucina-2 ou o alfa-interferão, que eram pouco eficazes e altamente tóxicas. Ensaios clínicos de pesquisa testaram diversas formas de vacinas contra o câncer que, na sua maioria, eram ineficazes2. A imunoterapia teve uma audiência pequena e reduzida nas reuniões internacionais de oncologia, enquanto as sessões relacionadas com o novo campo em expansão da terapia orientada estavam a transbordar. Entretanto, após o primeiro sucesso da imunoterapia ICI e até hoje, a situação se inverteu, a imunoterapia lidera o campo e os imunologistas recuperaram uma grande influência na pesquisa do câncer, como ilustrado pela atribuição do Prêmio Nobel de Medicina de 2018 aos dois imunologistas que estavam na origem do conceito de imunoterapia baseada no ICI, James Allison e Tasuku Honjo3.
Uma visão radicalmente nova do tratamento do câncer
Este lugar de honra na arena do tratamento do câncer é inquestionavelmente bem merecido devido ao imenso progresso clínico que o ICI trouxe no tratamento de certos cânceres agressivos como o melanoma metastático, a primeira doença onde a eficácia do ICI foi demonstrada4,5. Muito além de sua notável eficácia em alguns pacientes, a imunoterapia ICI revolucionou o campo da oncologia em mais de um sentido. Ela mudou a forma como os médicos avaliam a eficácia do tratamento ou gerenciam os eventos adversos. Também resultou em uma visão mais holística dos pacientes com câncer, além das simples células cancerígenas, e criou novas e frutíferas interações entre imunologistas, oncologistas e outros especialistas em órgãos.
Indeed, o sucesso da imunoterapia que depende da destruição do câncer através da ativação do sistema imunológico do hospedeiro levou a uma visão mais completa do câncer. Agora, não só as células cancerígenas a serem alvo e destruídas são levadas em conta, mas também o ambiente imunológico cancerígeno. Estamos agora plenamente conscientes da pouca relevância dos testes pré-clínicos habituais dos medicamentos oncológicos realizados em linhas de células cancerígenas cultivadas e em animais imunocomprometidos. Estes últimos ignoram completamente o sistema imunológico. Modelos pré-clínicos novos e mais confiáveis usando animais imunocompetentes são agora mais amplamente utilizados.
Novas ferramentas para pesquisa translacional e clínica agora incluem parâmetros imunológicos como a presença e o status de ativação das células T infiltrantes do tumor, expressão do ponto de verificação imunológica PDL1 ou a avaliação da carga mutacional do tumor (TMB)6. Curiosamente, a TBTM, que representa a proporção de mutações somáticas não-sinônimas por megabase de DNA tumoral, foi historicamente associada principalmente à resistência à terapia citotóxica ou terapia direcionada. Por outro lado, com a imunoterapia ICI, o potencial para múltiplos neoantígenos originados de tumores altamente mutantes aparece como um fator favorável para resposta7. É por isso que os cânceres pulmonares de fumantes, caracterizados por uma alta mutação genética somática induzida pelo tabaco, respondem melhor à imunoterapia do que os menores cânceres pulmonares associados à MTB de pacientes não fumantes7. A correlação entre uma alta TMB e a resposta à imunoterapia levou à autorização de medicamentos anti-PD1 para os cânceres altamente mutantes ligados a uma deficiência de reparo do DNA incompatível (instabilidade por microsatélite)8. Este é um exemplo raro na história da terapia oncológica de que um medicamento foi autorizado com base em um mecanismo biológico oncológico, independentemente do tipo de tumor subjacente.
A imunoterapia com ICP pode induzir respostas tumorais retardadas, mesmo após um aumento inicial no tamanho das metástases. Tais pseudo-progressões podem ser devidas a uma eficácia retardada da imunoterapia ou a um recrutamento inicial de células imunes resultando em um aumento transitório do tamanho do tumor. Assim, os critérios habituais de avaliação radiológica padrão (RECIST-1.1), aplicados rotineiramente para monitorar respostas a quimioterapias ou terapias direcionadas, não foram adaptados a estas novas cinéticas de respostas. Novas diretrizes para os critérios de avaliação, incluindo um atraso prolongado para confirmar ou refutar o aumento tumoral, foram incorporadas ao sistema de avaliação iRECIST (imun RECIST)9.
Temos também que modificar os principais pontos finais dos ensaios clínicos que avaliam o ICI. O benefício do ICI não é capturado adequadamente pelos desfechos clássicos, como a mediana de progressão livre, taxas de resposta ou relação de perigo (FC), porque o ICI pode ter um efeito retardado com uma proporção variável de sobreviventes de longo prazo (platô ou cauda da curva). Análises da proporção de pacientes que estão vivos ou livres de progressão em pontos de tempo tardios (análises de referência) ou do tempo médio de sobrevivência restrito (medindo a sobrevivência média do tempo 0 a um tempo especificado), estão mais adaptadas à imunoterapia ICI10,
Outra alteração profunda está relacionada ao tipo de eventos adversos associados à imunoterapia11. Não surpreende que sejam radicalmente diferentes dos associados a tratamentos anteriores, citotóxicos ou terapias direcionadas. Como o mecanismo de ação do ICI se baseia na inibição do freio fisiológico da ativação imunológica, muitas vezes eles têm efeitos fora do alvo, resultando em inflamação imunomediada de diversos órgãos ou tecidos. Um amplo e totalmente novo registo de efeitos iatrogénicos, referidos como imuno-mediados ou relacionados com a imunidade, pode parecer-se com doenças auto-imunes, como a tiroidite auto-imune, resultando eventualmente em hipotiroidismo permanente ou doenças inflamatórias intestinais. Por vezes, podem ser graves, especialmente quando são utilizados anti-CTLA e anti-PD1 em combinação, com até 60% dos eventos adversos de grau 3-5. Embora raras, mortes relacionadas ao ICI podem ocorrer quando eventos iatrogênicos graves, como miocardite, encefalite ou hipofisite aguda, não são prontamente diagnosticados e tratados com esteróides de alta dose e imunossupressores mais potentes12. Este novo espectro de eventos adversos tem exigido interações rápidas e eficientes entre oncologistas e diversos especialistas em órgãos, bem como internistas, a fim de otimizar o manejo da ampla gama de eventos adversos relacionados à imunidade.
Uma esperança de cura, mas para uma minoria de pacientes
Um dos sucessos mais impressionantes da ICI tem sido a remissão a longo prazo, apesar da descontinuação do tratamento, levantando uma esperança substancial de cura para alguns pacientes13. Isto está particularmente bem documentado em pacientes com melanoma que atingem uma resposta completa, o que significa um desaparecimento completo de todas as metástases visíveis. Este é o caso de cerca de 20% dos doentes com melanoma tratados com anti-PD1 com ou sem anti-CTLA-4. É agora amplamente aceite que o tratamento pode ser interrompido para esses pacientes, após pelo menos 6 meses de terapia, uma vez que o risco de recaída é estimado em menos de 10% ao longo dos 5 anos de seguimento disponíveis hoje13. Uma remissão tão longa e completa da doença era totalmente inimaginável antes da era do ICI. Entretanto, nem todos os tipos de câncer respondem tão bem quanto o melanoma e os dados sobre a possibilidade de interrupção da terapia não são tão maduros para outros cânceres.
Parada no melanoma, que conduz o campo para o desenvolvimento de ICI, um ano de tratamento adjuvante com anti-PD1 mostrou diminuir o risco de recidiva após ressecção cirúrgica das metástases linfonodais regionais (estágio III)14,15. Em outros tipos de câncer, como cânceres pulmonares, os ICI estão atualmente sendo avaliados como terapias adjuvantes. Uma grande mudança para pacientes e médicos é o fato de que o impacto de eventos adversos não é similar em pacientes com câncer metastático ou naqueles que recebem tratamento adjuvante com o objetivo de diminuir o risco de recidiva. Nesta última situação, a possibilidade de induzir um efeito adverso grave ou permanente tem de ser avaliada com cautela. Por exemplo, o risco de hipotiroidismo que ocorre em até 10% dos pacientes tratados com anti PD1 é considerado aceitável no contexto de uma doença metastática. Numa situação adjuvante, este risco de 10% de ter de tomar um tratamento hormonal substitutivo até ao fim da vida tem de ser equilibrado com o benefício esperado do tratamento.
A atitude dos doentes em relação à imunoterapia do cancro é normalmente bastante positiva. Os pacientes apreciam frequentemente a ideia de lutar contra o cancro através da mobilização do seu próprio sistema imunitário. Devido a esta adesão frequente à estratégia de tratamento, é provável que os pacientes possam estar mais activamente envolvidos no seu tratamento e que a interacção entre pacientes e médicos possa ser facilitada pelo menos na fase de início do tratamento.
Um efeito contrário é que a imunoterapia é de certa forma vítima do seu próprio sucesso. A atratividade desta estratégia de tratamento entre os pacientes e o público em geral, reforçada pela cobertura simplificada e embelezada da mídia, estabeleceu expectativas muito altas e é uma fonte de profunda decepção em pacientes para os quais o tratamento ICI não cumpre sua promessa, e eles ainda são a maioria.