Karsh planeou inicialmente tornar-se médico na sua nova pátria, mas depois de trabalhar para o seu tio descobriu que tinha um interesse em fotografia. Ele deu uma de suas fotografias como presente a um amigo que secretamente entrou em um concurso. Ganhou o primeiro prémio. Reconhecendo seu talento, seu tio mandou Karsh para aprender com o fotógrafo de Boston John H. Garo, cuja clientela incluía músicos famosos, artistas, jornalistas e estadistas. Foi lá que Karsh resolveu fotografar “aqueles homens e mulheres que deixam sua marca no mundo”.
Karsh voltou ao Canadá e abriu seu próprio estúdio em 1931. Ele alcançou uma reputação relativamente boa estabelecendo uma clientela impressionante e teve fotografias publicadas em jornais de todo o Canadá. No entanto, foi só em 1941 que Karsh tirou uma fotografia que iria mudar a sua vida. Karsh fotografou um Winston Churchill desafiador e carrancudo. A imagem tornou-se um símbolo do espírito da Grã-Bretanha, e um dos mais famosos retratos fotográficos do mundo. Karsh começou a fotografar os nomes de Albert Einstein, Papa João XXIII, Rainha Elizabeth, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor e milhares de outros. Seu trabalho é realizado nas coleções permanentes do International Photography Hall of Fame and Museum, do Museum of Modern Art, do Metropolitan Museum of Art em Nova York, do Art Institute of Chicago e muitos outros. A maior parte do seu trabalho, incluindo mais de 260.000 negativos e transparências, e 50.000 impressões originais, foi vendida em 1987 para o Arquivo Nacional do Canadá. Ele teve mais de duas dúzias de títulos honorários. Karsh tem sido o autor e tema de muitos livros, incluindo The Faces of Destiny, (1946) In Search of Greatness: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) e Karsh: Uma Retrospectiva de Cinquenta Anos (1983).