Überwindung der Therapieresistenz von dreifach positivem Brustkrebs mit CDK4/6-Hemmung

Abstract

Dreifach positiver Brustkrebs überexprimiert sowohl das Onkogen humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) als auch die Hormonrezeptoren (HR) für Östrogen und Progesteron. Diese Krebsarten stellen eine einzigartige therapeutische Herausforderung dar, da der Östrogenrezeptor-alpha- (ERα) und der HER2-Signalweg in beide Richtungen miteinander kommunizieren, was zum Fortschreiten des Tumors und zur Resistenz gegen eine gezielte Therapie führt. Versuche, HER2-gerichtete Standardmedikamente mit antihormonellen Wirkstoffen zur Behandlung von HR+/HER2+-Brustkrebs zu kombinieren, haben in präklinischen Experimenten ermutigende Ergebnisse erbracht, in klinischen Versuchen jedoch das Gesamtüberleben nicht verbessert. In dieser Übersichtsarbeit werden mehrere Mechanismen der Therapieresistenz, die für HR+/HER2+-Brustkrebs typisch sind, analysiert, frühere klinische Studien mit zielgerichteten Wirkstoffen zusammengefasst und neue rationale Wirkstoffkombinationen beschrieben, die antihormonelle Wirkstoffe, HER2-spezifische Wirkstoffe und CDK4/6-Inhibitoren für die Behandlung des Subtyps HR+/HER2+-Brustkrebs umfassen.

1. Dreifach positiver Brustkrebs weist eine erhöhte Resistenz gegenüber zielgerichteten Therapien auf

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung (mit Ausnahme von Hautkrebs) und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen in den Vereinigten Staaten. Etwa 20 % der Brustkrebsfälle überexprimieren den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2), einen transmembranen Tyrosinkinaserezeptor, der das Wachstum, die Differenzierung und das Überleben von Zellen steuert. HER2-positive (HER2+) Brusttumore sind aggressiver und wurden in der Vergangenheit mit schlechteren Behandlungsergebnissen in Verbindung gebracht als HER2-negative (HER2-) Tumore, obwohl die Einführung von auf HER2 abzielenden Therapien zu einer erheblichen Verbesserung der Überlebensrate von Patientinnen mit HER2+ Brustkrebs geführt hat.

Ungefähr die Hälfte der HER2+ Brusttumore überexprimieren Hormonrezeptoren (HR). Diese Krebsarten stellen eine therapeutische Herausforderung dar, da es zu einem bidirektionalen Cross-Talk zwischen HR- und HER2-Signalwegen kommt, der zur Tumorprogression und zur Resistenz gegenüber zielgerichteten Therapien führt. HR+/HER2+-Tumore werden manchmal als „dreifach positiv“ bezeichnet, wenn sowohl HER2 als auch der Östrogenrezeptor (ER) und der Progesteronrezeptor (PR) exprimiert werden. Seltener exprimieren HR+/HER2+-Tumore nur einen der Hormonrezeptoren (entweder ER oder PR). In der klinischen Datenbank der University of Colorado Denver waren von den 114 HR+/HER2+-Fällen 71 % dreifach positiv, 21 % waren ER+/PR-/HER2+ und 8 % waren ER-/PR+/HER2+. Die Unterschiede im klinischen Verhalten zwischen HER2-amplifizierten Tumoren, die ER+/PR+, ER+/PR- oder ER-/PR+ sind, sind nicht gut untersucht. Es wird angenommen, dass die Tumorproliferation auch dann, wenn nur einer der Hormonrezeptoren exprimiert wird, durch die HR-Signalübertragung zusammen mit dem HER2-Signalweg angetrieben wird, was zu einem resistenten Phänotyp führen kann. Ein weiterer erschwerender Faktor ist, dass HR+/HER2+-Brusttumoren auf molekularer Ebene heterogen sind und der HR-Status diese Heterogenität nicht vollständig rekapituliert: 40-50% dieser Tumoren gehören zum HER2-angereicherten molekularen Subtyp PAM50, während der Rest als luminaler A- oder B-Subtyp klassifiziert wird. Intrinsische molekulare Subtypen von HR+/HER2+ Brustkrebs können sich auf die therapeutische Empfindlichkeit auswirken, wie im Folgenden erörtert wird.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die HR-Expression eine Resistenz gegen HER2-gerichtete Therapien bewirkt. In HR+/HER2+-Brustkrebszelllinien werden die ER-Signalübertragung und die ER-Transkriptionsaktivität nach einer Behandlung mit den HER2-gerichteten Wirkstoffen Trastuzumab und Lapatinib hochreguliert, und ER fungiert als der wichtigste Überlebensweg, der die Empfindlichkeit gegenüber einer HER2-Blockade verringert. Das gleiche Phänomen ist bei Patienten zu beobachten, die eine neoadjuvante Behandlung erhalten. Mehrere prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass die pCR-Raten bei Patientinnen mit HR+/HER2+-Brusttumoren im Vergleich zu Patientinnen mit HR-/HER2+-Tumoren um das 1,5- bis 2,5-fache niedriger sind, und zwar unabhängig von den verabreichten HER2-spezifischen und chemotherapeutischen Wirkstoffen (Tabelle 1). Präklinische und klinische Studien bei metastasierendem HER2+-Brustkrebs bestätigten, dass die Expression von HR mit einem verminderten Ansprechen auf Trastuzumab verbunden ist, und Kombinationen aus antihormonellen und HER2-spezifischen Wirkstoffen führten in einigen Studien zu einem Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS).

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Die Analyse von Tumorproben postmenopausaler Patientinnen mit HR+-Brustkrebs im Stadium II und III, die im Rahmen von zwei unabhängigen neoadjuvanten endokrinen Therapiestudien behandelt wurden, zeigte, dass HR+/HER2+-Tumoren im Vergleich zu HR+/HER2-Tumoren einen signifikant höheren histologischen Grad und eine signifikant geringere Unterdrückung von Ki-67 nach der Behandlung mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer (AI) aufwiesen. Diese Tumoren zeigen trotz laufender endokriner Therapie eine anhaltende östrogenunabhängige Proliferation. Die Ergebnisse zweier klinischer Studien zur adjuvanten Therapie (Breast International Group 1-98-Studie und die Arimidex- oder Tamoxifen-Allein- oder Kombinationsstudie) haben gezeigt, dass der HER2+-Status mit einer signifikant höheren Rückfallquote verbunden ist, unabhängig davon, ob die adjuvante antihormonelle Therapie mit Tamoxifen oder einem AI durchgeführt wurde. In ähnlicher Weise zeigten Studien bei metastasiertem Brustkrebs ein geringeres Ansprechen auf eine antihormonelle Therapie bei Patientinnen mit HR+/HER2+ Tumoren.

NNCCN-Leitlinien (Version 4.2017) schlagen mehrere Optionen für eine Erstbehandlung von HR+/HER2+ metastasierten Erkrankungen vor. Eine Chemotherapie mit einem Taxan plus Trastuzumab und Pertuzumab bleibt ein bevorzugtes Frontline-Regime, basierend auf der klinischen Studie CLEOPATRA . Das NCCN hat das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat TDM-1 als eine der ersten Optionen aufgenommen, nachdem die Ergebnisse der MARIANNE-Studie berücksichtigt wurden. Weitere Optionen sind die endokrine Monotherapie (für Patientinnen mit Knochen- oder Weichteilmetastasen oder asymptomatischer minimaler viszeraler Erkrankung) oder duale Kombinationen aus antihormonellen und HER2-spezifischen Wirkstoffen. Die bevorzugte Kombinationschemotherapie ist zwar hochwirksam, geht aber mit zahlreichen Nebenwirkungen einher. Die antihormonelle Einzeltherapie ist bei Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs im Allgemeinen wenig wirksam und führt zu einem PFS von 3-4 Monaten. Zweifachkombinationen aus HER2-gerichteten und antihormonellen Wirkstoffen haben sich in klinischen Studien der Phase II als wirksam erwiesen; in randomisierten klinischen Studien der Phase III haben sie jedoch das Gesamtüberleben nicht verbessert. Daher besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf an der Entwicklung wirksamerer chemotherapiefreier Ansätze auf der Grundlage neuartiger zielgerichteter Wirkstoffkombinationen für Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs.

Im Folgenden fassen wir die aktuellen Ansätze für eine zielgerichtete Therapie bei HR+/HER2+ Brustkrebs zusammen, beleuchten die Mechanismen der Arzneimittelresistenz und konzentrieren uns auf CDK4/6-Inhibitoren als vielversprechende Wirkstoffe, die der Therapieresistenz bei Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs entgegenwirken könnten.

2. Duale Blockade: Kombination von antihormonellen und HER2-gerichteten Wirkstoffen

Präklinische Modellierungen an Brusttumor-Zelllinien und Mäuse-Xenografts zeigten die Synergie von HER2-gerichteten Wirkstoffen in Kombination mit endokriner Therapie bei der Unterdrückung des Wachstums von HR+/HER2+ Brusttumoren. Die Umsetzung dieser aufregenden präklinischen Ergebnisse in klinische Studien am Menschen war jedoch nicht einfach.

Die neoadjuvante randomisierte klinische Phase-III-Studie NSABP B-52 untersuchte das Konzept der dualen Ausrichtung auf HER2- und HR-Signalwege in Kombination mit Chemotherapie mit dem Ziel, die pCR-Raten bei Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs im Frühstadium zu verbessern. In dieser Studie wurden 308 Frauen randomisiert und erhielten entweder eine neoadjuvante Chemotherapie mit Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab und Pertuzumab (= 154) oder die gleiche Chemotherapie plus endokrine Therapie mit Östrogenentzug (= 157). Die pCR-Raten waren in der Östrogenentzugsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe numerisch besser (46 % gegenüber 41 %); der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (). Eine Untergruppenanalyse, bei der die Patientinnen nach dem Menopausenstatus betrachtet wurden, ergab keinen signifikanten Unterschied für prämenopausale (46 % gegenüber 44 %) oder postmenopausale Frauen (45 % gegenüber 38 %).

An der neoadjuvanten Phase-II-Studie PAMELA nahmen 151 Patientinnen mit HER2+ Brustkrebs im Stadium I-IIIA teil. Die Studie wurde speziell konzipiert, um die Hypothese zu testen, dass die molekularen Subtypen des PAM50-Tumors das Ansprechen auf eine gezielte Therapie bestimmen. Alle Patientinnen erhielten 18 Wochen lang Lapatinib und Trastuzumab. Zusätzlich erhielten die Patientinnen mit HR+/HER2+ Erkrankung täglich Letrozol oder Tamoxifen. Die Gesamt-PCR-Rate in der Brust betrug 30,2 % (40,2 % bei HER2-angereicherten Tumoren, unabhängig vom HR-Status, gegenüber 10,0 % bei nicht-HER2-angereicherten Tumoren). Der HR-Status verlor seine Assoziation mit der pCR, sobald die intrinsischen molekularen Subtypen in dem multivariablen Modell berücksichtigt wurden. Daher deutet diese Studie darauf hin, dass der HER2-angereicherte Subtyp ein Prädiktor für die Anti-HER2-Empfindlichkeit ist, unabhängig vom HR-Status. Eine auffällige Besonderheit der Studienergebnisse war die niedrige pCR-Rate bei Patientinnen mit luminalen Tumoren trotz dualer HR- und HER2-Blockade.

In metastasierten Fällen verglich die eLEcTRA-Studie die Wirksamkeit von Letrozol in Kombination mit Trastuzumab () mit der von Letrozol allein () als Erstlinienbehandlung. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 3,3 Monate in der Letrozol-Gruppe im Vergleich zu 14,1 Monaten in der Trastuzumab- und Letrozol-Gruppe. Die Rate des klinischen Nutzens lag bei 39 % im Vergleich zu 65 % bei der Monotherapie mit Letrozol und der dualen Kombination. Die Studie zeigte, dass die Kombination von Letrozol und Trastuzumab eine sichere und wirksame Behandlungsoption sein kann. Obwohl es sich um eine randomisierte Studie handelte, war der Stichprobenumfang jedoch recht gering.

Es wurden Ergebnisse von zwei größeren randomisierten klinischen Phase-III-Studien zur Kombination einer antihormonellen Therapie mit HER2-spezifischen Wirkstoffen bei metastasierendem Brustkrebs berichtet. Die TAnDEM-Studie untersuchte den Nutzen der Kombination von Trastuzumab mit Anastrozol als Erstlinientherapie bei 207 Patientinnen mit HR+/HER2+ metastasiertem Brustkrebs. Das mediane PFS betrug 4,8 Monate in der Kombinationsgruppe gegenüber 2,4 Monaten in der Anastrozol-Monotherapiegruppe, mit einer Hazard Ratio von 0,63 (; 95% CI, 0,47 bis 0,84). Bei Patientinnen mit zentral bestätigten HR+-Tumoren betrug das mediane PFS 5,6 bzw. 3,8 Monate in der Trastuzumab- plus Anastrozol- bzw. Anastrozol-Monotherapie-Gruppe (). Die Gesamtansprechrate (ORR) war bei der Kombinationstherapie signifikant höher als bei Anastrozol allein (20,3 % gegenüber 6,8 %; ). Auch die klinische Nutzenrate (CBR) war bei den Patientinnen in der Kombinationsgruppe höher als in der Anastrozol-Gruppe (42,7 % vs. 27,9 %; ). Eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) wurde nicht nachgewiesen (28,5 vs. 23,9 Monate für die duale Kombination im Vergleich zum Monowirkstoff Letrozol; ).

Auch in der EGF30008-Studie wurde der Anti-HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib mit Letrozol kombiniert und mit Letrozol plus Placebo bei 219 Patientinnen mit HR+ metastasiertem Brustkrebs verglichen. In der HER2+-Untergruppe verringerte die zusätzliche Gabe von Lapatinib das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung mit einer Hazard Ratio von 0,71 (; 95% CI, 0,53 bis 0,96) und einem medianen PFS von 8,2 gegenüber 3,0 Monaten. Auch die ORR war in der Kombinationstherapiegruppe höher (28 % gegenüber 15 %; ). Die CBR war bei Lapatinib plus Letrozol signifikant höher (48% vs. 29%; Odds Ratio 0,4; 95%CI, 0,2 bis 0,8; ). Diese Vorteile schlugen sich nicht in einer Verbesserung des medianen OS nieder (33,3 vs. 32,3 Monate).

Die Wirkung der kombinierten HR- und HER2-Blockade wurde in der randomisierten klinischen Phase-II-Studie PERTAIN weiter untersucht. In dieser Studie wurden 258 postmenopausale Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2+-Brustkrebs, die zuvor keine systemische Chemotherapie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, randomisiert und erhielten entweder eine Kombination aus Trastuzumab und einem AI (Anastrozol oder Letrozol) oder Trastuzumab plus Pertuzumab und einem AI. Siebenundfünfzig Prozent der Patientinnen erhielten zunächst eine 18- bis 24-wöchige Induktionschemotherapie mit Docetaxel oder Paclitaxel in Kombination mit HER2-gerichteten Wirkstoffen. Die Zugabe von Pertuzumab führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg des medianen PFS von 15,8 Monaten auf 18,9 Monate (Trastuzumab + AI gegenüber Trastuzumab + Pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Diese Ergebnisse unterscheiden sich drastisch von denen der TAnDEM-Studie, in der die Patienten, die Trastuzumab und einen AI erhielten, ein medianes PFS von 4,8 Monaten hatten. Eine mögliche Erklärung dafür könnte sein, dass in der TAnDEM-Studie alle Patienten für eine zielgerichtete Frontlinientherapie aufgenommen wurden, während in der PERTAIN-Studie mehr als die Hälfte der Patienten, möglicherweise diejenigen mit aggressiverer Erkrankung, eine Induktionschemotherapie erhielten, bevor sie mit einer zielgerichteten Erhaltungstherapie behandelt wurden. Bei den Patientinnen, die keine Induktionschemotherapie erhielten, waren die Ergebnisse der HER2- und HR-Blockade deutlich besser als in der TAnDEM-Studie. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Patientinnen tatsächlich weniger aggressiv erkrankt waren, da die Entscheidung, ob eine Induktionschemotherapie verabreicht wird oder nicht, im Ermessen des behandelnden Arztes lag; daher könnte es zu Selektionsverzerrungen gekommen sein. Die Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und einem künstlichen Organismus wurde gut vertragen, was sie zu einer attraktiven Behandlungsoption für eine ausgewählte Patientengruppe macht. Die Studie hat eindeutig gezeigt, dass die Erhaltungstherapie mit Pertuzumab und Trastuzumab besser ist als Trastuzumab allein. Die PERTAIN-Studie befasste sich nicht mit der Frage, ob die Zugabe einer endokrinen Therapie zur dualen HER2-Blockade die Wirksamkeit weiter verbessert, da beide Randomisierungsgruppen einen AI erhielten.

Obwohl die TAnDEM- und EGF30008-Studien eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen mit HR+/HER2+-Tumoren durch die Zugabe von HER2-spezifischen Wirkstoffen zur endokrinen Therapie zeigten, waren diese Phase-III-Studien nicht praxisverändernd, da die Vorteile beim PFS gering waren und keine Vorteile beim OS nachgewiesen wurden. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf die Auswahl der Patientinnen, die Grenzen spezifischer HER2-spezifischer Wirkstoffe, inhärente Resistenzmechanismen, denen die antihormonelle und HER2-spezifische Therapie nicht entgegenwirkt, oder auf eine Kombination all dieser Faktoren zurückzuführen sind. Die PERTAIN-Studie hat gezeigt, dass eine zielgerichtete Therapie mit mehreren Wirkstoffen bei ausgewählten Patientinnen durchführbar ist, auch wenn diese Ergebnisse möglicherweise nicht in vollem Umfang auf die Gesamtpopulation von Patientinnen mit einer HR+/HER2+ Erkrankung übertragbar sind. Neue, rational konzipierte Kombinationen zielgerichteter Wirkstoffe für Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs sind gerechtfertigt.

3. CDK4/6-Inhibitoren synergieren mit antihormonellen und HER2-gerichteten Wirkstoffen

Die Hemmung des Cyclin D1-CDK4/6-Komplexes hat sich als vielversprechende therapeutische Strategie bei Brustkrebs erwiesen. In einer Zulassungsstudie über den CDK4/6-Inhibitor Palbociclib verglichen Finn und Kollegen die Genexpressionsprofile von Brustkrebszelllinien, die hochempfindlich oder resistent gegen Palbociclib waren. HR+-Zelllinien, einschließlich solcher mit HER2-Amplifikation, waren am empfindlichsten, und es gab eine signifikante Überschneidung zwischen den Genexpressionsprofilen, die mit der Empfindlichkeit von Palbociclib in Verbindung gebracht werden, und denjenigen, die einen luminalen Brustkrebs-Subtyp ausmachen. In präklinischen Studien war Palbociclib sowohl bei luminalen A- als auch bei luminalen B-Tumoren wirksam und synergierte sowohl mit Tamoxifen als auch mit Anti-HER2-Wirkstoffen (Trastuzumab, Lapatinib und TDM-1), was eine wirksame Ergänzung zu antihormonellen und HER2-gerichteten Therapien darstellt. Darüber hinaus zeigte ein weiterer CDK4/6-Inhibitor, Abemaciclib, eine signifikante Aktivität in präklinischen HER2+-Modellen, was die Hypothese stützt, dass CDK4/6-Inhibitoren resistente Tumore für die HER2-Blockade resensibilisieren können.

Palbociclib wurde von der FDA für Patientinnen mit HR+ metastasiertem Brustkrebs zugelassen, basierend auf den Ergebnissen der randomisierten klinischen Phase-II-Studie PALOMA-2, die eine deutliche Verbesserung des medianen PFS bei Frauen zeigte, die Palbociclib und Letrozol im Vergleich zu Letrozol allein erhielten (26,1 versus 7,5 Monate) . Darüber hinaus zeigte Palbociclib in der Kombination mit Fulvestrant in der klinischen Studie PALOMA-3 eine bemerkenswerte Wirksamkeit in der Zweitlinienbehandlung bei metastasierendem Karzinom und führte zu mehr als einer Verdoppelung des medianen PFS (9,2 Monate Palbociclib mit Fulvestrant gegenüber 3,8 Monaten Placebo mit Fulvestrant; HR 0,42; <0,001). Eine vergleichbare Wirksamkeit bei Patientinnen mit HR+/HER2-metastasiertem Brustkrebs wurde für die Kombination von Ribociclib und Letrozol in der MONALEESA-2-Studie und für die Kombination von Abemaciclib und antihormoneller Therapie in den klinischen Studien MONARCH-2 und MONARCH-3 nachgewiesen. Vor allem Abemaciclib hat eine bemerkenswerte Aktivität als Einzelwirkstoff und eine dokumentierte Wirksamkeit bei metastasierten Erkrankungen des zentralen Nervensystems.

Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass es sinnvoll ist, HER2-gerichtete Wirkstoffe mit synergistischen Kombinationen von CDK4/6-Inhibitoren und antihormonellen Wirkstoffen für die Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs zu kombinieren. Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass CDK4/6-Inhibitoren mit einer endokrinen Therapie synergistisch wirken, und eine große Anzahl präklinischer Daten unterstützt die Synergie von CDK4/6-Inhibitoren mit HER2-gerichteten Therapien. Die dreifache Ausrichtung auf HR-, HER2- und CDK4/6-Signalwege ist ein vielversprechender Ansatz, der sich in der Präklinik bewährt hat. Dieser Ansatz wird nun in klinischen Studien getestet.

4. Dreifache Blockade von HR, HER2 und Zellzyklus-Checkpoints: Grundprinzipien der Signalübertragung und laufende klinische Studien

Die Aktivierung von Cyclin D1 und CDK4/6 spielt eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung von HR+/HER2+ Brustkrebs. Die mitogenen Signale von HER2- und HR-Rezeptoren konvergieren an den Kontrollpunkten des Zellzyklus und führen zu einem synergistischen Anstieg der Expression von Cyclin D1 (Abbildung 1). Konkret aktiviert die HER2/MAPK-Kinase die E2F-Transkriptionsfaktoren, was zur Transkription des CCND1-Gens führt, das für Cyclin D1 kodiert, während der aktive Östrogenrezeptor alpha (ERα) im Komplex mit dem Transkriptionsfaktor FOXA1 die CCND1-Transkription über einen auf Östradiol reagierenden Enhancer verstärkt. Das auf Chromosom 11q13 gelegene CCND1-Gen ist in ~15 % der Brustkrebsfälle amplifiziert. Cyclin D1 wird jedoch in ~50 % der Brustkrebsfälle auf Proteinebene überexprimiert, unabhängig davon, ob eine Genamplifikation vorliegt oder nicht. Der Unterschied in der Häufigkeit der CCND1-Genamplifikation und der Proteinüberexpression lässt sich zumindest teilweise durch die Aktivierung des CCND1-Promotors durch abweichende mitogene Signale in Tumoren mit HER2-Amplifikation oder Überexpression erklären. In Übereinstimmung mit diesen Daten ist die Häufigkeit der Überexpression von Cyclin D1 bei luminalen B-Tumoren doppelt so hoch wie bei luminalen A-Tumoren (58 % gegenüber 29 %), da viele der luminalen B-Tumoren HER2-Amplifikationen aufweisen. Die Amplifikation oder Überexpression von Cyclin D1 ist stark mit einem kurzen Überleben bei Brustkrebspatientinnen verbunden.

Abbildung 1

HR- und HER2-Signalübertragung konvergieren an Zellzykluskontrollpunkten.

Cyclin D1-CDK4/6-Komplex phosphoryliert das Retinoblastom-Protein (RB). Die kontrollierte Phosphorylierung und Deaktivierung von RB ist für die Progression des Zellzyklus von der G1- zur S-Phase unerlässlich. Die Aktivität von Cyclin D1-CDK4/6 wird durch das Tumorsuppressorprotein p16 und andere Proteine der INK-Familie gehemmt. Allerdings ist p16 in Brusttumoren häufig inaktiviert. Cyclin D1 assoziiert mit ERα und dem Steroidrezeptor-Koaktivator, was die Transkriptionsaktivität von ERα erhöht.

Der Cyclin D1-CDK4/6-Komplex ist nicht nur katalytisch aktiv, sondern sequestriert auch die Zellzyklusinhibitoren p21 und p27 und fördert so die Aktivierung einer weiteren Schlüsselkomponente des Übergangs von G1 zu S: den Cyclin E-CDK2-Komplex. Dieser Komplex kann RB weiter phosphorylieren, was zu einer vollständigen Sättigung aller Phosphorylierungsstellen führt. Das hyperphosphorylierte RB verliert seine hemmende Wirkung auf das E2F-Transkriptionsprogramm und ermöglicht den Übergang von G1 zu S. Da Cyclin E selbst ein E2F-Zielgen ist, kann Cyclin E seine eigene Expression verstärken. Sobald Cyclin E-CDK2 aktiv wird, wird die RB-Phosphorylierung teilweise unabhängig von der mitogenen Kontrolle, die die Cyclin D1-Expression reguliert. Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Ziel dieser klinischen Studien ist es, ein wirksames und sicheres zielgerichtetes Therapieschema zu entwickeln, das mehrere für HR+/HER2+ Brustkrebs typische Resistenzmechanismen überwindet, was zu einem verbesserten Ansprechen auf eine neoadjuvante Behandlung im Frühstadium der Erkrankung sowie zu einem verlängerten Überleben und einer verbesserten Lebensqualität im metastasierten Stadium führt. Potenziell überlappende Nebenwirkungen der Medikamente in Kombination könnten Anlass zur Sorge geben, insbesondere Durchfall, der eine Nebenwirkung von CDK4/6-Inhibitoren und vielen HER2-gerichteten Wirkstoffen ist. Insgesamt sind die Sicherheits- und Toxizitätsprofile von CDK4/6-Hemmern, HER2-gerichteten Medikamenten und antihormonellen Wirkstoffen jedoch günstig, und die meisten Nebenwirkungen überschneiden sich nicht. Zielgerichtete Arzneimittelkombinationen sind aus Patientensicht attraktiv, da sie im Vergleich zu chemotherapiebasierten Kombinationen voraussichtlich deutlich besser vertragen werden.

5. Potenzielle Mechanismen der Resistenz gegen HR- und HER2- und Zellzyklus-Checkpoint-Inhibition

Bei der Entwicklung rationaler Arzneimittelkombinationen ist es von entscheidender Bedeutung, die Resistenzwege gegenüber den einzelnen zielgerichteten Wirkstoffen zu bewerten und potenzielle Kreuzresistenzmechanismen zu ermitteln. Die mathematische Modellierung der klonalen Entwicklung von Tumoren hat gezeigt, dass selbst eine einzige genetische Veränderung, die eine Resistenz gegen zwei zielgerichtete Wirkstoffe bewirkt, die Wirksamkeit der Behandlung mit diesen Wirkstoffen in Kombination verringern kann. Sobald sich Metastasen mit einer erheblichen Tumorlast gebildet haben, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass eine oder mehrere Mutationen zu einer Multiresistenz führen, und die Behandlung ist zum Scheitern verurteilt. Lässt sich dieses Problem durch die Kombination von HER2-spezifischen Wirkstoffen mit antihormonellen Medikamenten und CDK4/6-Inhibitoren vermeiden? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, gibt es mehrere potenzielle Resistenzmechanismen gegenüber einzelnen Wirkstoffen und deutlich weniger Resistenzmechanismen gegenüber Kombinationen aus zwei und drei zielgerichteten Medikamenten. Eine Amplifikation oder Überexpression von Cyclin E1 könnte eine Resistenz gegen alle drei Medikamente in der von uns untersuchten Kombination (antiendokrine Wirkstoffe, auf HER2 ausgerichtete Medikamente und CDK4/6-Inhibitoren) bewirken. Eine Amplifikation des CCNE1-Gens, das für Cyclin E1 kodiert, ist beim HR+/HER2+-Krebs-Subtyp ungewöhnlich, obwohl eine Überexpression von Cyclin E1 häufiger vorkommt. Es hat sich gezeigt, dass die Amplifikation und Überexpression von Cyclin E1 bei Patientinnen eine Resistenz gegen antiendokrine und HER2-spezifische Wirkstoffe vermittelt. Eine Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren aufgrund einer Überexpression von Cyclin E1 wurde in präklinischen Modellen nachgewiesen, konnte jedoch in der Klinik noch nicht bestätigt werden. Ob eine Amplifikation oder Überexpression von Cyclin E1 das Ansprechen der Patienten auf CDK4/6-Inhibitoren beeinflussen könnte, muss noch ermittelt werden. Die Bestimmung der Cyclin-E1-Konzentration in klinischen Studien mit HR-, HER2- und CDK4/6-Inhibitoren ist sicherlich von großem Interesse.

CDK2-Inhibitoren könnten die Möglichkeit bieten, Tumoren mit Cyclin-E1-Amplifikation anzugehen. Mehrere nicht selektive CDK-Inhibitoren, die auf CDK2 abzielen können, wurden in klinischen Studien getestet; die klinische Entwicklung wurde jedoch aufgrund der Toxizität eingestellt. Selektive CDK2-Inhibitoren sind noch nicht klinisch verfügbar, obwohl großes Interesse an der Entwicklung dieser Wirkstoffe besteht.

Auf der Grundlage sich nicht überschneidender Resistenzmechanismen können andere rationale Arzneimittelkombinationen für die Behandlung von HR+/HER2+-Brustkrebs vorgeschlagen werden (z. B. eine Kombination von antihormonellen Wirkstoffen mit auf HER2 abzielenden Mitteln und PI3K- oder mTOR-Inhibitoren). Einige dieser Kombinationen werden derzeit in klinischen Studien erprobt, was jedoch nicht Gegenstand dieses Papiers ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Dreifach-Kombinationstherapie (HER2- und CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer antihormonellen Therapie) bei HR+/HER2+-Brustkrebs nach wie vor vielversprechend ist, da sich die Resistenzmechanismen gegenüber den Wirkstoffen in dieser Kombination weitgehend nicht überschneiden. Wahrscheinlich gibt es einen sich überschneidenden Mechanismus der Resistenz gegen alle drei Medikamente (Überexpression von Cyclin E). Dieser potenzielle Resistenzmechanismus sollte in den laufenden klinischen Studien untersucht werden.

6. Abschließende Bemerkungen

Brusttumoren mit HR-Expression und HER2-Amplifikation stellen eine therapeutische Herausforderung dar, da sie mehrere onkogene Treiber und Wege der Therapieresistenz nutzen. Auf der Grundlage der umfangreichen präklinischen und klinischen Daten ist das Konzept der dreifachen gleichzeitigen Beeinflussung von HR-, HER2- und CDK4/6-Signalwegen ein logischer Ansatz. Die Therapie mit einer Dreifachkombination von Wirkstoffen, die HR, HER2 und CDK4/6 blockieren, stützt sich auf ein starkes Signalprinzip und ist vom Standpunkt der Toxizität aus machbar. Da sich die meisten Resistenzmechanismen nicht überschneiden, hat diese vielversprechende Kombination ein angemessenes Potenzial, wirksam zu sein und die Resistenz gegen gezielte Therapien zu überwinden. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Erprobung von Dreifachkombinationen aus antihormoneller Therapie mit HER2- und CDK4/6-gerichteten Wirkstoffen bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem HR+/HER2+-Brustkrebs, die den Patientinnen mit dieser schwierigen Erkrankung neue Hoffnung geben.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.