Afrezza

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Akuter Bronchospasmus bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung

Aufgrund des Risikos eines akuten Bronchospasmus ist AFREZZA bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen wie Asthma oder COPD kontraindiziert.

Bevor eine Therapie mit AFREZZA eingeleitet wird, sollten alle Patienten mittels Anamnese, körperlicher Untersuchung und Spirometrie (FEV1) untersucht werden, um mögliche zugrunde liegende Lungenerkrankungen zu identifizieren.

Akuter Bronchospasmus wurde nach der Verabreichung von AFREZZA bei Patienten mit Asthma und Patienten mit COPD beobachtet. In einer Studie mit Asthmapatienten wurde bei 29 % (5 von 17) bzw. 0 % (0 von 13) der Patienten mit bzw. ohne Asthma-Diagnose eine Bronchokonstriktion und Keuchen nach der AFREZZA-Gabe beobachtet. In dieser Studie wurde bei Patienten mit Asthma 15 Minuten nach einer Einzeldosis ein mittlerer Rückgang des FEV1 von 400 ml beobachtet. In einer Studie mit COPD-Patienten (n=8) wurde 18 Minuten nach einer Einzeldosis von AFREZZA ein mittlerer Rückgang des FEV1 um 200 ml beobachtet. Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von AFREZZA bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen wurde nicht nachgewiesen.

Änderungen im Insulinregime

Eine Blutzuckerkontrolle ist für Patienten, die eine Insulintherapie erhalten, unerlässlich. Änderungen der Insulinstärke, des Insulinherstellers, des Insulintyps oder der Art der Verabreichung können die Blutzuckerkontrolle beeinträchtigen und zu Hypoglykämie oder Hyperglykämie führen. Diese Änderungen sollten unter strenger ärztlicher Aufsicht vorgenommen werden und die Häufigkeit der Blutzuckerkontrolle sollte erhöht werden. Die gleichzeitige orale antidiabetische Behandlung muss möglicherweise angepasst werden.

Hypoglykämie

Hypoglykämie ist die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit Insulinen, einschließlich AFREZZA. Eine schwere Hypoglykämie kann zu Anfällen führen, lebensbedrohlich sein oder zum Tod führen. Hypoglykämie kann die Konzentrationsfähigkeit und die Reaktionszeit beeinträchtigen; dies kann eine Person und andere in Situationen gefährden, in denen diese Fähigkeiten wichtig sind (z. B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen).

Der Zeitpunkt der Hypoglykämie spiegelt in der Regel das Zeit-Wirkungsprofil der verabreichten Insulinformulierung wider. AFREZZA hat ein unterschiedliches Zeitwirkungsprofil, das den Zeitpunkt der Hypoglykämie beeinflusst. Eine Hypoglykämie kann plötzlich auftreten, und die Symptome können von Person zu Person unterschiedlich sein und sich bei ein und derselben Person im Laufe der Zeit verändern. Die symptomatische Wahrnehmung einer Hypoglykämie kann bei Patienten mit langjährigem Diabetes, bei Patienten mit einer diabetischen Nervenerkrankung, bei Patienten, die bestimmte Arzneimittel einnehmen, oder bei Patienten, bei denen immer wieder Hypoglykämien auftreten, weniger ausgeprägt sein. Weitere Faktoren, die das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen können, sind Änderungen im Mahlzeitenmuster (z. B. Makronährstoffgehalt oder Zeitplanung der Mahlzeiten), Änderungen im Ausmaß der körperlichen Aktivität oder Änderungen der verabreichten Medikamente. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen kann das Risiko einer Hypoglykämie höher sein.

Strategien zur Risikominderung bei Hypoglykämie

Patienten und Pflegepersonal müssen darin geschult werden, eine Hypoglykämie zu erkennen und zu behandeln. Die Selbstkontrolle des Blutzuckers spielt eine wesentliche Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von Hypoglykämien. Bei Patienten mit erhöhtem Hypoglykämierisiko und bei Patienten, die eine Hypoglykämie nur unzureichend wahrnehmen, wird eine häufigere Blutzuckerkontrolle empfohlen.

Verschlechterung der Lungenfunktion

AFREZZA verursacht im Laufe der Zeit eine Verschlechterung der Lungenfunktion, die durch FEV1 gemessen wird. In klinischen Studien, die Patienten mit chronischer Lungenerkrankung ausschlossen und die bis zu 2 Jahre dauerten, kam es bei mit AFREZZA behandelten Patienten zu einem geringen, aber stärkeren FEV1-Rückgang als bei Vergleichspatienten. Der FEV1-Rückgang wurde innerhalb der ersten 3 Monate festgestellt und hielt während der gesamten Therapiedauer (bis zu 2 Jahre Beobachtungszeit) an. In dieser Population schien sich die jährliche Rate der FEV1-Abnahme mit zunehmender Dauer der Anwendung nicht zu verschlechtern. Die Auswirkungen von AFREZZA auf die Lungenfunktion bei einer Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren sind nicht bekannt. Es liegen nicht genügend Daten aus Langzeitstudien vor, um Rückschlüsse auf die Umkehrung der Wirkung auf FEV1 nach Absetzen von AFREZZA zu ziehen. Die beobachteten Veränderungen des FEV1 waren bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes ähnlich.

Bestimmen Sie die Lungenfunktion (z. B. Spirometrie) zu Beginn, nach den ersten 6 Monaten der Therapie und danach jährlich, auch bei Fehlen pulmonaler Symptome. Bei Patienten, derenFEV1-Wert um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert abnimmt, ist ein Absetzen von AFREZZA zu erwägen. Bei Patienten mit pulmonalen Symptomen, wie z. B. Atemnot, Bronchospasmus, Atembeschwerden oder anhaltendem oder wiederkehrendem Husten, ist eine häufigere Überwachung der Lungenfunktion in Betracht zu ziehen. Wenn die Symptome fortbestehen, ist AFREZZA abzusetzen.

Lungenkrebs

In klinischen Studien wurden zwei Fälle von Lungenkrebs, einer in unkontrollierten Studien und einer in unkontrollierten Studien (2 Fälle in 2.750 Patientenjahren), bei Teilnehmern beobachtet, die AFREZZA ausgesetzt waren, während bei Vergleichspersonen keine Fälle von Lungenkrebs beobachtet wurden (0 Fälle in 2.169 Patientenjahren). In beiden Fällen wurde eine Vorgeschichte mit starkem Tabakkonsum als Risikofaktor für Lungenkrebs identifiziert. Zwei zusätzliche Fälle von Lungenkrebs (Plattenepithelkarzinom) traten bei Nichtrauchern auf, die AFREZZA ausgesetzt waren, und wurden von den Prüfärzten nach Abschluss der klinischen Studie gemeldet. Diese Daten reichen nicht aus, um festzustellen, ob AFREZZA eine Wirkung auf Lungen- oder Atemwegstumore hat. Bei Patienten mit aktivem Lungenkrebs, einer Vorgeschichte von Lungenkrebs oder bei Patienten, bei denen ein Risiko für Lungenkrebs besteht, ist abzuwägen, ob der Nutzen der Anwendung von AFREZZA dieses potenzielle Risiko überwiegt.

Diabetische Ketoazidose

In klinischen Studien, an denen Probanden mit Typ-1-Diabetes teilnahmen, trat eine diabetische Ketoazidose (DKA) bei Probanden, die AFREZZA erhielten, häufiger auf (0,43 %; n=13) als bei Probanden, die Vergleichsprodukte erhielten (0,14 %; n=3). Bei Patienten mit DKA-Risiko, wie z.B. Patienten mit einer akuten Erkrankung oder Infektion, sollte die Häufigkeit der Blutzuckerkontrolle erhöht und die Verabreichung von Insulin über einen alternativen Verabreichungsweg in Betracht gezogen werden, falls dies angezeigt ist.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere, lebensbedrohliche, generalisierte Allergien, einschließlich Anaphylaxie, können bei Insulinprodukten, einschließlich AFREZZA, auftreten. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist AFREZZA abzusetzen, gemäß der Standardbehandlung zu behandeln und zu überwachen, bis die Symptome und Anzeichen abklingen.

Hypokaliämie

Alle Insulinprodukte, einschließlich AFREZZA, verursachen eine Verschiebung des Kaliums vom extrazellulären in den intrazellulären Raum, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Eine unbehandelte Hypokaliämie kann zu Atemlähmung, Herzrhythmusstörungen und Tod führen. Überwachen Sie den Kaliumspiegel bei Patienten, bei denen das Risiko einer Hypokaliämie besteht (z.B., Patienten, die kaliumsenkende Medikamente einnehmen, Patienten, die Medikamente einnehmen, die empfindlich auf die Serumkaliumkonzentration reagieren, und Patienten, die intravenös Insulin verabreicht bekommen).

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von PPAR-gamma-Agonisten

Thiazolidindione (TZDs), die Peroxisomeproliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR)-gamma-Agonisten sind, können dosisabhängige Flüssigkeitsretention verursachen, insbesondere wenn sie in Kombination mit Insulin angewendet werden. Die Flüssigkeitsretention kann zu einer Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern. Patienten, die mit Insulin, einschließlich AFREZZA, und einem PPAR-Gamma-Agonisten behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz beobachtet werden. Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese gemäß den aktuellen Behandlungsstandards behandelt werden, und ein Absetzen oder eine Dosisreduzierung des PPAR-Gamma-Agonisten muss in Betracht gezogen werden.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation (Leitfaden und Gebrauchsinformation) zu lesen.

Anweisungen

Bitte weisen Sie die Patienten an, die Gebrauchsinformation vor Beginn der AFREZZA-Therapie zu lesen und sie bei jeder Erneuerung des Rezepts erneut zu lesen, da sich die Informationen ändern können. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn sie ein ungewöhnliches Symptom bemerken oder wenn ein bekanntes Symptom anhält oder sich verschlimmert.

Informieren Sie die Patienten über die möglichen Risiken und den Nutzen von AFREZZA und über alternative Therapieformen.

Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung der Einhaltung von Ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger Blutzuckermessungen und HbA1c-Tests, der Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie und der Beurteilung von Diabeteskomplikationen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei Stresssituationen wie Fieber, Traumata, Infektionen oder Operationen umgehend einen Arzt aufsuchen sollten, da sich die Anforderungen an die Medikation ändern können.

Weisen Sie die Patienten an, AFREZZA nur mit dem AFREZZA-Inhalator zu verwenden.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von AFREZZA Hypoglykämie, Husten und Halsschmerzen oder -reizungen sind.

Raten Sie Frauen mit Diabetes, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger sind oder planen, während der Anwendung von AFREZZA schwanger zu werden.

Akuter Bronchospasmus bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen

Raten Sie Patienten, ihren Arzt zu informieren, wenn sie in der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung hatten, da AFREZZA nicht bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen (z.B.,

Beraten Sie die Patienten, dass sie, wenn sie nach der Inhalation von AFREZZA Atembeschwerden haben, dies sofort ihrem Arzt mitteilen sollten, damit er sie beurteilen kann.

Hypoglykämie

Informieren Sie die Patienten über das Selbstmanagement, einschließlich der Überwachung des Blutzuckerspiegels, die richtige Inhalationstechnik und das Management von Hypoglykämie und Hyperglykämie, insbesondere zu Beginn der AFREZZA-Therapie. Weisen Sie die Patienten in den Umgang mit besonderen Situationen ein, wie z. B. gleichzeitige Erkrankungen (Krankheit, Stress oder emotionale Störungen), eine unzureichende oder ausgelassene Insulindosis, versehentliche Verabreichung einer erhöhten Insulindosis, unzureichende Nahrungsaufnahme und ausgelassene Mahlzeiten.

Weisen Sie die Patienten in den Umgang mit Hypoglykämie ein. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit durch eine Hypoglykämie beeinträchtigt sein kann. Weisen Sie Patienten mit häufigen Hypoglykämien oder verminderten oder fehlenden Warnzeichen einer Hypoglykämie darauf hin, dass sie beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen sollen.

Verschlechterung der Lungenfunktion und Überwachung

Informieren Sie die Patienten darüber, dass AFREZZA eine Verschlechterung der Lungenfunktion verursachen kann und dass ihre Lungenfunktion vor Beginn der Behandlung mit AFREZZA mittels Spirometrie untersucht wird.

Lungenkrebs

Informieren Sie die Patienten, dass sie umgehend alle Anzeichen oder Symptome melden sollen, die möglicherweise mit Lungenkrebs in Verbindung stehen.

Diabetische Ketoazidose

Informieren Sie die Patienten, dass sie ihren Blutzucker bei Krankheit, Infektionen und anderen Risikosituationen für eine diabetische Ketoazidose sorgfältig überwachen und ihren medizinischen Betreuer kontaktieren sollen, wenn sich ihre Blutzuckereinstellung verschlechtert.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Beraten Sie die Patienten, dass Überempfindlichkeitsreaktionen bei einer Insulintherapie einschließlich AFREZZA auftreten können.Informieren Sie die Patienten über die Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

In einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie wurden Ratten Dosen von bis zu 46 mg/kg/Tag des Trägers und bis zu 1,23 mg/kg/Tag Insulin verabreicht, und zwar ausschließlich durch Inhalation. Bei Systemexpositionen, die dem Insulin bei einer maximalen täglichen AFREZZA-Dosis von 99 mg entsprechen, wurde keine erhöhte Inzidenz von Tumoren beobachtet.

In einer 26-wöchigen Kanzerogenitätsstudie wurden transgenen Mäusen (Tg-ras-H2) Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag des Trägers und bis zu 5 mg/kg/Tag AFREZZA verabreicht. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von Tumoren beobachtet.

AFREZZA war im bakteriellen Mutagenitätstest nach Ames und im Chromosomenaberrationstest unter Verwendung menschlicher peripherer Lymphozyten mit oder ohne Stoffwechselaktivierung nicht genotoxisch. Der Trägerstoff allein war im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay nicht genotoxisch.

Bei weiblichen Ratten, denen subkutane Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag des Trägerstoffs (Vehikel ohne Insulin) verabreicht wurden, beginnend 2 Wochen vor der Trächtigkeit bis zum siebten Trächtigkeitstag, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (eine systemische Exposition, die 14-21 mal so hoch ist wie die maximale tägliche AFREZZA-Dosis von 99 mg, basierend auf der AUC). Bei weiblichen Ratten kam es bei 100 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Prä- und Postimplantationsverlust, nicht jedoch bei 30 mg/kg/Tag (eine 14-21-fach höhere systemische Exposition als bei der maximalen AFREZZA-Tagesdosis von 99 mg auf der Grundlage der AUC).

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die begrenzten verfügbaren Daten über die Anwendung von AFREZZA bei schwangeren Frauen sind nicht ausreichend, um das mit dem Arzneimittel verbundene Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu bestimmen. Die verfügbaren Informationen aus veröffentlichten Studien mit Humaninsulin, das während der Schwangerschaft angewendet wurde, haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Humaninsulin und unerwünschten Entwicklungsergebnissen ergeben (siehe Daten). Es gibt Risiken für die Mutter und den Fötus im Zusammenhang mit schlecht eingestelltem Diabetes in der Schwangerschaft (siehe Klinische Erwägungen). In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden bei der subkutanen Verabreichung von Trägerpartikeln (Vehikel ohne Insulin) an trächtige Ratten während der Organogenese in Dosen, die dem 14- bis 21-fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis entsprachen, keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse beobachtet (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler liegt bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit HbA1c >7 und soll bei Frauen mit HbA1c >10 sogar 20-25% betragen. Das geschätzte Hintergrundrisiko für eine Fehlgeburt in der angegebenen Population ist nicht bekannt. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch erkannten Schwangerschaften bei 2-4 % bzw. 15-20 %.

Klinische Erwägungen

Das krankheitsbedingte mütterliche und/oder embryonale/fetale Risiko

Schwangerschaftsdiabetes mit schlechter Einstellung erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, Spontanaborte, Frühgeburten, Totgeburten und Geburtskomplikationen. Schlecht eingestellter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie-bedingte Morbidität.

Daten

Daten zum Menschen

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von AFREZZA bei schwangeren Frauen. Veröffentlichte Daten berichten nicht über einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Humaninsulin und schweren Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fötalen Ergebnissen, wenn Humaninsulin während der Schwangerschaft angewendet wird. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, wie z. B. geringe Stichprobengröße und fehlende Verblindung, nicht mit Sicherheit feststellen, dass kein Risiko besteht.

Daten zu Tieren

Bei trächtigen Ratten, denen vom 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag (Organogenese) subkutane Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag Trägerpartikel (Vehikel ohne Insulin) verabreicht wurden, wurden bei bis zu 100 mg/kg/Tag (eine systemische Exposition, die dem 14-21-fachen der systemischen Exposition des Menschen entspricht, die sich aus der empfohlenen Tageshöchstdosis von 99 mg AFREZZA auf der Grundlage der AUC ergibt) keine schwerwiegenden Missbildungen beobachtet.

Bei trächtigen Kaninchen, denen subkutane Dosen von 2, 10 und 100 mg/kg/Tag Trägerpartikel (Vehikel ohne Insulin) vom 7. bis zum 19. Trächtigkeitstag (Organogenese) verabreicht wurden, wurden in allen Dosisgruppen schädliche Wirkungen auf das Muttertier beobachtet (bei der menschlichen systemischen Exposition nach einer 99 mg AFREZZA-Dosis, basierend auf der AUC).

Bei trächtigen Ratten, denen vom 7. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag (Entwöhnung) subkutane Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag Trägerpartikel (Vehikel ohne Insulin) verabreicht wurden, wurden bei den Welpen bei einer Dosis von ≥ 30 mg/kg/Tag (eine systemische Exposition, die dem 6-fachen der humanen systemischen Exposition bei der maximalen täglichen AFREZZA-Dosis von 99 mg entspricht, basierend auf der AUC) verringerte Nebenhoden- und Hodengewichte, jedoch keine Verringerung der Fruchtbarkeit, und Lernstörungen beobachtet.

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von AFREZZA in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion.

Eine kleine veröffentlichte Studie berichtete, dass exogenes Insulin in der Muttermilch vorhanden war. Es wurden keine nachteiligen Wirkungen bei Säuglingen festgestellt. Die Trägerpartikel sind in Rattenmilch enthalten (siehe Daten). Es ist unwahrscheinlich, dass mögliche unerwünschte Wirkungen, die mit der inhalativen Verabreichung von AFREZZA in Zusammenhang stehen, mit einer möglichen Exposition von AFREZZA über die Muttermilch in Verbindung gebracht werden. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an AFREZZA und möglichen unerwünschten Wirkungen von AFREZZA oder der mütterlichen Grunderkrankung auf das gestillte Kind in Betracht gezogen werden.

Daten

Die subkutane Verabreichung des Trägerpartikels an säugende Ratten führte zu einer Ausscheidung des Trägerpartikels in der Rattenmilch in einer Größenordnung von etwa 10% der mütterlichen Exposition. Angesichts der Ergebnisse der Rattenstudie ist es sehr wahrscheinlich, dass das Insulin und der Trägerstoff in AFREZZA in die menschliche Milch ausgeschieden werden.

Pädiatrische Anwendung

AFREZZA wurde nicht bei Patienten unter 18 Jahren untersucht.

Geriatrische Anwendung

In den klinischen Studien mit AFREZZA waren 381 Patienten 65 Jahre oder älter, davon 20 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten über 65 und jüngeren Patienten beobachtet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Studien zur Beurteilung des Einflusses des Alters wurden nicht durchgeführt.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Auswirkung einer hepatischen Beeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von AFREZZA wurde nicht untersucht. Häufige Blutzuckerkontrollen und Dosisanpassungen können für AFREZZA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich sein.

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik vonAFREZZA sind nicht untersucht worden. Einige Studien mit Humaninsulin haben erhöhte zirkulierende Insulinspiegel bei Patienten mit Niereninsuffizienz gezeigt.

Häufige Blutzuckerkontrolle und Dosisanpassung können für AFREZZA bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich sein.