Allogene Knochenmarkstransplantation bei hämatologischen Malignomen

Was jeder Arzt über die allogene Knochenmarkstransplantation bei hämatologischen Malignomen wissen muss:

Allogene Blut- und Knochenmarktransplantation

Die allogene Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT) (oft auch Stammzell- oder hämatopoetische Zelltransplantation genannt) ist die Behandlung der Wahl für viele Blutkrankheiten, sowohl bösartige als auch nicht-bösartige.

Bei der BMT werden nach einer immunsuppressiven Chemo- oder Radiochemotherapie lympho-hämatopoetische Zellen verabreicht, um neues, vom Spender stammendes Knochenmark und neue Immunfunktionen aufzubauen. Lymphozyten sind sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch auf die Toxizität des Transplantats von entscheidender Bedeutung, so dass die Begriffe „Stammzell-“ und „hämatopoetische Zelltransplantation“ eigentlich falsch sind. Die ersten erfolgreichen allogenen Transplantationen wurden bei nicht bösartigen Erkrankungen (vererbte Immundefekte und aplastische Anämie) durchgeführt.

Die BMT ist Teil des Behandlungsparadigmas der meisten hämatologischen Krebserkrankungen. Bei den Krankheiten, die mit einer konventionellen Dosistherapie geheilt werden können, wie z.B. aggressive Lymphome und viele akute Leukämien, ist die allogene BMT die Behandlung der Wahl bei einem ersten Rückfall.

Die autologe BMT (mit kryokonservierten Stammzellen des Patienten) hat ebenfalls ein Heilungspotenzial für diese Gruppe von hämatologischen Malignomen, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit abnimmt, da immer mehr Patienten mit einer konventionellen Dosistherapie geheilt werden; es ist wahrscheinlich, dass die Patienten, die jetzt einen Rückfall erleiden, eine biologisch schlechtere Krankheit haben.

Bei hämatologischen Malignomen, die mit einer konventionellen Chemotherapie nicht geheilt werden können, wie z. B. niedriggradige Lymphome, multiple Myelome, myelodysplastische Syndrome und akute Leukämien mit niedrigem Risiko, wird die allogene BMT in der Regel die Behandlung der Wahl, wenn die Überlebensdauer als relativ kurz eingeschätzt wird. Die allogene BMT ist auch eine heilbare Therapie für nicht bösartige Erkrankungen, die Blutzellen beeinträchtigen, einschließlich der aplastischen Anämie und anderer Autoimmunerkrankungen, sowie für Erbkrankheiten wie Hämoglobinopathien und Immundefekte. Sowohl das Konditionierungsregime vor der Transplantation, das den gesamten Nutzen der autologen BMT ausmacht, als auch der allogene Transplantat-gegen-Leukämie- (oder Tumor-)Effekt (GVL) sind für die Antitumorwirkung der allogenen BMT verantwortlich.

Das neue Immunsystem des Spenders spielt nicht nur eine wichtige Rolle bei der Transplantation und der Beseitigung der bösartigen Erkrankung, sondern ist auch die Hauptursache für die Toxizität (Graft-versus-Host-Disease, siehe unten).

Typen der allogenen BMT

Die allogene BMT kann danach unterschieden werden, ob die Spenderzellen aus dem Knochenmark oder durch Apherese von peripherem Blut gewonnen wurden. Während periphere Bluttransplantate auf den ersten Blick logistisch einfacher zu gewinnen sind, erfordert die Entnahme von Knochenmark mehrere Nadeleinstiche in den Beckenknochen in einem Operationssaal unter Narkose, fünf Tage lang Wachstumsfaktorinjektionen und 6-12 Stunden in einer Apherese-Maschine. Da bei der Entnahme von peripherem Blut mehr T-Zellen des Spenders gewonnen werden als bei der Entnahme von Knochenmark, haben die meisten Studien gezeigt, dass die GVHD erhöht ist. Insgesamt ist die Überlebensrate bei Knochenmark- und peripheren Bluttransplantaten wahrscheinlich ähnlich, wobei die höhere Toxizität und die bessere Tumorkontrolle, die mit der GVHD einhergehen, sich gegenseitig aufwiegen.

Allogene BMT kann auch nach der Intensität der Behandlung eingeteilt werden, mit der der Patient auf das Verfahren vorbereitet wird. In der Vergangenheit erhielten die meisten Patienten eine hochdosierte zytotoxische Therapie, deren Intensität durch die Bestimmung der nicht-hämatopoetischen Endorgan-Toxizität erreicht wurde, d.h. der höchsten nicht-tödlichen Dosis, die mit transplantierten hämatopoetischen Stammzellen gerettet werden konnte.

Diese so genannten myeloablativen Konditionierungsschemata verwenden am häufigsten die marktoxischen Wirkstoffe Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung (TBI), meist in Kombination mit hochdosiertem Cyclophosphamid. Im Laufe der Zeit stellte sich heraus, dass verschiedene immunsuppressive Medikamente wie Cyclophosphamid und Fludarabin die Transplantation allogener Transplantate ohne Myeloablation ermöglichen.

Solche nicht-myeloblativen (auch als „Mini“- oder „reduced intensity“-Transplantationen bezeichnet) können bei älteren und weniger fitten Patienten eingesetzt werden, die für eine hochdosierte myeloablative Konditionierung nicht in Frage kommen. Obwohl die Toxizität myeloablativer Transplantate höher ist als die nicht-myeloablativer, treten bei ihnen auch weniger Rückfälle auf. Derzeit gibt es keine eindeutigen Beweise dafür, dass myeloablative oder nicht-myeloablative Transplantate in Bezug auf das krankheitsfreie Gesamtüberleben überlegen sind; diese Frage wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

Spenderauswahl und Vorbereitung der Knochenmarktransplantation

Wenn die Entscheidung für eine allogene BMT gefallen ist, muss ein Spender gefunden werden. Der erste Schritt ist die Typisierung der Blutzellen des Patienten auf die Expression von Histokompatibilitätsantigenen (HLA). HLA-Antigene werden von einem verknüpften Genkomplex auf Chromosom 6p kodiert, so dass ein Patient von jedem Elternteil einen Satz von Klasse-I-Antigenen (A-, B- und C-Loci) und Klasse-II-Antigenen (DR, DP und DQ) erbt.

HLA-gematchte Geschwisterspender-BMT wurde in der Vergangenheit mit den niedrigsten Raten von GHVD in Verbindung gebracht, da Spender und Empfänger von jedem Elternteil denselben Haupt-HLA-Haplotyp erben. GVHD tritt auch bei gematchten Geschwistertransplantationen auf, da sich die HLA-Antigene (jeder genetische Polymorphismus, der zu einem antigenen Protein führen kann) geringfügig unterscheiden. Die Wahrscheinlichkeit, ein HLA-übereinstimmendes Geschwister zu finden, lässt sich mit der Funktion 1 – (0,75)n berechnen, wobei „n“ der Anzahl der Geschwister entspricht. Wenn der Patient also ein Vollgeschwister hat, liegt die Wahrscheinlichkeit, eine Übereinstimmung zu finden, bei 25 %, bei vier Geschwistern dagegen bei 68 %.

Auch nicht verwandte Spender haben (zufällig) alle wichtigen HLA-Antigene mit dem Empfänger gemeinsam, sind aber in der Regel mit höheren GVHD-Raten verbunden als Geschwisterspender, da nicht verwandte Personen mehr kleinere HLA-Antigenunterschiede aufweisen als Familienmitglieder. Es ist zu bedenken, dass die Suche nach einem nicht verwandten Spender in nationalen und internationalen Registern mehrere Monate dauern kann. Teilweise übereinstimmende oder haploidentische verwandte Spender sind alle Verwandten ersten Grades (Eltern, Geschwister oder Kinder), die einen großen HLA-Haplotyp mit dem Patienten teilen.

In der Vergangenheit waren solche Transplantationen mit inakzeptabel hohen Raten von GVHD verbunden. Teilweise übereinstimmende Nabelschnurblutzellen verursachen eine geringere GVHD als ebenso unpassendes Erwachsenenmark, da das Immunsystem weniger erfahren ist. Dank der jüngsten Fortschritte bei der Prävention und Behandlung von GVHD ist die teilidentische allogene Transplantation jedoch sicher und durchführbar geworden. Die BMT von einem eineiigen Zwilling (oder syngene BMT) verhält sich wie die meisten autologen BMT, da es keine GVL oder GVHD gibt.

Nach der Identifizierung des Spenders werden sowohl der Spender als auch der Patient untersucht, um ihre Eignung für die Spende bzw. die BMT zu ermitteln. Beide werden auf eine geeignete Organfunktion untersucht. Darüber hinaus werden sie auf übertragbare Infektionserreger (z. B. HIV) untersucht, wie es bei Blutspendern üblich ist. Die Untersuchung des Patienten umfasst auch eine Krankheitsbeurteilung, da es von Vorteil ist, wenn die Krankheit des Patienten zum Zeitpunkt der BMT in Ruhe ist.

Toxizitäten der Knochenmarktransplantation und Graft-versus-Host-Disease

Die möglichen Toxizitäten der BMT hängen in gewissem Maße von der spezifischen Art der Konditionierung ab. Übelkeit, Erbrechen, Alopezie und Knochenmarkaplasie (mit Infektionsrisiken) sind bei myeloablativen Konditionierungsschemata üblich. Schwerwiegendere Komplikationen wie Mukositis, Sinusoidalobstruktionssyndrom (auch venös-okklusive Lebererkrankung genannt) und Lungenfibrose treten bei 10 bis 30 % der Patienten auf, die eine myeloablative Konditionierung erhalten, und können tödlich sein. Zu den Spätfolgen der BMT-Konditionierung gehören Katarakte, Sterilität, Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Die Häufigkeit dieser Konditionierungstoxizitäten ist bei nicht-myeloablativen Konditionierungsschemata wesentlich geringer. Unabhängig von der Intensität des Konditionierungsschemas sind alle Empfänger einer allogenen BMT durch das Konditionierungsschema und die GVHD-Prophylaxe nach der BMT über einen längeren Zeitraum immunsupprimiert. Daher besteht für die Patienten ein Risiko für opportunistische Infektionen wie Zytomegalievirus-Pneumonitis, Herpes zoster, virale hämorrhagische Zystitis und Pilzinfektionen. Die Verwendung von prophylaktischen Antibiotika zur Begrenzung jeder dieser opportunistischen Infektionen ist Routine.

Die Sterblichkeit aufgrund von Komplikationen bei der Konditionierung liegt zwischen 5 und 10 % bei der myeloablativen Konditionierung und 0 bis 5 % bei der nicht-myeloablativen Konditionierung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und schlechterem Gesundheitszustand zum Zeitpunkt der Transplantation ist das Risiko einer Konditionierungstoxizität am höchsten.

GVHD ist die häufigste Ursache für schwerwiegende Komplikationen, einschließlich der Sterblichkeit, im Zusammenhang mit allogener BMT. Sie ist das Ergebnis von HLA-Antigen-Unterschieden zwischen Patient und Spender, die dazu führen, dass das transplantierte Immunsystem Zellen erkennt und angreift, die nicht die gleichen HLA-Antigene aufweisen. In der Vergangenheit wurden nach einer allogenen HLA-Transplantation GVHD-Raten von 30 bis 60 % beobachtet. Das Immunsystem des Empfängers kann auch die HLA-Antigene der Spenderzellen angreifen, was zu einem Transplantatversagen führen kann (ähnlich wie bei der Abstoßung von Transplantaten fester Organe), was jedoch aufgrund der Immunsuppression, die dem Patienten verabreicht wird, viel seltener vorkommt als GVHD. Ein Transplantatversagen ist bei myeloablativer Konditionierung und bei HLA-übereinstimmenden Spendern selten, kann aber bei 5 bis 10 % der Empfänger von teilweise übereinstimmenden Transplantaten auftreten.

Klassischerweise wird die GVHD in akute und chronische Formen der Erkrankung unterteilt. Die akute GVHD betrifft am häufigsten die Haut, den Darm und die Leber und äußert sich durch Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Lebertestanomalien. Sie kann jederzeit nach der ersten Transplantation auftreten, selten jedoch nach dem 100. Diese Konstellation betroffener Gewebe entspricht denjenigen, die eine hohe Anzahl von Antigen-präsentierenden Zellen beherbergen, höchstwahrscheinlich als Folge ihres Kontakts mit fremden Antigenen in der Umgebung. Die chronische GVHD tritt in der Regel erstmals 4 bis 24 Monate nach der BMT auf und ähnelt oft einer „Autoimmunerkrankung“, die Augen, Mundschleimhaut, Lunge und Leber betrifft.

Die primäre Behandlung der GVHD (akut oder chronisch) umfasst Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva. Während die anfängliche Ansprechrate auf Steroide hoch ist (bei akuter GVHD bis zu 90 %), ist es nicht ungewöhnlich, dass die GVHD während des Absetzens der Steroide wieder aufflammt; eine langfristige steroidfreie Kontrolle der GVHD wird bei etwa 50 % der Patienten erreicht. Darüber hinaus geht die Immunsuppression mit opportunistischen Infektionen, Hyperglykämie, psychiatrischen Anomalien, Nierenversagen und Osteoporose einher. Die akute GVHD wird je nach Ausmaß der Hautbeteiligung, der Hyperbilirubinämie und des Stuhlvolumens eingestuft (I-IV), und es besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen Grad und Überleben. Patienten mit einer akuten GVHD vom Grad I bis II haben jedoch eine bessere Überlebensrate als Patienten ohne GVHD; dies ist auf die geringeren Rückfallraten im Zusammenhang mit den Auswirkungen der allogenen GVL zurückzuführen. Schwere chronische GVHD hat ebenfalls Auswirkungen auf das Überleben, aber es gibt kein einheitliches Klassifizierungssystem.

Aufgrund der hohen Inzidenz der GVHD, der damit einhergehenden Toxizitäten und der relativ unwirksamen Behandlung werden allgemein Prophylaxestrategien eingesetzt. Da eine Strategie, die die GVHD vollständig verhindert, wahrscheinlich auch die GVL-Aktivität aufhebt (wie bei der strikten T-Zell-Depletion von Allotransplantaten beobachtet wurde), ist es wichtig, den Schweregrad zu modulieren. In der Vergangenheit war die Kombination aus Methotrexat und einem Calcineurin-Inhibitor wie Tacrolimus oder Cyclosporin die am häufigsten eingesetzte Maßnahme zur prophylaktischen Begrenzung der GVHD. Diese Kombination hat jedoch keine sichere und wirksame teilweise abgestimmte allogene BMT ermöglicht, und andere vielversprechende Therapieschemata, die hochdosiertes Cyclophosphamid, Sirolimus, Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) oder Mycophenolat-Mofeil umfassen, werden derzeit getestet.

Spenderlymphozyten-Infusion

Obwohl die allogene BMT wohl die größte Antitumorwirkung gegen hämatologische Malignome aller Behandlungsmethoden entfaltet, erleiden viele Patienten immer noch Rückfälle und sterben an ihrer Grunderkrankung. Das transplantierte neue Immunsystem bietet jedoch die Möglichkeit zusätzlicher Immunmanipulationen, die nach einem Rückfall zu Remissionen führen können. Seltene Patienten kehren nach Absetzen der GVHD-Prophylaxe in eine Remission zurück, wodurch die GVL verstärkt wird. Eine weitere Alternative ist die Verwendung von Spender-Lymphozyten-Infusionen oder die Transfusion von T-Zellen des ursprünglichen Spenders. Patienten mit myeloischen Leukämien und niedriggradigen Lymphomen sprechen in der Regel am besten auf diese Manipulationen an, während Patienten mit aggressiven Lymphomen und akuter lymphatischer Leukämie sehr selten sinnvolle, lang anhaltende Reaktionen zeigen.

Welche Merkmale des Krankheitsbildes geben mir Hinweise auf mögliche Ursachen und die nächsten Behandlungsschritte:

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Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anordnen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

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Welche Bedingungen können einer allogenen Knochenmarktransplantation bei hämatologischen Malignomen zugrunde liegen:

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Wann müssen Sie aggressivere Tests durchführen lassen:

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Welche bildgebenden Untersuchungen (falls vorhanden) sind hilfreich?

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What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

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What other therapies are helpful for reducing complications?

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What should you tell the patient and the family about prognosis?

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„What if“ scenarios.

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Pathophysiology

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What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

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What other additional laboratory studies may be ordered?

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What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. „Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis“. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Diese Arbeit beschreibt die unterschiedlichen Raten und Merkmale der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit nach allogenen Transplantationen unter Verwendung der häufigsten Transplantatarten: Knochenmark und periphere Blutstammzellen.)

Luznik, L., O’Donnell, PV, Symons, HJ. „HLA-haploidentische Knochenmarktransplantation für hämatologische Malignome mit nicht-myeloablativer Konditionierung und hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation“. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Sehr interessante Studie über die Durchführbarkeit von haploidentischen Knochenmarktransplantationen bei Patienten mit hämatologischen Malignomen unter Verwendung von hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Disease)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. „Hochdosiertes Cyclophosphamid als kurzzeitige Einzeltherapie zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Krankheit“. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (In dieser Studie wurde die Verwendung von hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation als Einzelwirkstoff zur Vorbeugung der Graft-versus-Host-Krankheit nachgewiesen. Mit dieser Strategie entfällt die längere Einnahme von Immunsuppressiva mit den damit verbundenen Risiken und Nebenwirkungen.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. „Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation“. . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. stellten fest, dass sowohl Methotrexat und Tacrolimus als auch Methotrexat und Cyclosporin gültige Alternativen für Patienten zur Vorbeugung der Graft-versus-Host-Krankheit sind.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. „Phase-3-Studie zum Vergleich von Methotrexat und Tacrolimus mit Methotrexat und Cyclosporin zur Prophylaxe der akuten Graft-versus-Host-Disease nach Knochenmarktransplantation von unverwandten Spendern“. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash et al. stellten fest, dass sowohl Methotrexat und Tacrolimus als auch Methotrexat und Cyclosporin gültige Alternativen für Patienten sind, um eine Graft-versus-Host-Krankheit zu verhindern)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. „Allogene Stammzelltransplantation bei akuter myeloischer Leukämie in erster kompletter Remission: Systematische Überprüfung und Metaanalyse prospektiver klinischer Studien“. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Eine interessante Studie über die Rolle der allogenen Knochenmarkstransplantation bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in Erstremission)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. „Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors“. N Engl J Med. Vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Diese Studie etablierte Knochenmarktransplantate als bevorzugte Zellquelle für Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation von nicht verwandten Spendern unterziehen, gegenüber Stammzellen aus peripherem Blut, da die Inzidenz der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit geringer ist.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. „Besseres leukämiefreies und Gesamtüberleben bei AML in erster Remission nach Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan im Vergleich zu TBI“. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (In dieser großen Registerdatenbankstudie wurde festgestellt, dass die Kombination von Busulfan und Cyclophosphamid bei Patienten, die sich einer myeloablativen Knochenmarktransplantation unterziehen, in der ersten vollständigen Remission aufgrund der höheren Rückfallmortalität besser ist als Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung.)