Alpha-Linolensäure

Obwohl die aus Fisch gewonnenen langkettigen Omega-3-Fettsäuren (n-3 FA) als „Geschenke des Meeres“ für die kardiovaskuläre Gesundheit angesehen werden können, ist die Rolle der an Land (oder in Pflanzen) vorkommenden n-3 FA α-Linolensäure (ALA) weniger klar. ALA ist die Vorstufe der Eicosapentaensäure (EPA; C20:5n-3) und der Docosahexaensäure (DHA; C22:6n-3) mit 18 Kohlenstoffatomen und 3-Doppelbindungen (C18:3n-3), wobei die beiden letzteren die vorherrschenden n-3-FA in Fischölen sind. ALA kommt in bestimmten Pflanzenölen vor, vor allem in Leinsamenöl (wo sie ≈50 % der gesamten FA ausmacht) und in Rapsöl (≈9 %), ungehärtetem Sojaöl (Salatdressing) (≈7 %), gehärtetem Sojaöl (≈3 %) und Olivenöl (≈1 %). Nach den Daten der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III liegt der Verzehr in den Vereinigten Staaten derzeit bei durchschnittlich ≈1,3 g/d.

Könnte ALA EPA+DHA ersetzen, um das Risiko für die Sterblichkeit durch koronare Herzkrankheiten (KHK) zu senken? Diese Frage setzt voraus, dass ALA in die längerkettigen n-3-Fettsäuren umgewandelt werden kann, aber das Ausmaß, in dem dies geschieht, ist unklar. Je nach verwendeter Methode reichen die Schätzungen für die Umwandlung in EPA von 0,2 % bis 7 % bis 10 %.1 Die weitere Umwandlung in DHA wird mit ≈0,05 % bei Männern und 10 % bei Frauen angegeben. Letztendlich muss die Bioäquivalenz in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) nachgewiesen werden, nicht in Stoffwechselstudien.

Der neueste epidemiologische Beitrag zur ALA-Geschichte wird in dieser Ausgabe von Circulation veröffentlicht. Djousse et al.2 nutzen die fruchtbare Datenbasis der Family Heart Study (FHS) des National Heart, Lung and Blood Institute, um den Zusammenhang zwischen Ernährung und KHK zu untersuchen. In dieser Studie untersuchten sie den Zusammenhang zwischen der Verkalkung der Koronararterien und der geschätzten Aufnahme von Linolensäure (LNA), die bei Probanden des Jahres 2004 ≈7 Jahre zuvor ermittelt wurde. (LNA umfasst zwei FA mit 18 Kohlenstoffatomen und 3 Doppelbindungen: α- und γ-Linolensäure. Letztere ist eine n-6-FA und ein geringer Bestandteil der Nahrung. Daher ist LNA in dieser Studie im Wesentlichen gleichwertig mit ALA.) Die Aufnahme von LNA wurde Mitte der 1990er Jahre anhand des von Willett et al. entwickelten semiquantitativen Fragebogens zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme geschätzt. Die Gruppe Djousse fand einen signifikanten umgekehrten Zusammenhang zwischen der Aufnahme von LNA (in Gramm pro Tag) zu Beginn der Studie und der späteren Koronararterienverkalkung. In ihrem umfangreichsten multivariaten Modell fanden Djousse et al. eine relativ abgestufte 65%ige Verringerung der Odds Ratios für verkalkte Plaque vom niedrigsten Quintil der Aufnahme zum höchsten (P für Trend <0,0001). Diese Daten stützen die Hypothese, dass LNA antiatherosklerotische Eigenschaften hat.

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Studien aus derselben Kohorte, die günstige Beziehungen zwischen der LNA-Aufnahme und der Häufigkeit von koronaren Herzkrankheiten, Karotiserkrankungen, Bluthochdruck und Serumtriglyceriden zeigten. In der Nurses Health Study stand die LNA-Aufnahme (die im Wesentlichen mit dem gleichen Instrument ermittelt wurde) in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Risiko für tödliche KHK. In einer neueren Studie wurde LNA mit einem verringerten KHK-Risiko in Verbindung gebracht, allerdings nur bei Probanden, die <100 mg/Tag EPA+DHA zu sich nahmen, und nicht bei denen, die mehr zu sich nahmen.3 Die Bestätigung eines LNA-Nutzens durch andere prospektive Kohorten steht jedoch aus.3-5

Epidemiologie versus randomisierte Studien

Damit wir nicht zu schnell unsere jüngsten Erfahrungen mit Vitamin E und der Hormonersatztherapie vergessen, können Ursache und Wirkung nicht durch Epidemiologie nachgewiesen werden. Positive Ergebnisse aus RCTs sind unbedingt erforderlich, bevor wir eine Rolle der LNA für die Herzgesundheit bestätigen können.

Vier RCTs mit potenzieller Relevanz für diese Frage wurden durchgeführt; leider war keine davon schlüssig in Bezug auf LNA und KHK-Risiko. RCTs zur Sekundärprävention wurden von Singh et al6 und de Lorgeril et al7 durchgeführt, und beide sind problematisch. In der ersten Studie wurden 360 Patienten, die mit Verdacht auf Herzinfarkt in ein Krankenhaus in Moradabad (Indien) eingeliefert wurden, nach dem Zufallsprinzip entweder mit Placebo, Fischöl (6 Kapseln mit 1,8 g EPA+DHA pro Tag) oder Senföl (20 ml mit 2,9 g ALA) behandelt. Sie wurden 1 Jahr lang auf kardiale Ereignisse hin beobachtet. Die Studie war klein, offensichtlich nicht doppelt verblindet, und der Bericht ist intern widersprüchlich (z. B. senkte ALA das Risiko signifikant und nicht signifikant) und zudem mit Fehlern behaftet. Außerdem waren die 1-Jahres-Todesraten unglaublich hoch (>35 %), vor allem wenn man bedenkt, dass bei diesen Patienten bei der Aufnahme nur der Verdacht auf einen Herzinfarkt bestand. Zum Vergleich: In der italienischen GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione-Studie8 lag die Gesamtrate der kardialen Ereignisse in der Gruppe mit üblicher Behandlung bei 1,4 %/Jahr, und alle Patienten in dieser Studie hatten dokumentierte Herzinfarkte. In der weiter unten beschriebenen Lyon Diet Heart Study lag die Rate bei ≈4 %. Daher ist der Bericht von Singh und Mitarbeitern nicht aussagekräftig.

Obwohl es sich um eine wesentlich bessere Studie handelt, kann aus der Mittelmeerdiät (Lyon) Heart Study7 ebenfalls nicht auf eine kardioprotektive Wirkung von ALA geschlossen werden. Der Verzehr von mindestens 8 Nahrungsmitteln (Brot, Obst, Gemüse, Hülsenfrüchte, Wurstwaren und normales Fleisch, Butter, Sahne und Margarine) war in der Interventionsgruppe deutlich verändert. Diese Gruppe erhielt außerdem eine spezielle Margarine, die ≈1 zusätzliches Gramm ALA pro Tag enthielt. Die in den drei Jahren der Studie beobachtete 50 %ige Verringerung des KHK-Risikos ist zwar beeindruckend, kann aber nicht auf einen einzigen Ernährungsfaktor, einschließlich ALA, zurückgeführt werden. Dasselbe gilt für eine zweite Studie von Singh et al., in der mehrere Nahrungsbestandteile gleichzeitig verändert wurden.9

Die einzige Primärpräventionsstudie mit ALA wurde von Natvig et al.10 durchgeführt, die von allen drei Studien das beste experimentelle Design verwendete: Sie hatte eine große Stichprobengröße (n=13 578), war placebokontrolliert und bezog nur eine Variable mit ein. In der Studie wurden 50- bis 59-jährige Männer randomisiert und erhielten ein Jahr lang entweder 10 g Leinsamenöl, das 5,5 g ALA pro Tag enthielt, oder ein Placebo aus Sonnenblumenkernöl. Bei keinem klinischen kardiovaskulären Endpunkt gab es einen Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings ist auch diese Studie aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der niedrigen Sterberate (0,4 %) schwer zu interpretieren. Wichtiger ist vielleicht die Tatsache, dass norwegische Männer Mitte der 1960er Jahre relativ große Mengen an EPA und DHA aus Lebertran, Fisch und Walfleisch zu sich nahmen. Daher könnte die zusätzliche ALA überflüssig gewesen sein (wie die Ergebnisse von Mozaffarian et al.3 nahelegen). Es bleiben uns verlockende Hinweise aus epidemiologischen Untersuchungen auf einen Nutzen von LNA, aber keine richtig kontrollierten RCTs, die eine endgültige Antwort auf diese Frage geben könnten.

LNA und Plaque-Belastung

Wie bringt der jüngste Beitrag der FHS das Feld voran? Die Erkenntnis, dass eine höhere Aufnahme von LNA mit einer geringeren Plaque-Belastung verbunden ist, ist ein wichtiger mechanistischer Fortschritt, aber es bleiben Fragen offen.

Erstens haben die Forscher in ihren Modellen offenbar weder die Aufnahme von gesättigten noch von trans-Fettsäuren berücksichtigt. Eine erhöhte Zufuhr beider Stoffe könnte das Risiko für Atherosklerose und KHK erhöhen. Die Situation bei trans-Fettsäuren ist besonders besorgniserregend. In den frühen 1990er Jahren (als die FHS-Ernährungserhebungen durchgeführt wurden) waren gesättigte Fettsäuren in aller Munde, und es wurden Anstrengungen unternommen, die Aufnahme zu verringern. Weder die Lebensmittelindustrie noch die Öffentlichkeit waren jedoch besonders besorgt über die gesundheitlichen Auswirkungen von trans-Fettsäuren, so dass die Bestrebungen zur Verringerung ihrer Aufnahme bestenfalls in den Anfängen steckten. Erst Mitte der 1990er Jahre begannen Studien zu erscheinen, die die negativen Auswirkungen von trans-Fettsäuren auf KHK-Risikofaktoren11 und -Ereignisse dokumentierten.12 Wenn Sojaöl (das in den Vereinigten Staaten am häufigsten konsumierte Pflanzenöl) teilweise hydriert wird, führt dies zu einem Anstieg der trans-Fettsäuren und einem Rückgang der LNA. Daher ist es nicht undenkbar, dass die höhere Aufnahme von LNA in der FHS-Studie ein Surrogat für eine geringere Aufnahme von trans-FA war und die höheren Koronarkalkwerte nicht auf eine geringere LNA-, sondern auf eine höhere trans-FA-Aufnahme zurückzuführen sein könnten.

Zweitens: Obwohl sie berichteten, dass die geschätzte Aufnahme von EPA und DHA aus Fisch positiv mit der LNA-Aufnahme korrelierte, bezogen die FHS-Prüfer langkettige n-3-FA nicht in das multivariate Modell ein. Darüber hinaus gaben die Autoren die LNA-Aufnahme nach Quintilen in Gramm pro Tag an. Hätten sie diese um die angegebene Energiezufuhr korrigiert, wäre die mittlere LNA-Aufnahme in den Quintilen (als Prozentsatz der Energie) 0,31 %, 0,34 %, 0,37 %, 0,39 % bzw. 0,45 % gewesen. Diese nahezu flache Verteilung lässt Zweifel an der Aussagekraft der Ergebnisse aufkommen. Schließlich liegt die angemessene Zufuhr von ALA laut dem Bericht des Institute of Medicine bei 0,6 % bis 1,2 % der Energie. Auf der Grundlage dieser Zahlen nahm praktisch die gesamte FHS-Kohorte weniger als ausreichende Mengen an LNA zu sich.

Die Autoren stellen fest, dass es keine Beziehung zwischen der LNA-Aufnahme und dem Verhältnis von n-6 zu n-3 gibt (weil die Linolsäureaufnahme in den LNA-Quintilen gemeinsam anstieg), aber sie machen nicht deutlich, welche FA in diesem Verhältnis tatsächlich enthalten sind. Alle Verhältnisse sind schwer zu interpretieren (ist der Zähler, der Nenner oder beides relevant?), aber das n-6/n-3-Verhältnis ist besonders problematisch, weil sowohl der Zähler als auch der Nenner undefinierte Anteile von FA mit sehr unterschiedlichen physiologischen Wirkungen enthalten. Zu den n-6-Fettsäuren gehören Linol- und Arachidonsäure, zu den n-3-Fettsäuren gehören LNA, EPA und DHA. Weitaus aussagekräftiger sind die Zufuhrmengen (oder besser noch die Gewebespiegel) der einzelnen FA, nicht die Klassen.

Mechanistische Überlegungen müssen die Masse beachten

Es wurden mehrere potenzielle Mechanismen festgestellt, durch die ALA antiatherogene Wirkungen ausüben kann, wie z. B. durch niedrigere Werte von Entzündungsmarkern13 und Adhäsionsmolekülen14. Die in den genannten Studien verwendete ALA-Aufnahme schwankte jedoch zwischen 8 und 14 g/Tag und lag damit deutlich über der durchschnittlichen Aufnahme selbst des höchsten Quintils der FHS von 1,25 g/Tag. In anderen Studien veränderten weder 3,7 noch 15,4 g/d ALA die Lipide oder hämostatischen Faktoren im Vergleich zu einer Ernährung mit ≈1,1 g/d ALA.15 Kontrollierte klinische Studien, die die Auswirkungen einer noch höheren ALA-Zufuhr auf den Blutdruck16 und die Serumlipide17 untersuchten, würden diese Ergebnisse nicht als mechanistische Wahrscheinlichkeiten unterstützen. Dementsprechend wäre es verfrüht, die vermeintlich positive Wirkung von ALA auf die koronare Kalziumbelastung auf die Verringerung eines dieser Risikofaktoren zurückzuführen, ohne dass ein direkter Beweis dafür vorliegt, dass die Zufuhr von ALA innerhalb des beobachteten Bereichs diese Faktoren verändert.

Nutzen und Risiko abwägen

Keine Diskussion über den potenziellen gesundheitlichen Nutzen von ALA kann die zunehmenden – und rätselhaften – Beweise für einen positiven Zusammenhang zwischen ALA (Zufuhr oder Gewebespiegel) und Prostatakrebs ignorieren. Brouwer und Kollegen führten eine gleichzeitige Meta-Analyse der epidemiologischen Befunde durch, die ALA mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Prostatakrebs in Verbindung brachten.18 Sie fanden heraus, dass das kombinierte relative Risiko aus 5 Studien für tödliche KHK für ALA zwar 0,79 betrug, dies jedoch statistisch nicht signifikant war (95% CI, 0,60 bis 1,04). Den Daten aus 10 Studien zufolge lag das kombinierte relative Risiko für Prostatakrebs jedoch bei 1,62 (95 % CI, 1,11 bis 2,37) für eine höhere ALA-Aufnahme. Diese Daten, auch wenn sie derzeit noch rätselhaft sind, sollten uns zu denken geben. Weitere Studien sind erforderlich, um das Gleichgewicht zwischen Risiko und Nutzen im Zusammenhang mit einer erhöhten ALA-Aufnahme zu klären.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die epidemiologischen Argumente für eine kardioprotektive Wirkung von ALA durch den Beitrag von Djousse et al.2 angesichts des im Grunde unerschöpflichen Angebots an ALA aus pflanzlichen Quellen (im Gegensatz zu der begrenzteren Verfügbarkeit von EPA und DHA aus marinen Quellen) zweifellos stärker geworden sind. Dieser Nachweis erfordert angemessen dimensionierte RCTs mit klinisch relevanten kardialen Endpunkten, keine epidemiologischen oder metabolischen Studien. n-3 FA sind eine willkommene Ergänzung der Ernährungsempfehlungen für die KHK-Prävention,19 aber wir können noch nicht die kürzerkettigen Interloper mit den längerkettigen „Geschenken aus dem Meer“ in einen Topf werfen.“

Fußnoten