Die segmentale Bronchoprovokation mit Antigen wurde zur Untersuchung der allergischen Reaktion der Atemwege verwendet. Die unmittelbare Reaktion auf ein Antigen ist mit einer Aktivierung der Mastzellen verbunden, wodurch diese vorgebildete Mediatoren wie Histamin und Tryptase freisetzen. Bronchoprovokationsstudien können mit niedrigen, mittleren oder hohen Antigen-Provokationsdosen durchgeführt werden, wobei Kochsalzlösung als Kontrolle dient. Kurz nach einer Provokation mit Kochsalzlösung oder einer niedrigen Antigen-Dosis können nur geringe Konzentrationen von LTC4 durch BAL gewonnen werden (18). Bei einer hochdosierten Antigenexposition kam es zu einem sofortigen Anstieg der LTC4-Konzentration, der vermutlich auf die Freisetzung von Mastzellen nach dem Antigenauslöser zurückzuführen ist (18). 48 Stunden nach der Antigenexposition ergab sich jedoch ein völlig anderes Bild: Die Antigenexposition führte zu einem deutlichen und dosisabhängigen Anstieg der LTC4-Konzentration in der BAL-Flüssigkeit. Die LTC4-Konzentrationen korrelierten stark mit der Anzahl der in die Atemwege rekrutierten Eosinophilen (Abbildung 1), was darauf hindeutet, dass die Antigenbelastung die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen bewirkt.
Abbildung 1. Korrelation von Eosinophilen und LTC4 48 h nach segmentaler Antigen-Bronchoprovokation. Dargestellt sind die Regressionslinie (durchgezogene Linie) und 95 %-Konfidenzniveaus (gepunktete Linien).
Die Mechanismen der Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen sind noch nicht vollständig geklärt; es ist jedoch wahrscheinlich, dass die in die Atemwege rekrutierten Eosinophilen LTC4 freisetzen, das den Tonus der glatten Muskulatur der Atemwege und die Gefäßpermeabilität beeinflussen kann. Im Zusammenhang mit der späten Reaktion auf Antigene werden proinflammatorische Zytokine gebildet, darunter IL-5. Dieses Zytokin spielt eine wichtige Rolle bei der Stimulierung der Knochenmarksproduktion von Eosinophilen, der Rekrutierung (oder der Verfügbarkeit für die Rekrutierung) von Eosinophilen in den Atemwegen und möglicherweise auch bei der Funktion dieser Zellen. Ob IL-5 oder andere Zytokine auch die Freisetzung von LTC4 aus Eosinophilen bestimmen, muss noch vollständig geklärt werden.
In einer vorläufigen Studie mit vier Asthmapatienten erhöhte die Inhalation von LTE4 die Zahl der Eosinophilen und Neutrophilen, die 4 Stunden später in Schleimhautbiopsien gefunden wurden (19). Die durchschnittliche Zahl der Eosinophilen war 10-mal höher als die Zahl der Neutrophilen. Somit kann die Inhalation von LTE4 nicht nur zu einer Obstruktion der Atemwege führen, sondern scheint auch die Rekrutierung von Eosinophilen zu steuern.
Einige Asthmapatienten vertragen kein Aspirin, eine Reaktion, die von der Bildung von cysLTs abhängig zu sein scheint. Dieser Zustand tritt in der Regel bei Personen auf, die nicht-allergisches Asthma mit gleichzeitig bestehenden Nasenpolypen und Sinusitis sowie schwererem Asthma haben. Nach der Verabreichung von Aspirin an diese Patienten kommt es zu einem starken Abfall des FEV1-Wertes und damit verbunden zu einer Zunahme der naso-okularen Symptome (20). Diese Patienten haben oft eine ausgeprägte Rhinorrhoe, die in Verbindung mit der Entwicklung einer Atemwegsobstruktion auftritt. Da Tryptase und Histamin in den Nasensekreten dieser Patienten nachweisbar sind, geht diese Reaktion auf Aspirin wahrscheinlich mit einer Aktivierung der Mastzellen einher. Nach Aspirin-Exposition kommt es bei asthmatischen Patienten mit Aspirin-Empfindlichkeit zu einem deutlichen Anstieg der LTE4-Ausscheidung im Urin. Bei Asthmapatienten, die nicht aspirinempfindlich sind, wird dieser Anstieg der LTE4-Ausscheidung im Urin nicht beobachtet. Aspirin-induziertes Asthma ist also eine weitere Situation, in der die Entwicklung einer Atemwegsobstruktion mit einer erhöhten cysLT-Produktion verbunden ist. Da Aspirin-induziertes Asthma nicht immer mit einer erhöhten Hyperreaktivität der Atemwege einhergeht, scheint es sich bei diesem Syndrom in erster Linie um eine akute kontraktile Reaktion der glatten Muskulatur der Atemwege zu handeln, für die die cysLTs der Hauptvermittler sind.
Es gibt Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass cysLTs an den entzündlichen Komponenten von Asthma beteiligt zu sein scheinen. So führt eine Antigenbelastung bei einigen Asthmapatienten sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase zu einer Obstruktion der Atemwege. Der FEV1-Wert sinkt unmittelbar nach dem Antigen, und etwa 6 Stunden später tritt eine zweite Phase der Atemwegsobstruktion auf. Bei Patienten, die sowohl eine Früh- als auch eine Spätphasenreaktion zeigen, kommt es zu einem signifikanten Anstieg der LTE4-Ausscheidung im Urin im Verhältnis zur Antigenbelastung, wobei 6 bis 7 Stunden nach der Antigenbelastung höhere LTE4-Spiegel festgestellt werden (21) (Abbildung 2). Die Spätphasenreaktion ist mit einer erhöhten Hyperreaktivität der Atemwege und einer Entzündung der Atemwege verbunden, wie bei der Durchführung von BAL- oder Schleimhautbiopsien beobachtet werden kann. Man könnte also folgendes Szenario postulieren: Eine Antigenherausforderung führt zur Bildung von cysLT, was wiederum die Rekrutierung von Eosinophilen signalisiert. Die Rekrutierung dieser Zellen in die Atemwege kann eine bronchiale Empfindlichkeit gegenüber entzündlichen Effekten und eine Hyperreaktivität verursachen. Auch wenn dies natürlich eine zu starke Vereinfachung der tatsächlichen Ereignisse ist, veranschaulicht es doch die Beziehung dieser Prozesse zur Pathophysiologie der Spätphasenreaktion, einem Modell der Atemwegsentzündung.
Abbildung 2. Veränderung des FEV1 (%) bei fünf Probanden, die nach dem Einatmen von berufsbedingten Sensibilisierungsmitteln (geschlossener Kreis) und nach der Inhalation des entsprechenden Verdünnungsmittels (offener Kreis) eine isolierte Spätasthmareaktion entwickelten. Ebenfalls dargestellt sind die LTE4-Konzentrationen im Urin (Mittelwert und SEM), die vor der Inhalation des Verdünnungsmittels (offene Balken) oder des sensibilisierenden Stoffes (durchgezogene Balken) zwischen 2 und 3 Stunden und zwischen 6 und 7 Stunden nach der Inhalation gemessen wurden. Nachdruck aus Referenz 21.
In Studien, die Epithelzellen und Atemwegsbiopsien von Asthmapatienten untersuchten, wurden verschiedene Marker für eine erhöhte Leukotrienbildung gefunden. Die Zahl der 15-Lipoxygenase-positiven Zellen in Bronchialschleimhautbiopsien von Asthmapatienten war signifikant höher als bei gesunden Personen (22). Dies lässt vermuten, dass bei Asthmapatienten insgesamt mehr Lipoxygenaseprodukte gebildet werden.
Einiges deutet auch darauf hin, dass cysLTs eine direkte Rolle bei der Entwicklung einer Überempfindlichkeit der Atemwege spielen. Es hat sich gezeigt, dass die Histaminreaktion nach Inhalation von LTE4 zunimmt – eine Wirkung, die 7 Stunden später maximal war, aber auch noch nach 4 Tagen zu beobachten war (23). Im Gegensatz dazu hat Methacholin keinen Einfluss auf die Histaminreaktivität. In einer anderen Studie wurde die Histaminreaktion über einen Zeitraum von 7 Stunden nach Exposition mit Kochsalzlösung oder Methacholin nicht verändert. Die Histaminreaktion war jedoch nach Inhalation von LTC4, LTD4 oder LTE4 erhöht, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden festgestellt wurde (24). Der Mechanismus, durch den die cysLTs die Reaktion der Atemwege auf Histamin beeinflussen, ist nicht beschrieben worden. Es liegt jedoch die Vermutung nahe, dass er mit entzündlichen Vorgängen in den Atemwegen zu tun hat und die Rekrutierung von Eosinophilen einschließen könnte, wie dies bereits nach der Inhalation von LTE4 berichtet wurde (19).