Ataxia telangiectasia: a review

Ataxia telangiectasia, oder A-T, wird auch als Louis-Bar-Syndrom bezeichnet (OMIM #208900). Orphanet Orpha Nummer: ORPHA100. A-T erhielt seinen allgemein gebräuchlichen Namen von Elena Boder und Robert P. Sedgwick, die 1957 ein familiäres Syndrom mit progressiver zerebellärer Ataxie, okulokutaner Teleangiektasie und häufigen Lungeninfektionen beschrieben.

Definition

A-T ist eine autosomal rezessive zerebelläre Ataxie. Sie wird auch als Genom-Instabilitätssyndrom, chromosomales Instabilitätssyndrom, DNA-Reparaturstörung, DNA-Schadensreaktionssyndrom (DDR) und seltener als neurokutanes Syndrom bezeichnet. A-T ist gekennzeichnet durch fortschreitende Kleinhirndegeneration, Teleangiektasie, Immunschwäche, rezidivierende sinopulmonale Infektionen, Strahlenempfindlichkeit, vorzeitige Alterung und eine Prädisposition für die Entwicklung von Krebs, insbesondere lymphoiden Ursprungs. Weitere Anomalien sind Wachstumsstörungen, Atrophie der Keimdrüsen, verzögerte Pubertätsentwicklung und insulinresistenter Diabetes. Es ist wichtig zu beachten, dass A-T eine komplexe Krankheit ist und nicht alle Menschen die gleiche klinische Präsentation, Konstellation von Symptomen und/oder Laborbefunden haben (z. B. sind Teleangiektasien nicht bei allen Menschen mit A-T vorhanden, siehe klinische Beschreibung unten).

Zellen von Patienten mit A-T zeigen eine Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung, chromosomale Instabilität, verkürzte Telomere, vorzeitige Seneszenz und eine gestörte Reaktion auf DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) (besprochen in und und kürzlich in ).

Epidemiologie

Mit Ausnahme der blutsverwandten Populationen sind Personen aller Rassen und Ethnien gleichermaßen von A-T betroffen. Die Prävalenz wird auf <1-9/100.000 geschätzt, obwohl Inzidenzen von 1 zu 40.000 bis zu 1 zu 300.000 berichtet wurden.

Klinische Beschreibung

Da sich nicht alle Kinder auf die gleiche Art und Weise oder mit der gleichen Geschwindigkeit entwickeln, wird die Diagnose von A-T möglicherweise erst in den ersten Schuljahren gestellt, wenn die neurologischen Symptome (Gangstörung, Unkoordination der Hände, abnorme Augenbewegungen) und die Teleangiektasie auftreten oder sich verschlimmern. In der Literatur werden verschiedene Formen oder Präsentationen von A-T beschrieben, wobei die schwereren Formen als „klassische“, „typische“, „früh einsetzende“ oder „im Kindesalter einsetzende“ A-T bezeichnet werden, während mildere Formen als „Variante“, „atypische“, „spät einsetzende“ oder „im Erwachsenenalter einsetzende“ A-T bezeichnet werden. Wir verwenden die Begriffe „klassisch“ und „mild“, um die beiden unterschiedlichen, aber allgemein anerkannten klinischen Erscheinungsformen von A-T zu unterscheiden. Menschen mit mildem A-T zeigen weniger schwere, später einsetzende Manifestationen, die mit einem längeren Überleben verbunden sind (für einen detaillierteren Vergleich der klassischen und milden klinischen Formen von A-T siehe Ätiologie: Genotyp/Phänotyp-Korrelationen).

Ataxie und andere neurologische Manifestationen

Bei der klassischen Form der Krankheit tritt die Ataxie erstmals im Kleinkindalter auf, wenn die Kinder anfangen zu sitzen und zu gehen. Kinder mit A-T fangen oft in einem normalen Alter an zu laufen, aber ihr anfänglicher wackeliger Gang verbessert sich nicht wesentlich (siehe und ). Oft haben sie Probleme, still zu stehen oder zu sitzen und neigen dazu, langsam von einer Seite zur anderen oder rückwärts zu schwanken. Da die meisten Kinder mit klassischer A-T in den ersten vier bis fünf Lebensjahren stabile neurologische Symptome aufweisen, werden sie anfangs möglicherweise als „ataktische Zerebralparese“ bezeichnet, aber die Existenz eines solchen Syndroms ist nosologisch unklar.

Im Grundschulalter wird das Gehen schwieriger, und die Kinder nutzen Türöffnungen und Wände zur Unterstützung. Kinder mit A-T rennen oder gehen oft schnell und tun dies mit einer merkwürdig engen Haltung, aus Rücksicht auf das vorsichtige und langsame Gehen. Etwa zu Beginn des zweiten Lebensjahrzehnts beginnen Kinder mit klassischem A-T, in der Gemeinschaft einen Rollstuhl zu benutzen. Während der Schulzeit haben die Kinder oft zunehmende Schwierigkeiten beim Lesen, weil die Koordination der Augenbewegungen beeinträchtigt ist (siehe „Auge und Sehen“ unten). Gleichzeitig können andere Probleme mit der Feinmotorik (Schreiben, Malen und Benutzen von Utensilien zum Essen) und mit Dysarthrie auftreten (). Das Sabbern kann über das erwartete Alter hinaus andauern, insbesondere bei kleinen Kindern, wenn sie müde sind oder sich konzentrieren müssen. Die meisten dieser neurologischen Probleme hören im Alter von etwa 12-15 Jahren auf.

In jedem Alter können Menschen mit A-T jedoch zunehmend Schwierigkeiten mit unwillkürlichen Bewegungen entwickeln. Diese können viele Formen annehmen, darunter Chorea, Athetose, Dystonie, myoklonische Zuckungen oder verschiedene Zittern, einschließlich rhythmischer und nicht-rhythmischer Bewegungen, die beabsichtigte Bewegungen erschweren. Weitere extrapyramidale Symptome können Hypokinese oder Bradykinese des Körpers und Hypomimie des Gesichts sein.

Der von distal nach proximal fortschreitende Verlust der Sehnenreflexe ist ebenfalls charakteristisch für A-T und spiegelt eine fortschreitende sensorische und motorische Neuropathie wider.

Obwohl viele systemische Komplikationen zu einem komplexen klinischen Bild führen können, ist das ausgeprägte Muster der neurologischen Verschlechterung, das mit dem klassischen Bild der A-T verbunden ist, in Abb. 1 dargestellt. 1.

Abb. 1
Abb. 1

Das Muster der neurologischen Verschlechterung bei klassischer A-T . * AT-Scores basierend auf der Crawford Quantitative Neurologic A-T Scale ; 100 = Normal

Neuroimaging-Befunde

Das neuropathologische Kennzeichen der A-T ist eine diffuse Degeneration oder Atrophie des Kleinhirns und der Hemisphären, an der Purkinje-Zellen (PC) und in geringerem Maße auch Körnerneuronen beteiligt sind. Verschiedene neuropathologische Anomalien (z. B. neuronale Veränderungen, Gliose und vaskuläre Veränderungen) wurden auch im Großhirn, Hirnstamm und Rückenmark beobachtet. (

Obwohl frühe Studien zur Neurobildgebung bei A-T mit Hilfe der Computertomographie (CT) durchgeführt wurden, ist die Magnetresonanztomographie (MRT) aus technischen Gründen und wegen der erforderlichen Bestrahlung die bevorzugte Methode zur Darstellung des zentralen Nervensystems (ZNS) und des Rückenmarks bei A-T. Studien mit T1- und T2-gewichteter MRT und neuerdings auch mit Diffusions-MRT (dMRI) wurden veröffentlicht.

Bei der Mehrheit der Menschen mit A-T sind die Neuroimaging-Untersuchungen im Kleinkind- und frühen Kindesalter normal (und unveröffentlichte Beobachtungen). Mit dem Fortschreiten der Krankheit unterstützen MRT-Untersuchungen den pathologischen Befund einer variablen, progressiven und diffusen Kleinhirnatrophie.

Zusätzlich zur Kleinhirnatrophie haben MRT-Studien bei älteren Patienten Anomalien in der weißen Substanz des Gehirns, einschließlich Hämosiderinablagerungen und tiefer zerebraler telangiektatischer Gefäße, sowie degenerative Veränderungen in den kortikomotorischen Bahnen der weißen Substanz, die vom Kleinhirn ausgehen, bei jüngeren Patienten mit A-T nachgewiesen.

Magnetresonanzspektroskopische (MRS)-Studien zur Messung des Gehalts verschiedener Hirnmetaboliten wurden ebenfalls bei A-T durchgeführt, allerdings mit etwas widersprüchlichen Ergebnissen. Lin et al. fanden verminderte Werte aller analysierten Metaboliten (N-Acetylaspartat, Cholin und Kreatin) im Kleinhirnwurm mit einer Tendenz zu verminderten Metabolitenwerten in den Kleinhirnhemisphären, während Wallis et al. erhöhte Werte von Cho im Kleinhirn von Erwachsenen mit A-T beobachteten.

Eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie zur Messung des Glukosestoffwechsels im Gehirn von Personen mit A-T wurde ebenfalls durchgeführt. Aufgrund der mit der PET-Bildgebung verbundenen Strahlenbelastung waren die Teilnehmer an dieser Studie auf 18 Jahre oder älter beschränkt. Obwohl der Glukosestoffwechsel im Kleinhirn von Patienten mit A-T einheitlich reduziert war, wurde im Globus pallidus ein erhöhter Stoffwechsel beobachtet, der mit einer verminderten motorischen Leistung einherging. Weitere bildgebende Studien sind erforderlich; diese Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass eine tiefe Hirnstimulation (DBS), die auf den Pallidus abzielt, eine therapeutische Option für A-T sein könnte.

Telangiektasien

Telangiektasien innerhalb der bulbären Bindehaut über der freiliegenden Sklera der Augen treten normalerweise im Alter von 5-8 Jahren auf, manchmal aber auch später oder gar nicht (Abb. 2) . Das Fehlen von Teleangiektasien schließt die Diagnose von A-T nicht aus. Obwohl die okulären Teleangiektasien ein kosmetisches Problem darstellen können, bluten oder jucken sie nicht, obwohl sie manchmal fälschlicherweise als chronische Konjunktivitis oder Allergie diagnostiziert werden. Sie unterscheiden sich von anderen sichtbaren Blutgefäßen dadurch, dass sie konstant sind und sich nicht mit der Zeit, dem Wetter oder der Emotion verändern. Telangiektasien können auch an sonnenexponierten Hautstellen auftreten, insbesondere im Gesicht und an den Ohren. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Fig. 2
figure2

Ocular Telangiectasia in a Person with A-T

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Zu den mit A-T assoziierten abnormalen Augenbewegungen gehören: okulomotorische Apraxie, Nystagmus (einschließlich Horizontalnystagmus beim primären Blick, Nystagmus beim seitlichen Blick, Postrotationsnystagmus und periodischer Wechselnystagmus), hypometrische Sakkaden und sakkadische Intrusionen, Konvergenz/Akkommodation und VOR-Anomalien. Schielen ist häufig. Es kann zu Schwierigkeiten bei der Koordinierung der Augenposition und der Formung der Linse kommen, um Objekte in der Nähe klar zu sehen.

Immunologische Manifestationen

Ungefähr zwei Drittel der Menschen mit A-T haben Anomalien des Immunsystems. Die häufigsten Anomalien sind niedrige Spiegel einer oder mehrerer Klassen von Immunglobulinen (IgG, IgA, IgM oder IgG-Unterklassen), das Ausbleiben der Bildung von Antikörpern als Reaktion auf Impfstoffe oder Infektionen und Lymphopenie, insbesondere bei den T-Lymphozyten. Es kommt zu einer verminderten Anzahl neuer B-Zellen, die das Knochenmark verlassen, und neuer T-Zellen, die den Thymus verlassen, zu einem verminderten Anteil an naiven B- und T-Zellen und zu einem reduzierten Antigenrezeptor-Repertoire. Ein kleiner Prozentsatz der Menschen mit A-T kann auch erhöhte IgM-Spiegel in Kombination mit IgG- und/oder IgA-Mangel aufweisen. Wenn dies das erste Symptom im Säuglings- oder Kindesalter ist, kann die Diagnose von A-T mit der des Hyper-IgM-Syndroms verwechselt werden. Bei der Mehrheit der Personen mit A-T verschlechtern sich die immunologischen Anomalien im Laufe der Zeit nicht, aber etwa 10 % entwickeln schwerwiegendere Probleme, die meist die humorale Immunität betreffen.

Sinopulmonale Infektionen sind bei Menschen mit A-T häufig. Bei allen Kindern mit A-T sollte das Immunsystem untersucht werden, um schwerwiegende Probleme zu erkennen, die eine Behandlung erfordern, um die Anzahl oder Schwere der Infektionen zu minimieren.

Personen mit A-T haben ein erhöhtes Risiko, Autoimmunerkrankungen oder chronische Entzündungen zu entwickeln. Dieses Risiko ist wahrscheinlich eine sekundäre Auswirkung ihres Immundefekts und nicht eine direkte Auswirkung des fehlenden ATM-Proteins. Zu den häufigsten Beispielen für solche Erkrankungen bei A-T gehören Immunthrombozytopenie (ITP), verschiedene Formen von Arthritis und Vitiligo.

Weniger als 10 % der Menschen mit A-T entwickeln chronische Hautgranulome, von denen man annimmt, dass sie auf eine gestörte Entzündung zurückzuführen sind.

Lungenmanifestationen

Eine chronische Lungenerkrankung entwickelt sich bei mehr als 25 % der Menschen mit A-T. Anhaltender Husten, verstopfte Brust und/oder Keuchen können frühe Symptome einer zugrundeliegenden Lungenerkrankung bei einer Person mit A-T sein. Diese Symptome können bei Fehlen anderer systemischer Symptome auftreten, was zu einer verzögerten Behandlung führt. Werden die Atemwegssymptome ignoriert, kann es zu schwerwiegenden Manifestationen der Lungenerkrankung kommen, zu denen Bronchiektasien, wiederkehrende Lungenentzündungen, Lungenfibrose und interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) gehören. Obwohl sie nicht immer vermeidbar sind, können einige dieser Erkrankungen durch Erkennung der Ursache und frühzeitige Behandlung verhindert werden.

Die Dysregulation des Immunsystems bei A-T kann zu wiederkehrenden Lungenentzündungen, Bronchiektasien und ILD führen. Eine unzureichende mukoziliäre Clearance aufgrund eines unzureichenden Hustens und eine chronische Aspiration aufgrund einer eingeschränkten Bulbusfunktion können den Schweregrad der chronischen respiratorischen Symptome erhöhen.

Restriktive Lungenerkrankungen sind bei A-T häufig und durch eine unter dem Normalwert liegende forcierte Vitalkapazität (FVC) gekennzeichnet. Eine niedrige FVC und eine verringerte pulmonale Reserve bei Menschen mit A-T können das Risiko für pulmonale Komplikationen durch Atemwegserkrankungen, systemischen Stress und Anästhesieverfahren bei Operationen erhöhen. Die Identifizierung von Personen mit restriktiver Lungenerkrankung kann dazu beitragen, Atemwegskomplikationen bei elektiven und nicht-elektiven Anästhesien und Operationen zu vermeiden. Zu den Ursachen einer restriktiven Lungenerkrankung bei A-T gehören Atemmuskelschwäche, eine gestörte Koordination der an der Atmung beteiligten Muskeln und ILD . Verkürzte Telomere und Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung sind ebenfalls charakteristisch für A-T und können das Risiko von Komplikationen wie Lungenfibrose bei der Behandlung bösartiger Erkrankungen erhöhen.

Zwei Studien haben einen Zusammenhang zwischen höheren systemischen Spiegeln der entzündungsfördernden Zytokine IL6 und IL8 und einer niedrigeren prozentualen FVC bei A-T-Patienten festgestellt, was auf einen Zusammenhang zwischen Entzündung und Lungenverfall bei dieser Krankheit hindeutet.

Krebs

Patienten mit A-T haben ein stark erhöhtes Auftreten von Krebserkrankungen (ca. 25 % Lebenszeitrisiko). Lymphome und Leukämien treten am häufigsten bei Personen mit klassischer A-T im Alter von weniger als 20 Jahren auf, aber auch Erwachsene sind anfällig für lymphatische Tumore und eine Vielzahl solider Tumore, einschließlich Brust-, Leber-, Magen- und Speiseröhrenkrebs (unveröffentlichte Beobachtungen). Eine umfassende Analyse der Krebsarten, die sowohl bei der klassischen als auch bei der milden Form der Krankheit auftreten, wurde an kombinierten Kohorten aus dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden durchgeführt.

Es gibt bisher keine Möglichkeit, vorherzusagen, welche Personen mit A-T Krebs entwickeln werden, und im Gegensatz zur Überwachung vieler solider Tumore (z. B. Mammographie, Koloskopie, PSA-Werte) gibt es keine anerkannten Methoden zur Überwachung von Lymphomen und Leukämien. Hämatopoetischer Krebs muss immer dann als diagnostische Möglichkeit in Betracht gezogen werden, wenn potenzielle Symptome (z. B. anhaltend geschwollene Lymphknoten, unerklärliches Fieber) auftreten.

Krebs bei A-T-Trägern

Träger, d. h. Personen, die eine mutierte Kopie des ATM-Gens besitzen, wie z. B. die Eltern einer Person mit A-T, sind im Allgemeinen gesund. Eine systematische Meta-Analyse ergab jedoch, dass Träger von ATM-Mutationen eine verkürzte Lebenserwartung aufgrund von Krebs (Brust und Magen-Darm-Trakt) und ischämischen Herzerkrankungen haben.

Insbesondere gilt ATM als Brustkrebs-Suszeptibilitätsgen mit moderatem Risiko oder moderater Penetranz. Trägerinnen haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein etwa 2,3-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs . Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 ergab, dass das kumulative Risiko für Brustkrebs bei Trägerinnen bis zum Alter von 50 Jahren etwa 6 % und bis zum Alter von 80 Jahren etwa 30 % beträgt. Eine Standard-Brustkrebsüberwachung, einschließlich monatlicher Brustselbstuntersuchungen und Mammographie nach dem für das Alter üblichen Zeitplan, wird empfohlen, es sei denn, eine Person hat andere Risikofaktoren (z. B. Brustkrebs in der Familie).

Strahlenempfindlichkeit

Personen mit A-T haben eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung (Röntgen- und Gammastrahlen), die zytotoxisch sein kann. Röntgenstrahlung sollte nur dann eingesetzt werden, wenn sie für diagnostische Zwecke medizinisch notwendig ist. Eine Strahlentherapie wegen Krebs oder aus anderen Gründen ist im Allgemeinen schädlich für Personen mit A-T und sollte nur in seltenen Fällen und in reduzierter Dosis durchgeführt werden. Obwohl A-T-Zellen in Kulturen eine veränderte DNA-Schadensreaktion auf andere genotoxische Substanzen (z. B. ultraviolettes Licht) aufweisen, haben Personen mit A-T keine erhöhte Inzidenz von Hautkrebs und können normal mit Sonneneinstrahlung umgehen, so dass keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Exposition gegenüber Sonnenlicht erforderlich sind.

Strahlungsempfindlichkeit bei Trägern

Kultivierte Zellen von heterozygoten Trägern von ATM-Mutationen haben Berichten zufolge eine variable, aber „intermediäre“ Empfindlichkeit gegenüber Strahlung, wobei sie empfindlicher sind als normale Kontrollzellen, aber weniger empfindlich als homozygote ATM-Null-Zellen. In einer klinischen Studie aus dem Jahr 1998 an Heterozygoten in Familien mit A-T wurde bei Trägern mit Prostata- und Brustkrebs keine Überempfindlichkeit gegenüber therapeutischer Strahlung festgestellt. Obwohl in einer Studie berichtet wurde, dass Frauen, die bestimmte seltene pathologische ATM-Fehlsignalvarianten besitzen und therapeutisch bestrahlt werden, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kontralateralen Brustkrebses haben, gilt diese Vorsichtsmaßnahme nicht für die Mehrheit der Trägerinnen, die Brustkrebs oder einen anderen Krebs entwickeln. Unserer Meinung nach sollte sich die Krebstherapie bei A-T-Trägerinnen an der derzeit besten Heilungsmöglichkeit orientieren.

Füttern, Schlucken und Ernährung

Das Füttern und Schlucken (Deglutition) kann für Menschen mit A-T im Alter schwierig werden. Die wichtigsten Ziele beim Füttern und Schlucken sind sichere, ausreichende und angenehme Mahlzeiten. Unwillkürliche Bewegungen können die Selbsternährung erschweren und dazu führen, dass die Mahlzeiten unordentlich sind oder sich übermäßig lange hinziehen. Im Allgemeinen können Mahlzeiten, die länger als 30 Minuten dauern, stressig sein, andere tägliche Aktivitäten beeinträchtigen und die Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme gefährden.

Dysphagie ist bei A-T häufig und tritt typischerweise im zweiten Lebensjahrzehnt auf, da neurologische Veränderungen die Koordination der Mund- und Rachenbewegungen beeinträchtigen, die für ein sicheres und effizientes Schlucken erforderlich sind. Koordinationsprobleme im Mundbereich können das Kauen erschweren und die Dauer der Mahlzeiten verlängern. Probleme im Rachenraum können zur Aspiration von Flüssigkeit, Nahrung und Speichel führen. Dysphagie mit gleichzeitiger stiller Aspiration kann zu Lungenproblemen führen, weil der Abtransport von Nahrungsmitteln oder Flüssigkeiten aus den Atemwegen beeinträchtigt ist.

Dysphagie kann auch zu einer Beeinträchtigung der Ernährung führen, weil der Essvorgang langsam und schwierig wird. Manche Menschen mit A-T hören auf zu essen oder reduzieren ihre Nahrungsaufnahme bei den Mahlzeiten, weil sie frustriert oder müde sind. Eine unzureichende Kalorienzufuhr kann das Wachstum bei Kindern und die Gewichtserhaltung bei älteren Menschen beeinträchtigen und zu einem niedrigeren Body-Mass-Index (BMI) im Vergleich zu gesunden, gleichaltrigen Personen beitragen. Eine unzureichende Ernährung kann das Auftreten neurologischer Behinderungen verschlimmern. Eine abnormale Kopplung von Atmung und Schlucken wurde mit einem erhöhten Aspirationsrisiko in Verbindung gebracht und kann auf Schluckprobleme hinweisen, bevor sich ernährungsbedingte und pulmonale Folgeerscheinungen bei A-T entwickeln. Warnzeichen für ein Problem mit der Deglutition sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 Warnzeichen für ein Schluckproblem bei A-T

Endokrine Anomalien

Schwaches Wachstum

Schwaches Wachstum ist ein häufiges Merkmal von A-T. Es wird vermutet, dass Ernährungsmängel, Infektionen und veränderte Wachstumsfaktoren und Hormonspiegel zu dieser Wachstumsstörung beitragen. Eine Studie über endokrine Anomalien bei einer israelischen Kohorte von A-T-Patienten hat gezeigt, dass die Wachstumsstörung bereits im Säuglingsalter auftrat, bevor neurologische Symptome und Ernährungsprobleme auftraten, die mit zunehmendem Alter der Kinder häufig auftreten. Diese Studie zeigte auch, dass die Wachstumsstörung bei Frauen ausgeprägter war als bei Männern und dass dieser Unterschied in einem Alter auftritt, bevor die Gonadotropine beginnen, die Wachstumsraten zu beeinflussen.

Verzögerte Pubertätsentwicklung/gonadale Dysgenese

Unfruchtbarkeit wird oft als eine Facette von A-T beschrieben. Während dies bei den Mausmodellen von A-T sicherlich der Fall ist, könnte es beim Menschen zutreffender sein, die reproduktiven Anomalien als gonadale Atrophie oder Dysgenese zu bezeichnen, die eine verzögerte pubertäre Entwicklung und eine frühe Menopause verursachen. Anomalien in der Entwicklung und Funktion der Keimdrüsen scheinen bei Frauen stärker ausgeprägt zu sein als bei Männern. Wir wissen von Schwangerschaften bei Personen mit milden Formen von A-T (und unveröffentlichten Beobachtungen), aber nicht bei Personen mit der klassischen Form der Krankheit.

Insulinresistenter Diabetes

Eine Minderheit von Patienten mit A-T leidet an insulinresistentem Diabetes, der typischerweise als spätes Ereignis während der Krankheitsprogression auftritt. Eine verminderte Insulinsensitivität und Dysglykämie kann auch bei Personen mit A-T beobachtet werden, die nicht an Diabetes leiden.

Haar und Haut

A-T kann Merkmale einer frühzeitigen Alterung wie vorzeitiges Ergrauen der Haare verursachen. Menschen mit A-T können auch eine erhöhte Prävalenz von Vitiligo und Warzen aufweisen, die großflächig und schwer behandelbar sein können (und unveröffentlichte Beobachtungen).

Schlaf

Interessanterweise wurden im Gegensatz zu anderen neuromotorischen Störungen, wie z. B. Duchenne-Muskeldystrophie, bei der Polysomnographie über Nacht keine regelmäßigen schlafbezogenen Gasaustauschstörungen bei Patienten mit A-T festgestellt. Bei der Mehrheit der untersuchten Personen wurde eine verminderte Schlafeffizienz festgestellt, die mit chronischen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht wurde.

Kognition

Es wurden nur sehr wenige neuropsychologische Studien bei Personen mit A-T durchgeführt. Eine im Jahr 2000 durchgeführte Studie zeigte Defizite bei der Beurteilung der Dauer (d.h. der „Beurteilung expliziter Zeitintervalle“ oder der Zeitwahrnehmung).

Nachfolgende Studien zeigten, dass bestimmte kognitive Defizite relativ früh bei A-T auftreten und sich in späteren Stadien der Krankheit ausweiten und vertiefen. In diesen Studien wurden spezifische Beeinträchtigungen der intellektuellen Funktion, des nonverbalen Gedächtnisses, des verbalen abstrakten Denkens und Rechnens sowie der exekutiven Funktion beobachtet. Ausgeprägte Defizite in der zeitlichen Wahrnehmung wurden ebenfalls beobachtet; die Sprachfunktion war jedoch nicht beeinträchtigt, und die „expressive Sprache“ wurde bei Kindern mit A-T als Stärke festgestellt, selbst in späteren Stadien der Krankheit. Die bei A-T beobachteten kognitiven Beeinträchtigungen wurden als charakteristisch für das Cerebellar Cognitive Affective Syndrome (CCAS) eingestuft.

Orthopädische Manifestationen

Erworbene Fußdeformitäten sind bei Menschen mit A-T häufig (unveröffentlichte Beobachtungen) und verstärken die Schwierigkeiten, die die Betroffenen aufgrund der beeinträchtigten Koordination beim Gehen haben. Skoliose tritt ebenfalls auf (unveröffentlichte Beobachtungen), ist aber relativ selten. Gelegentlich entwickeln Menschen mit A-T Kontrakturen der Finger, meist aufgrund einer entzündlichen Bindegewebserkrankung, manchmal aber auch aufgrund einer Neuropathie.

Manifestationen bei alternden oder älteren Patienten mit A-T

Bestimmte Probleme treten unerwartet häufig bei Patienten mit A-T auf, die bis in ihre Zwanzigerjahre und darüber hinaus überleben. Tabelle 2 enthält eine Liste dieser Arten von Problemen.

Tabelle 2 Probleme, die bei alternden oder älteren Menschen mit A-T beobachtet werden

Besonders bemerkenswert sind Leberanomalien, wie z. B. erhöhte Serumtransaminasewerte, Steatose und nichtalkoholische Zirrhose einschließlich fibrotischer Veränderungen wurden bei Menschen mit A-T im Alter beobachtet, ebenso wie erhöhte Triglyzerid- und Cholesterinwerte.

Auch das Spektrum bösartiger Erkrankungen ist bei älteren Menschen mit klassischer A-T anders, da bei Menschen über 20 Jahren ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung sowohl lymphatischer Malignome als auch solider Tumore besteht (unveröffentlichte Beobachtungen).

Andere Erscheinungsformen von A-T

Einige Menschen mit A-T leiden an Blasen- und/oder Darminkontinenz, die eher auf Schwierigkeiten beim Transfer als auf eine längenabhängige Neuropathie zurückzuführen ist. Bei einigen Betroffenen kommt es auch zu wiederkehrendem Erbrechen, das vor allem morgens auftritt. Dieses vorübergehende, aber wiederholte Erbrechen kann mit der Entwicklung von Augenbewegungsstörungen korrelieren, da die Betroffenen bei Kopfbewegungen ein Gefühl von Reisekrankheit oder Schwindel verspüren können. Dieses Symptom kann mit Medikamenten gegen Reisekrankheit behandelt werden und verschwindet in der Regel im Laufe von Monaten, möglicherweise wenn die Augenbewegungsstörungen schwerer werden. ( und unveröffentlichte Beobachtungen).

Etiologie

Genetik

Der Vererbungsmodus für A-T ist autosomal rezessiv. A-T wird durch Mutationen im ATM-Gen (Ataxia telangiectasia, mutated) verursacht, das 1995 von Savitsky et al. kloniert wurde. ATM befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 11q22-q23 und besteht aus 66 Exons (vier nicht kodierende und 62 kodierende), die sich über 150 kb genomischer DNA erstrecken.

Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp

Das ATM-Gen ist groß, und obwohl bestimmte Populationen aufgrund des Gründereffekts eine höhere Frequenz identischer Mutationen aufweisen, gibt es keinen Bereich des Gens, der besonders anfällig für Mutationen ist. Mutationen wurden in den proximalen, zentralen und distalen Regionen des menschlichen ATM-Gens festgestellt. Dazu gehören in erster Linie Nonsense-Mutationen und Frame-Shifts, die durch Insertionen und Deletionen entstehen, aber auch Missense- und Leaky-Spleißstellen-Mutationen. Zusammengesetzte Heterozygotie ist häufig.

Im Jahr 1998 wurde eine Genotyp/Phänotyp-Analyse an einer kleinen Gruppe von Personen durchgeführt, die weniger schwere klinische Präsentationen von A-T hatten. In der Folge wurden weitere Analysen der Genotyp/Phänotyp-Korrelationen in Bezug auf den Schweregrad der Erkrankung und die Entwicklung von Krebs an größeren A-T-Kohorten durchgeführt ( und in ) zusammengefasst.

Kurz gesagt, sind die meisten ATM-Mutationen verkürzend und bilden höchst instabile Proteinfragmente. In solchen Fällen kann das ATM-Protein nicht durch Western Blotting nachgewiesen werden und die ATM-Kinaseaktivität wird nicht beobachtet. Personen, die diese Mutationen aufweisen, haben ein klassisches klinisches Bild von A-T, und der Schweregrad ihrer Erkrankung folgt einem relativ vorhersehbaren Verlauf (siehe Abb. 1 und Tabelle 3). Personen mit A-T, die ein restliches ATM-Protein besitzen (nachweisbar durch Western Blot), dem die Kinaseaktivität fehlt, können ebenfalls diesen klassischen Phänotyp aufweisen.

Tabelle 3 Klassische vs. milde Formen von A-T

. Milde Formen von A-T

Bestimmte Missense-Mutationen, In-Frame-Mutationen oder Leaky-Splice-Site-Mutationen ermöglichen die Produktion von Restmengen an funktionierendem ATM-Protein. Das ATM-Protein kann in Western Blots nachgewiesen werden, und es ist eine gewisse Kinaseaktivität vorhanden. Personen, die diese Arten von ATM-Mutationen aufweisen, werden traditionell als „atypisch“ oder „Variante“ bezeichnet, in jüngerer Zeit auch als „mild“. Da ein gewisses Maß an ATM-Restfunktion vorhanden ist, entweder durch ein normales oder ein mutiertes Protein, ist der Schweregrad des klinischen Verlaufs insgesamt geringer und das Fortschreiten der Krankheit langsamer (Tabelle 3). Bemerkenswert ist, dass bei der milden Form der Krankheit die Diagnose Krebs der Diagnose von A-T vorausgehen kann. Da Strahlentherapie und radiomimetische Chemotherapie bei Personen mit dieser Krankheit besonders zytotoxisch sein können, sollte die Diagnose A-T bei allen Personen mit Krebs in Betracht gezogen werden, die eine nicht diagnostizierte Störung haben, die mit Gangstörungen oder Augenbewegungsanomalien einhergeht, insbesondere wenn die Symptome progredient sind.

In milden Fällen wurde auch berichtet, dass neurologische Symptome im Erwachsenenalter und nicht in der Kindheit auftraten; in mindestens einem Fallbericht konnten die Autoren jedoch die Möglichkeit nicht definitiv ausschließen, dass milde neurologische Anomalien in der Kindheit bestanden.

Interessanterweise wurden in der Literatur drei dokumentierte „Null“-Mildefälle beschrieben. Das neurologische Erscheinungsbild und der Verlauf ihrer Erkrankung sind mild. Diese Patienten haben jedoch Null-ATM-Mutationen (Frameshift- und Spleißstellenmutationen, die zu einer Verkürzung führen), kein im Western Blot nachweisbares ATM-Protein, keine Kinaseaktivität und den typischen zellulären Phänotyp der klassischen A-T. Daher kompensieren diese Personen irgendwie das Fehlen eines funktionierenden ATM-Proteins. Obwohl sie selten sind, sind diese Patienten von besonderem Interesse, da die genetischen und/oder umweltbedingten Faktoren, die den Schweregrad ihres klinischen Verlaufs verändern, Ziele für Behandlungsmaßnahmen darstellen könnten.

Andere A-T-„Varianten“ wurden bereits 1992 beschrieben. Diese Personen wiesen ein klassisches klinisches Erscheinungsbild, aber einen intermediären zellulären Radiosensitivitäts-Phänotyp auf. In Anbetracht der Tatsache, dass einige Personen, wenn auch selten, einen milden Krankheitsverlauf, aber eine klassische zelluläre Strahlenempfindlichkeit aufweisen können, scheint es, dass der klinische Schweregrad nicht immer mit der In-vitro-Strahlenempfindlichkeit kultivierter Zellen korreliert.

Pathophysiologie: Wie führt der Verlust des ATM-Proteins zu einer Multisystemstörung?

Das ATM-Gen kodiert ein großes Protein gleichen Namens mit 3056 Aminosäuren, dessen bekannteste und wohl auch am besten verstandene Aufgabe darin besteht, die zelluläre Reaktion auf DNA-DSBs zu koordinieren. Die ATM-Kinase reagiert jedoch auch auf oxidativen Stress, andere Formen von genotoxischem Stress und andere Stressoren, die die zelluläre Homöostase beeinträchtigen, was zur direkten Phosphorylierung und Regulierung einer immer länger werdenden Liste von nachgeschalteten Substraten führt ( und in ) beschrieben wird. Eine Zusammenfassung der Merkmale des ATM-Proteins ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Das ATM-Protein (besprochen in )

Krebs

In Abwesenheit des ATM-Proteins ist das Signalnetzwerk, das auf DNA-DSBs reagiert, defekt, und die Reaktionen auf andere Arten von genotoxischem Stress sind in unterschiedlichem Maße reduziert. Das Ergebnis ist genomische Instabilität, die zur Entstehung von Krebs führen kann.

Radiosensitivität

Bestrahlung (z.B. Strahlentherapie bei Krebserkrankungen) und radiomimetische Verbindungen (z. B. solche, die in Krebs-Chemotherapieprotokollen verwendet werden) induzieren DSBs und andere DNA-Läsionen, deren Reparatur bei Fehlen von ATM stark beeinträchtigt ist. Folglich können sich solche Mittel als besonders zytotoxisch für Menschen mit A-T erweisen.

Defekte im Immunsystem und immunbedingte Krebserkrankungen

Während der Entwicklung von Lymphozyten kommt es zu Genumlagerungen, um klonale Vielfalt und Klassenwechsel-Rekombination zu erzeugen, Prozesse, die DSBs erzeugen. In Abwesenheit von ATM ist die effektive Reparatur dieser DSBs schwierig. Infolgedessen haben viele Menschen mit A-T eine verringerte Anzahl von Lymphozyten und eine gewisse Beeinträchtigung der Lymphozytenfunktion (z. B. eine beeinträchtigte Fähigkeit zur Bildung von Antikörpern als Reaktion auf Impfstoffe oder Infektionen). Darüber hinaus können infolge der abnormen DSB-Reparatur chromosomale Translokationen auftreten, die diese Zellen anfällig für die Entwicklung von Krebs (Lymphome und Leukämien) machen (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 ATM und das Immunsystem

Interessanterweise hat die Behandlung von Atm-defizienten Mäusen mit Antioxidantien wie Tempol, N-Acetylcystein (NAC) oder dem Nitroxid-Antioxidans CTMIO verzögert das Auftreten von Thymus-Lymphomen, was darauf hindeutet, dass oxidativer Stress, der durch erhöhte ROS und/oder abnormale Redox-Signale gekennzeichnet ist, bei diesen Tieren und vielleicht auch beim Menschen eine Rolle bei der Lymphomgenese spielt.

Neurodegeneration

A-T ist eine von mehreren DNA-Reparaturstörungen, die zu neurologischen Anomalien und/oder Neurodegeneration führen (Übersicht in ). Einige der verheerendsten Symptome von A-T sind wohl die fortschreitende Degeneration des Kleinhirns, die durch den allmählichen Verlust und/oder die abweichende Lage der PC und, in geringerem Maße, durch den allmählichen Verlust von Körnerzellen gekennzeichnet ist. Die Ursache für dieses Zellsterben ist nicht bekannt, obwohl zahlreiche Hypothesen vorgeschlagen wurden (siehe Übersicht in ). Die aktuellen Hypothesen zur Erklärung der mit A-T verbundenen Neurodegeneration sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Ein Großteil der bisher vorliegenden Beweise unterstützt die Idee, dass eine fehlerhafte Reaktion auf genotoxischen und/oder oxidativen Stress zu der neuronalen Zelldysfunktion und dem Zelltod bei A-T beiträgt. Die Hypothesen in Tabelle 6 schließen sich jedoch nicht gegenseitig aus, und mehr als einer dieser Mechanismen kann dem neuronalen Zelltod zugrunde liegen, wenn ATM fehlt oder nicht vorhanden ist.

Tabelle 6 Hypothesen zur Erklärung der Neurodegeneration bei A-T

Wichtig, Der Verlust von Kleinhirnzellen erklärt nicht alle neurologischen Anomalien, die bei Menschen mit A-T zu beobachten sind, und die Auswirkungen des ATM-Mangels auf andere Bereiche des Gehirns außerhalb des Kleinhirns werden derzeit aktiv untersucht.

Lungenkrankheit

Neben den neurologischen Defiziten, die zur Bulbärschwäche beitragen, und den Immundefekten, die zur Anfälligkeit für chronische sinopulmonale Infektionen beitragen können, können mehrere andere Faktoren die Entwicklung von Lungenkrankheiten bei A-T beeinflussen. Dazu gehören vorzeitige Alterung, Entzündungen, oxidativer Stress und die Unfähigkeit, Schäden, die im Laufe der Zeit in der Lunge auftreten, richtig zu reparieren. Die Verkürzung der Telomere ist ebenfalls ein Merkmal von A-T und wurde sowohl mit idiopathischen als auch mit genetisch bedingten ILDs in Verbindung gebracht.

Gonadale Dysgenese

Da programmierte DSBs erzeugt werden, um die Meiose einzuleiten, können meiotische Defekte und Stillstand auftreten, wenn ATM nicht vorhanden ist (siehe auch), und können zur gonadalen Dysgenese bei A-T beitragen.

Progerische Veränderungen

Zellen von Menschen mit A-T zeigen genomische Instabilität, langsames Wachstum und vorzeitige Seneszenz in der Kultur, verkürzte Telomere und eine fortlaufende, niedriggradige genotoxische Stressreaktion. Diese Faktoren können zu den progerischen Veränderungen von Haut und Haar beitragen, die manchmal bei Menschen mit A-T beobachtet werden. So verursachen beispielsweise DNA-Schäden und genomische Instabilität die Differenzierung von Melanozyten-Stammzellen (MSC), die zu Ergrauung führt. Daher könnte ATM als „Stammzellen-Kontrollpunkt“ fungieren, der vor der MSC-Differenzierung und vorzeitigem Ergrauen der Haare schützt.

Insulinresistenter Diabetes

Die Entdeckung, dass die Insulinsignalisierung die ATM-abhängige Phosphorylierung von 4E-BP1 induziert, wurde im Jahr 2000 veröffentlicht. Seitdem haben andere Forscher gezeigt, dass die Achsen Insulin und Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) / IGF-1-Rezeptor durch den Verlust von ATM in Zellmodellen, Atm-/- Mäusen und bei Patienten mit A-T beeinträchtigt werden (kürzlich veröffentlicht in und ). Außerdem erhöht der Verlust des Atm-Proteins in ApoE-/- Mäusen die Insulinresistenz und verschlimmert andere Merkmale des metabolischen Syndroms. Daher könnte die Rolle von ATM bei der Insulin- und IGF-1-Signalübertragung den diabetischen Phänotyp erklären, der manchmal bei A-T zu beobachten ist.

Erhöhte Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel

Die AFP-Spiegel sind bei allen Neugeborenen sehr hoch und sinken normalerweise im Laufe des ersten Jahres bis 18 Monate auf die Werte von Erwachsenen. Etwa 95 % der Menschen mit A-T haben nach dem zweiten Lebensjahr erhöhte AFP-Serumwerte, und die gemessenen AFP-Werte scheinen im Laufe der Zeit langsam anzusteigen. Warum die meisten Menschen mit A-T erhöhte AFP-Werte haben, ist noch nicht bekannt.

Auftreten von Teleangiektasien

Die Ursache für Teleangiektasien oder erweiterte, vergrößerte Blutgefäße in Abwesenheit des ATM-Proteins ist noch nicht bekannt.

Diagnose

Da A-T so selten ist, sind Ärzte möglicherweise nicht mit den Symptomen oder Kriterien für eine Diagnose vertraut. Auch das späte Auftreten von Teleangiektasien kann ein Hindernis für die Diagnose sein.

Die Diagnose von A-T kann in der Regel durch die Kombination von klinischen Merkmalen und spezifischen Laboranomalien gestellt werden. Bei den meisten Menschen mit A-T treten eine Reihe von abnormalen Laborbefunden auf, aber nicht alle Abnormalitäten sind bei allen Patienten zu beobachten. Diese Anomalien sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7 Laboranomalien bei A-T

Die Diagnose von A-T kann durch das Fehlen oder den Mangel an ATM-Protein und/oder ATM-Kinase-Aktivität in kultivierten Zelllinien, die aus Lymphozyten oder Hautbiopsien hergestellt wurden, oder durch den Nachweis pathologischer Mutationen im ATM-Gen bestätigt werden. Diese spezielleren Tests sind nicht immer erforderlich, aber besonders hilfreich, wenn die Symptome einer Person atypisch sind.

Wenn die Ganz-Exom-Sequenzierung bei Personen mit ungewöhnlichen und/oder unerklärlichen Symptomen zur klinischen Standardpraxis wird, ist es wahrscheinlich, dass mehr Menschen mit milden Formen von A-T diagnostiziert werden (und unveröffentlichte Beobachtungen). Dies wird zwangsläufig unsere Ansichten über die phänotypische Ausprägung von A-T verändern.

Differenzialdiagnose

Es gibt mehrere andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen oder Labormerkmalen, die Ärzte bei der Diagnose von A-T in Betracht ziehen können. Die drei häufigsten Erkrankungen, die manchmal mit A-T verwechselt werden, sind: Zerebralparese, kongenitale okulare motorische Apraxie und Friedreich-Ataxie. Jede dieser Erkrankungen kann durch die neurologische Untersuchung und die klinische Anamnese von A-T unterschieden werden (unveröffentlichte Beobachtungen).

Zerebralparese (CP)

CP beschreibt jede nicht-progressive Störung der motorischen Funktion, die auf eine Fehlbildung oder eine frühe Schädigung des Gehirns zurückzuführen ist. Da die meisten Kinder mit A-T in den ersten 4-5 Lebensjahren stabile neurologische Symptome aufweisen, ist eine Fehldiagnose der Zerebralparese nicht ungewöhnlich. Allerdings verschlechtern sich die erreichten Meilensteine und die entwickelten neurologischen Funktionen bei CP nicht, wie es bei Kindern mit A-T in den späten Vorschuljahren häufig der Fall ist. Darüber hinaus weisen die meisten Kinder mit CP eine regionale oder diffuse Spastik auf, die bei A-T nicht zu beobachten ist.

Die seltenen Individuen, die eine statische Störung mit vorwiegend zerebellären Merkmalen aufweisen, werden als „ataktische CP“ bezeichnet (ein Begriff mit unsicherer Nosologie). Die meisten Personen dieser Gruppe beginnen nicht im normalen Alter zu laufen, die meisten Kinder mit A-T jedoch schon, obwohl sie oft von Anfang an „wackeln“. Kinder mit CP-bedingter Ataxie zeigen nicht die mit A-T assoziierten Laboranomalien.

Kongenitale okulomotorische Apraxie

Kongenitale okulomotorische Apraxie (COMA; Cogan OMA) ist eine seltene Störung der verzögerten Entwicklung von visuellen Sakkaden. COMA tritt früh auf und verbessert sich mit der Zeit, während sich bei A-T ähnliche Sakkadenschwierigkeiten im Laufe der Zeit, typischerweise in den ersten Schuljahren, verschlimmern.

Friedreich-Ataxie (FA oder FRDA)

FRDA ist die häufigste genetische Ursache für Ataxie bei Kindern und die häufigste autosomal rezessive Kleinhirnataxie. Bei der FRDA tritt die Ataxie typischerweise zwischen dem 10. und 15. Lebensjahr auf und unterscheidet sich von der A-T durch das Fehlen von Teleangiektasien und okulomotorischer Apraxie, das frühe Fehlen von Sehnenreflexen, ein normales AFP, das häufige Vorhandensein von Skoliose und Auffälligkeiten im EKG. FRDA und A-T unterscheiden sich auch in Bezug auf die Propriozeption. Personen mit FRDA zeigen Schwierigkeiten beim Stehen auf einer Stelle, die durch Schließen der Augen noch verstärkt werden (positives Romberg-Zeichen). Dies ist nicht charakteristisch für A-T, auch wenn Personen mit A-T größere Schwierigkeiten haben können, mit offenen Augen auf einer Stelle zu stehen (und unveröffentlichte Beobachtungen).

Es gibt auch andere seltene Störungen, die mit A-T verwechselt werden können, entweder aufgrund ähnlicher klinischer Merkmale, einer Ähnlichkeit einiger Labormerkmale oder beidem. Dazu gehören: Ataxia oculomotor apraxia type 1 (AOA1), Ataxia oculomotor apraxia type 2 (AOA2, auch bekannt als SCAR1), Ataxia telangiectasia like disorder (ATLD) und Nijmegen breakage syndrome (NBS). Ein Vergleich der klinischen und labortechnischen Merkmale dieser Erkrankungen findet sich in Tabelle 8.

Tabelle 8 Klinische und labortechnische Merkmale von seltenen genetischen Erkrankungen, die mit A-T verwechselt werden können (überprüft in und )

Die Unterscheidung dieser Erkrankungen ist häufig anhand klinischer Merkmale und ausgewählter Labortests möglich. In Fällen, in denen die Unterscheidung unklar ist, können DNA-Sequenzierung und/oder Proteintests (z. B. Western Blots oder Kinase-Assays zum Nachweis abnormaler Proteinspiegel oder -aktivität) dazu beitragen, eine endgültige Diagnose zu stellen.

Präimplantationsdiagnostik, Pränataldiagnostik und Trägeridentifizierung

Die Präimplantationsdiagnostik (PID) kann die Geburt eines betroffenen Kindes verhindern. Die PID ist bei Eltern, die ein betroffenes Kind (oder Kinder) mit A-T haben, erfolgreich durchgeführt worden, und in der Literatur finden sich mindestens zwei Fallberichte.

Die vorgeburtliche Diagnose und die Trägererkennung können in Familien kostengünstig durchgeführt werden, wenn die ATM-Mutationen bei einem betroffenen Kind identifiziert wurden. Die vorgeburtliche Diagnose kann auch mittels Haplotyp-Analyse durchgeführt werden, wenn eine eindeutige Diagnose für das betroffene Kind gestellt wurde. In diesem Fall können DNA-Polymorphismen innerhalb und im Umfeld des ATM-Gens genutzt werden, auch wenn die pathogenen Mutationen nicht bekannt sind.

Trägertests in der Allgemeinbevölkerung, d. h. der Versuch, krankheitsverursachende Mutationen im ATM-Gen einer nicht verwandten Person (z. B. des Ehepartners eines bekannten A-T-Trägers) zu identifizieren, sind mit erheblichen Herausforderungen verbunden. Das ATM-Gen ist extrem groß und enthält häufig Polymorphismen, die die Proteinfunktion nicht beeinflussen. Kliniker können nicht immer vorhersagen, ob eine bestimmte Variante eine Krankheit auslöst oder nicht.

Neugeborenen-Screening auf SCID kann A-T nachweisen

Der Neugeborenen-Screening-Test für schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) weist T-Zell-Rezeptor- und B-Zell-Kappa-deletierende Rekombinations-Exzisionskreise (TRECs und KRECs), die für Lymphozytenmangel charakteristisch sind, aus getrockneten Blutflecken von Säuglingen nach. Andere Erkrankungen, die durch einen Mangel oder ein Fehlen von T- und B-Zellen gekennzeichnet sind, können ebenfalls mit diesem Test nachgewiesen werden. Säuglinge mit T-Zell-Lymphopenie und A-T wurden mit dem SCID-Screeningtest für Neugeborene in Kombination mit Exom-Sequenzierung diagnostiziert. Obwohl es derzeit keine krankheitsmodifizierende Therapie oder Heilung für A-T gibt, ermöglicht die Diagnose im Säuglingsalter eine frühzeitige Aufklärung der Familie und genetische Beratung (siehe unten) sowie eine frühzeitige und aggressivere unterstützende Behandlung.

Genetische Beratung

Genetische Beratung kann Familien über die Durchführbarkeit und die potenziellen Folgen eines Gentests auf A-T bei Geschwistern und anderen Familienmitgliedern aufklären. Genetische Beratung kann auch bei der Interpretation der Testergebnisse helfen.

Behandlung

Die Behandlung von A-T ist symptomatisch und unterstützend. Da es sich bei A-T um eine komplexe Krankheit handelt, leiden nicht alle Patienten an der gleichen Symptomenkonstellation, und sie können sich in Bezug auf die Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs und das Auftreten von Komplikationen unterscheiden. Ein kurzer Überblick über die Behandlungen, die für die verschiedenen Erscheinungsformen der A-T eingesetzt werden, sowie über potenzielle Therapien, einschließlich antioxidativer und mutationsbezogener Ansätze, wurde gegeben.

Neurologische Probleme

Es ist keine Behandlung bekannt, die das Fortschreiten der mit der A-T verbundenen neurologischen Defizite verlangsamt oder aufhält. Physikalische, ergotherapeutische und sprachtherapeutische Maßnahmen sowie körperliche Übungen können dazu beitragen, die Funktion zu erhalten, verlangsamen aber nicht den Verlauf der Neurodegeneration. Therapeutische Übungen sollten nicht bis zur Ermüdung durchgeführt werden und die Aktivitäten des täglichen Lebens nicht beeinträchtigen.

Bestimmte Anti-Parkinson-Medikamente und Antiepileptika können bei der Behandlung der Symptome hilfreich sein. Zu den häufig verschriebenen Medikamenten gehören Trihexyphenidyl (Artane), Amantadin, Baclofen und BOTOX®-Injektionen. Zu den weniger häufig verschriebenen Medikamenten, die ebenfalls von Nutzen sein können, gehören Clonazepam , Gabapentin und Pregabalin (Lyrica) (Übersicht in ). Verschiedene pharmazeutische Interventionen (z. B. Riluzol) haben bei anderen Kleinhirnstörungen Verbesserungen gezeigt. Bislang sind jedoch weder ihre Wirksamkeit noch die Merkmale der motorischen Beeinträchtigung bekannt, auf die bei A-T am besten eingegangen werden sollte. Alle Medikamente sollten von einem Neurologen verschrieben werden, der mit der Beurteilung und Behandlung von Personen mit Bewegungsstörungen vertraut ist.

Immunprobleme

Alle Personen mit A-T sollten mindestens eine umfassende immunologische Untersuchung erhalten, bei der die Anzahl und der Typ der Lymphozyten im Blut (T-Lymphozyten und B-Lymphozyten), die Konzentrationen der Serum-Immunglobuline (IgG, IgA und IgM) und die Antikörperreaktionen auf T-abhängige (z. B., Tetanus, Hemophilus influenzae b) und T-unabhängige (23-valente Pneumokokken-Polysaccharid) Impfstoffe. In den meisten Fällen ist das Muster der Immunschwäche, das bei einem A-T-Patienten in den ersten Lebensjahren (bis zum fünften Lebensjahr) beobachtet wird, dasselbe Muster, das während des gesamten Lebens dieser Person zu beobachten ist; daher müssen Tests der Immunfunktion nicht wiederholt werden, es sei denn, die Person entwickelt weitere Probleme mit Infektionen. Wenn Infektionen in der Lunge auftreten, ist es auch wichtig, die Möglichkeit einer Schluckstörung mit Aspiration zu untersuchen.

Antikörpermangel

Probleme mit der Immunität können manchmal durch Immunisierung überwunden werden. Impfstoffe gegen häufige bakterielle Erreger der Atemwege wie Hämophilus influenzae, Pneumokokken und Influenzaviren sind im Handel erhältlich und tragen oft dazu bei, die Antikörperreaktionen zu verstärken, selbst bei Personen mit niedrigen Immunglobulinwerten. Wenn die Person weiterhin Probleme mit Infektionen hat, kann eine Gammaglobulintherapie (intravenöse oder subkutane Infusionen) von Nutzen sein. Die Notwendigkeit zusätzlicher Impfungen (insbesondere mit Pneumokokken- und Grippeimpfstoffen), von Antibiotika zur Infektionsprophylaxe und/oder einer Gammaglobulintherapie sollte von einem Experten auf dem Gebiet der Immunschwäche oder Infektionskrankheiten festgestellt werden.

Bei Menschen mit A-T, die niedrige IgA-Spiegel aufweisen, sollten weitere Tests durchgeführt werden, um festzustellen, ob der IgA-Spiegel niedrig ist oder ganz fehlt. Wenn IgA fehlt, ist das Risiko einer Transfusionsreaktion geringfügig, wenn auch fraglich, erhöht. Ein „Medical Alert“-Armband ist nicht notwendig, aber die Familie und der Hausarzt sollten wissen, dass bei einer elektiven Operation, die eine Erythrozytentransfusion erfordert, die Zellen gewaschen werden sollten, um das Risiko einer allergischen Reaktion zu verringern.

Gammopathie/erhöhte Immunglobulinspiegel

Eine kleine Anzahl von Menschen mit A-T entwickelt eine Anomalie, bei der eine oder mehrere Arten von Immunglobulinen weit über den normalen Bereich hinaus erhöht sind. In einigen wenigen Fällen können die Immunglobulinwerte so stark erhöht sein, dass es zu einer Hyperviskosität kommt. Die Therapie dieses Problems muss auf die festgestellte Anomalie und deren Schweregrad zugeschnitten sein.

Lymphopenie

Viele Menschen mit A-T haben niedrige Lymphozytenzahlen im Blut. Dieses Problem scheint mit dem Alter relativ stabil zu sein, verursacht aber selten eine Anfälligkeit für opportunistische Infektionen. Die einzige Ausnahme ist, dass Probleme mit chronischen oder wiederkehrenden Warzen und Molluscum contagiosum relativ häufig sind.

Die Anzahl und Funktion der T-Lymphozyten sollte neu bewertet werden, wenn eine Person mit A-T länger als ein paar Wochen mit Kortikosteroiden wie Prednison behandelt wird oder eine Chemotherapie gegen Krebs erhält. Wenn die Lymphozytenzahl bei Personen, die diese Arten von Medikamenten einnehmen, niedrig ist, wird die Verwendung von prophylaktischen Antibiotika empfohlen, um opportunistischen Infektionen vorzubeugen.

Normale Antikörperfunktion und Impfung

Wenn die Antikörperfunktion normal ist, sollten alle routinemäßigen Impfungen im Kindesalter, einschließlich der Lebendimpfstoffe gegen Viren (Masern, Mumps, Röteln und Varizellen), durchgeführt werden. Empfohlene Impfungen für Personen mit A-T sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9 Impfempfehlungen für A-T

Kutane Granulome

Chronische kutane Granulome treten bei weniger als 10 % der Personen mit A-T auf. Diese Läsionen wurden nicht mit einem identifizierbaren Erreger oder einer anderen Ätiologie in Verbindung gebracht, können aber gelegentlich schmerzhaft sein, bluten oder bis auf Muskeln oder Knochen erodieren. Zu den Behandlungen gehören hochwirksame topische Kortikosteroide und/oder Cyclosporin A für kleine oberflächliche Läsionen. Ausgedehntere Granulome können auf eine Kombinationstherapie (z. B. topische Steroide plus intravenöse Gammaglobulin-Therapie), systemische Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF-alpha) oder die direkte Injektion von Steroiden in den Bereich der granulomatösen Läsionen ansprechen.

Lungenprobleme

Die Erkennung und Behandlung der Ursachen einer chronischen Lungenerkrankung kann die Morbidität minimieren und das Auftreten von Atemwegssymptomen verzögern (siehe ). Um die Entwicklung einer chronischen Lungenerkrankung bei A-T zu verlangsamen oder zu verhindern, wird ein frühzeitiges Eingreifen bei respiratorischen Symptomen empfohlen. Lungenfunktionstests sollten bei allen Kindern ab dem Alter von 6 Jahren durchgeführt und jährlich wiederholt werden. Obwohl Lungenfunktionstests in dieser Bevölkerungsgruppe aufgrund der bulbären Schwäche und der verzögerten Einleitung von Atemzügen schwierig durchzuführen sein können, haben Studien gezeigt, dass mit Anpassungen der Technik bei den meisten Menschen mit A-T eine reproduzierbare Spirometrie durchgeführt werden kann.

Bei Menschen mit chronischen oder anhaltenden respiratorischen Symptomen, die nicht auf eine Therapie ansprechen, sollte eine Bildgebung der Lunge in Betracht gezogen werden, um unvermutete Bronchiektasien, Fibrosen, interstitielle Lungenerkrankungen und Tumore im Brustkorb zu diagnostizieren. Derzeit sind Niedrigdosis-Thorax- und Sinus-CT verfügbar, die die Belastung durch ionisierende Strahlung minimieren können. Alternativ kann die Magnetresonanztomographie bei Menschen mit A-T eingesetzt werden, um Lungenanomalien zu erkennen. Allerdings kann die MRT bei jüngeren Patienten eine Anästhesie erfordern.

Allgemeine Überlegungen zum Infektionsmanagement

Bei Menschen mit A-T, die anhaltende Symptome der oberen und unteren Atemwege haben, sollte der Einsatz von Antibiotika in Betracht gezogen werden. Wie bei Mukoviszidose ist bei Menschen mit A-T, die mit Bakterien kolonisiert sind oder deren Atemwegssekrete zeitweise Bakterien enthalten, die Wahrscheinlichkeit größer, dass sie eine Bronchiektasie entwickeln und häufiger Exazerbationen der Atemwege haben, die durch Viruserkrankungen der Atemwege ausgelöst werden.

Die Verabreichung von Antibiotika sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Kinder und Erwachsene nach einer Atemwegserkrankung länger anhaltende Atemwegssymptome (länger als 7 Tage) haben, einschließlich solcher, die mit einer Viruserkrankung beginnen. Eine Antibiotikabehandlung sollte auch bei Kindern mit chronischem, schleimproduzierendem Husten, bei Kindern, die nicht auf aggressive pulmonale Clearance-Techniken ansprechen, und bei Kindern mit schleimig-eitrigem Sekret aus den Nasennebenhöhlen oder der Brust in Betracht gezogen werden. Die Untersuchung von Atemwegssekreten durch induziertes Sputum oder Bronchoskopie kann die Antibiotikatherapie zur Behandlung von Infektionen der unteren Atemwege und zur Verhinderung der Entwicklung von Bronchiektasen lenken.

Bei Personen mit rezidivierenden Lungenentzündungen, Bronchiektasen oder geringer Lungenfunktion kann der Einsatz von Makroliden, inhalativen Aminoglykosiden und/oder Fluorchinolonen manchmal Exazerbationen reduzieren und das Fortschreiten der chronischen Lungenerkrankung verlangsamen. Menschen mit A-T und ILD können auf Kortikosteroide ansprechen. In einer retrospektiven Studie wurde das Fortschreiten der ILD durch den frühzeitigen Einsatz von systemischen Kortikosteroiden abgeschwächt. Dies wurde jedoch nicht in einer prospektiven Studie validiert. Schließlich können Menschen mit einer restriktiven Lungenerkrankung im Zusammenhang mit A-T auch eine Komponente einer obstruktiven Lungenerkrankung haben, die auf Bronchodilatatoren anspricht.

Freimachen von oralen und bronchialen Sekreten

Das Freimachen von bronchialen Sekreten ist für eine gute Lungengesundheit unerlässlich und kann dazu beitragen, Verletzungen durch akute und chronische Lungeninfektionen zu begrenzen. Bei Personen mit A-T, die Schwierigkeiten haben, orale und bronchiale Sekrete abzusondern, können Techniken, die die Ablösung von Schleim ermöglichen, bei Atemwegserkrankungen hilfreich sein; allerdings sollte zunächst eine Beurteilung durch einen Lungenfacharzt erfolgen, um die Eignung des Patienten richtig einzuschätzen.

Kinder und Erwachsene mit vermehrten bronchialen Sekreten können von einer routinemäßigen Brustkorbtherapie mit der manuellen Methode und einem Cappella-Gerät oder einer Brustkorb-Physiotherapieweste profitieren. Die Brustgymnastik kann dazu beitragen, den Schleim aus dem unteren Bronchialbaum zu lösen; allerdings ist ein angemessener Husten erforderlich, um das Sekret zu entfernen. Bei Menschen mit verminderter Lungenreserve und schwachem Husten kann die Verwendung eines Insufflator-Exsufflator-Geräts als Erhaltungstherapie oder während akuter Atemwegserkrankungen nützlich sein, um den Abtransport von Bronchialsekret aus den oberen Atemwegen zu unterstützen.

Atemmuskelkraft

Eine kleine Studie mit 11 Personen mit A-T ergab, dass ein Atemmuskeltraining die Atemmuskelkraft und die Lebensqualität von Menschen mit A-T verbessern kann.

ERS international statement on the respiratory treatment of A-T

Im November 2015 veröffentlichte eine internationale, multidisziplinäre Arbeitsgruppe der European Respiratory Society (ERS) ein „Statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia-telangiectasia“ . Die Erklärung gibt einen Überblick über die veröffentlichten Daten zu Lungenerkrankungen bei A-T und enthält Empfehlungen für die Behandlung.

Probleme bei der Anästhesie: peri- und postoperative Risiken

Wenn möglich, sollten alle Menschen mit A-T vor einem chirurgischen Eingriff oder einer Studie, die eine Anästhesie erfordert, eine anästhesiologische oder pulmonale Beratung erhalten. In einer kleinen retrospektiven Studie über Menschen mit A-T, die sich in einem tertiären Versorgungszentrum einer Anästhesie unterzogen, wurden nur wenige Komplikationen festgestellt. Es wurde jedoch festgestellt, dass 24 % der Patienten nach der Anästhesie zusätzlichen Sauerstoff benötigten und dass 44 % eine leichte Unterkühlung aufwiesen. Bei Patienten mit einer signifikanten restriktiven Lungenerkrankung in der Vorgeschichte kann eine nicht-invasive Beatmung (NIV) während der Erholungsphase erforderlich sein. Wenn möglich, sollten alle Eingriffe, die eine Anästhesie erfordern, in einem tertiären Versorgungszentrum durchgeführt werden, das über chirurgische und anästhesiologische Fachkenntnisse in der Versorgung von Menschen mit chronischen Atemwegs- und neuromuskulären Erkrankungen verfügt.

Probleme mit der Nahrungsaufnahme, dem Schlucken und der Ernährung

Die orale Aufnahme kann verbessert werden, indem Personen mit A-T beigebracht wird, wie sie sicherer trinken, kauen und schlucken können. Die Behandlung von Schluckproblemen sollte nach einer Beurteilung durch einen Experten auf dem Gebiet der Sprachpathologie festgelegt werden. Diätassistenten können bei der Behandlung von Ernährungsproblemen helfen, indem sie Ernährungsänderungen empfehlen, einschließlich kalorienreicher Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel. Um die Dauer der Mahlzeiten zu verkürzen, müssen die Pflegekräfte möglicherweise Nahrungsmittel oder Flüssigkeiten zubereiten und anbieten, um die Selbsternährung oder die Ernährung der Person mit A-T zu erleichtern. Flüssigkeiten lassen sich oft leichter aus abgedeckten Behältern mit Strohhalm trinken als aus offenen Bechern. Es kann einfacher sein, mit den Fingern zu füttern als Utensilien zu benutzen.

Eine Gastrostomiesonde (G-Sonde oder Ernährungssonde) wird empfohlen, wenn einer der folgenden Fälle vorliegt: ein Kind kann nicht genug essen, um zu wachsen, oder eine Person jeden Alters kann nicht genug essen, um ihr Gewicht zu halten; Aspiration ist problematisch; die Mahlzeiten sind anstrengend oder dauern zu lange und beeinträchtigen andere Aktivitäten.

Sonden können das Aspirationsrisiko verringern, indem sie es den Betroffenen ermöglichen, Flüssigkeiten oder Nahrungsmittel zu vermeiden, die schwer zu schlucken sind. Außerdem liefern sie ausreichend Kalorien, ohne den Stress und den Zeitaufwand, der mit längeren Mahlzeiten verbunden ist. Eine Magensonde hindert Menschen nicht daran, mit dem Mund zu essen. Menschen, bei denen eine Magensonde gelegt wird, sollten anfangs nur sehr langsam ernährt werden, um eine Aspiration aufgrund eines gastroösophagealen Refluxes zu vermeiden. Sobald die Sonde gelegt ist, sollte das allgemeine Ziel darin bestehen, das Gewicht im Bereich der 10-25 Perzentile zu halten.

Es hat sich gezeigt, dass G-Sonden gut vertragen werden, wenn sie in einem frühen Alter gelegt werden. Darüber hinaus berichteten Betreuer über signifikante Verbesserungen bei der Zufriedenheit mit den Mahlzeiten und der Teilnahme an täglichen Aktivitäten nach dem Legen einer G-Sonde.

Zwei neuere Studien von spezialisierten klinischen A-T-Zentren in Deutschland und Australien haben gezeigt, dass das Ausmaß der Ernährungsbeeinträchtigung bei A-T wahrscheinlich bisherige Schätzungen übersteigt. Beide Gruppen haben gezeigt, dass Mangelernährung, gemessen an der verringerten Körperzellmasse (BCM), bei der Mehrheit der A-T-Patienten ein erhebliches Problem darstellt ().

Zusammengenommen unterstreichen diese Studien den äußerst kritischen Bedarf an Ernährungsmaßnahmen bei bestimmten A-T-Patienten, einschließlich frühzeitiger und kontinuierlicher Ernährungsunterstützung und Aufklärung der Familien und Betreuer.

Probleme bei der Behandlung von Krebserkrankungen

Die besonderen Probleme bei der Behandlung von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit A-T sind so kompliziert, dass die Behandlung nur in akademischen onkologischen Zentren und nach Rücksprache mit Ärzten durchgeführt werden sollte, die über besondere Fachkenntnisse im Bereich A-T verfügen. So müssen beispielsweise Standard-Krebsbehandlungsschemata geändert werden, um den Einsatz von Strahlentherapie und radiomimetischen Medikamenten zu vermeiden, da diese für Menschen mit A-T besonders zytotoxisch sind. Der Einsatz von Cyclophosphamid muss sehr sorgfältig überwacht werden, da es zu schweren Blutungen aus Teleangiektasien in der Blase kommen kann (und unveröffentlichte Beobachtungen).

Es gibt in der Literatur zwei Berichte über erfolgreiche Knochenmarktransplantationen (BMT) zur Behandlung von T-ALL und Non-Hodgkin-Lymphomen bei A-T-Patienten; die Verwendung von BMT zur Behandlung von hämatopoetischen Malignomen im Zusammenhang mit A-T wird jedoch aktiv diskutiert.

Augen- und Sehprobleme

Eine Augenmuskeloperation kann das Schielen korrigieren, das bei Menschen mit A-T häufig auftritt, und die Lebensqualität verbessern. Medikamente, die andere Augenanomalien verbessern können, wie z. B. 4-Amino-Pyridin für Nystagmus und vestibuläre Defizite, wurden bei Patienten mit A-T noch nicht rigoros verschrieben oder getestet.

Orthopädische Probleme

Eine frühzeitige Behandlung von Fußdeformitäten kann deren Fortschreiten verlangsamen. Eine Versteifung oder chirurgische Korrektur verbessert manchmal die Stabilität des Fußgelenks so weit, dass der Betroffene mit Unterstützung gehen oder sein Gewicht beim Transfer im Stehen von einem Sitz zum anderen tragen kann. Eine schwere Skoliose ist relativ selten, kommt aber wahrscheinlich häufiger vor als bei Menschen ohne A-T. Eine Wirbelsäulenversteifung ist nur selten indiziert.

Bildung und Sozialisation

Die meisten Kinder mit A-T haben Schwierigkeiten in der Schule aufgrund einer verzögerten Reaktionszeit auf visuelle, verbale oder andere Hinweise, Dysarthrie, okulomotorische Apraxie und beeinträchtigte Feinmotorik. Trotz dieser Probleme gehen Kinder mit A-T oft gerne zur Schule, wenn ihrer Behinderung angemessen Rechnung getragen werden kann. Die Entscheidung über die Notwendigkeit von Sonderschulunterricht oder zusätzlicher Hilfe in regulären Klassen wird in hohem Maße von den vor Ort verfügbaren Ressourcen beeinflusst. Entscheidungen über eine angemessene schulische Unterbringung sollten so oft wie möglich überprüft werden, wenn die Umstände dies rechtfertigen. Trotz ihrer zahlreichen neurologischen Beeinträchtigungen sind die meisten Menschen mit A-T sehr sozialbewusst und sozial kompetent und profitieren daher von dauerhaften Beziehungen zu Gleichaltrigen, die sie in der Schule aufbauen. Einige Personen sind trotz ihrer Behinderungen in der Lage, recht gut zurechtzukommen, und einige haben einen Hochschulabschluss erworben.

Viele der aufgetretenen Probleme erfordern besondere Aufmerksamkeit, da die Probleme oft eher mit „Input- und Output“-Fragen als mit intellektuellen Beeinträchtigungen zusammenhängen. Probleme mit der Kontrolle der Augenbewegungen erschweren Menschen mit A-T das Lesen, doch die meisten verstehen die Bedeutung und die Nuancen von Texten, die ihnen vorgelesen werden, vollständig. Verzögerungen bei der Spracheinleitung und ein Mangel an Gesichtsausdruck lassen den Eindruck entstehen, dass sie die Antworten auf Fragen nicht kennen. Eine Verringerung der für die Beantwortung von Fragen erforderlichen Anstrengung und eine Verlängerung der für die Beantwortung zur Verfügung stehenden Zeit wird oft durch echte Leistungen belohnt. Es ist wichtig zu erkennen, dass eine geistige Behinderung nicht regelmäßig Teil des klinischen Bildes von A-T ist, obwohl die schulischen Leistungen aufgrund der vielen Schwierigkeiten beim Lesen, Schreiben und Sprechen suboptimal sein können. Kinder mit A-T sind sich ihres Aussehens oft sehr bewusst und bemühen sich, ihren Mitschülern und Lehrern normal zu erscheinen.

Das Leben im ataktischen Körper kann ermüdend sein. Die erhöhte Anstrengung, die erforderlich ist, um das Erscheinungsbild aufrechtzuerhalten, und die erhöhte Energie, die für den abnormalen Tonus und die zusätzlichen Bewegungen aufgewendet wird, tragen alle zur körperlichen und geistigen Ermüdung bei. Infolgedessen bringt ein verkürzter Schultag für einige Kinder echte Vorteile mit sich.

Allgemeine Empfehlungen für die Erziehung und Sozialisierung von Kindern mit A-T sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10 Allgemeine Empfehlungen für die Erziehung und Sozialisation von Kindern mit A-T

Prognose

Historisch gesehen erlagen Menschen mit A-T ihrer Krankheit in der Kindheit oder im Teenageralter. Die durchschnittliche Lebenserwartung von A-T-Patienten hat sich jedoch mit den Fortschritten in der Behandlung verbessert und verbessert sich weiter. Im Jahr 2006 wurde die durchschnittliche Lebenserwartung mit etwa 25 Jahren angegeben. Die beiden häufigsten Todesursachen sind chronische Lungenerkrankungen (etwa ein Drittel der Fälle) und Krebs (etwa ein Drittel der Fälle).

Ungelöste Fragen

Allgemeines

Es gibt viele ungelöste Fragen in Bezug auf die Komplexität und Schwere von A-T. So sind beispielsweise die Auswirkungen von Umweltfaktoren, krankheitsverändernden Genen, Epigenetik, Telomerlänge und Darmmikrobiom auf die Präsentation, den Schweregrad und das Fortschreiten der verschiedenen Erscheinungsformen von A-T noch nicht bekannt. Darüber hinaus hat jede Manifestation ihre eigenen ungelösten Fragen und ungedeckten Bedürfnisse. Diese werden im Folgenden kurz beschrieben.

Neurologie und Neurodegeneration

Entwicklungsbedingte und degenerative Defizite

Degenerative neurologische Defizite sind solche, bei denen es im Laufe der Zeit zu einem Verlust von zuvor erworbenen Fähigkeiten kommt. Das Konzept eines „Entwicklungsdefekts“ ist etwas komplexer und kann sich auf Folgendes beziehen: 1) auf Defizite, die den Entwicklungsprozess selbst stören, oder 2) auf Defizite, die schon früh vorhanden und gefestigt sind, aber die Art des Defizits zeigt sich erst, wenn die normalen Entwicklungsprozesse die bereits eingeschränkten Fähigkeiten freilegen. Die neurologischen Probleme, die mit A-T verbunden sind, stellen möglicherweise eine Mischung dieser verschiedenen Prozesse dar.

Neurodegeneration auf zellulärer Ebene

Es ist noch nicht bekannt, warum trotz der allgegenwärtigen Expression von ATM bestimmte Neuronen im Gehirn, wie z.B. die Kleinhirn-PCs, so außerordentlich empfindlich auf seinen Verlust reagieren, während andere offenbar nicht betroffen sind. Die spezifische Anfälligkeit und relative Gesundheit von Neuronen trotz des Verlusts des ATM-Proteins kann zellautonom sein, d.h. auf unterschiedliche intrinsische Eigenschaften der Neuronen selbst zurückzuführen sein, oder nicht zellautonom, d.h. mit den Interaktionen in einem Schaltkreis oder den Beziehungen ausgewählter Neuronen zu ihrer unterstützenden Umgebung zusammenhängen.

Neurodegeneration auf funktioneller Ebene

Im Gehirn als Ganzes verstehen wir die funktionelle Spezifität der mit A-T verbundenen Neurodegeneration nicht. Abgesehen von der einfachen Beobachtung, dass sich die anatomischen Veränderungen auf das Kleinhirn konzentrieren, sind die am neurodegenerativen Prozess beteiligten Schaltkreise und außerzerebellären Hirnregionen nicht bekannt. Die Beteiligung von Funktionen, die traditionell nicht dem Kleinhirn zugeschrieben werden, wird seit langem beobachtet, aber es bleibt abzuwarten, ob dies an sich zutrifft oder ob es eher eine Funktion des begrenzten Umfangs der Informationen über das Auftreten neurologischer Erkrankungen ist, die sich auf das Kleinhirn konzentrieren. Längsschnittstudien zur Neurobildgebung, die in jungen Jahren und zu Beginn des Krankheitsprozesses beginnen und die neuropathologischen Veränderungen im Laufe der Zeit verfolgen, fehlen ebenfalls.

Beitrag der Peripherie

Das Gehirn wird von anderen Organen des Körpers unterstützt und beeinflusst. Wie bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen können „periphere“ Anomalien, wie z. B. Fehlernährung, oxidativer Stress, Entzündungen, Autoimmunität sowie Alterung und endokrine Veränderungen, zum neurodegenerativen Prozess beitragen. Ein optimales Management dieser anderen Veränderungen – von denen viele behandelbar sind – kann dazu beitragen, die neurologischen Manifestationen zu minimieren.

Immunschwäche

Eine der offensichtlichsten ungelösten Fragen in Bezug auf Patienten mit klassischem A-T ist, warum einige unter Immunschwäche wie Hypogammopathie und Lymphopenie leiden, während andere nicht darunter leiden.

Eine kürzlich durchgeführte Studie über die Häufigkeit von Krebserkrankungen in einer nationalen Kohorte französischer A-T-Patienten ergab außerdem niedrige IgA-Werte bei Patienten, die Lymphdrüsenkrebs entwickelten, im Vergleich zu Patienten, die Karzinome entwickelten, oder zu Patienten ohne Krebserkrankungen. Diese Beobachtung wirft die Frage auf, ob niedrige IgA-Werte ein Risikofaktor oder ein Biomarker für die Entwicklung lymphatischer Malignome bei A-T sind.

Immunschwäche, insbesondere niedrige IgG- und niedrige IgA-Werte in Kombination mit erhöhten IgM-Werten, kann ebenfalls ein Risikofaktor für eine Verschlechterung des gesamten Krankheitsverlaufs sein.

Pulmonologie

Es gibt viele Wissenslücken in Bezug auf Lungenerkrankungen bei A-T. Generell besteht ein Bedarf an klinischen Methoden zur Identifizierung von Personen mit erhöhtem Risiko für Lungenverfall und -erkrankungen, an optimalen Protokollen für die Behandlung von Lungenerkrankungen, an alternativen bildgebenden Verfahren (MRT gegenüber CT) für die routinemäßige Überwachung von Lungenerkrankungen und an der Sammlung von Lungengewebe von Patienten mit A-T und Lungenerkrankungen. Der Beitrag der Entzündung zur Lungenerkrankung und die direkten Auswirkungen des ATM-Verlusts auf das Lungenepithel sind derzeit Gegenstand aktiver Forschung. Ungeklärte Fragen im Zusammenhang mit rezidivierenden sinopulmonalen Erkrankungen und Bronchiektasien, ILD und Bulbusschwäche wurden bereits besprochen. Insbesondere im Hinblick auf die neuromuskuläre Schwäche besteht ein Bedarf an einer Kosten-Nutzen-Bewertung von Übungen oder Programmen zur Stärkung des Oberkörpers, wie z. B. Haltungsübungen, Gewichtheben, Atemtherapie, einschließlich inspiratorischem und exspiratorischem Muskeltraining, und Lee-Silverman-Stimmtherapie.

Krebs

Krebs ist keine einheitliche Manifestation von A-T, daher wäre die Identifizierung von Biomarkern und Risikofaktoren für die Entwicklung von Malignomen bei A-T wertvoll. In einer Studie an Mäusen mit Atmendefizienz wurden Zusammenhänge zwischen der Unterbringung mit sterilem oder unsterilem Futter, Wasser und Einstreu, dem intestinalen Mikrobiom und dem Auftreten von Lymphomen bei diesen Tieren nachgewiesen. Da das intestinale Mikrobiom nachweislich zu den Basalwerten von Entzündungen und oxidativem Stress beiträgt, ergänzt diese Studie die wachsende Zahl von Belegen dafür, dass Malignität durch solche Faktoren beeinflusst werden kann.

Die Entwicklung weniger toxischer Behandlungsmethoden für Krebserkrankungen, die im Zusammenhang mit A-T auftreten, ist ein entscheidender Bedarf. Obwohl diese Krebsarten erfolgreich behandelt werden können, kommt es häufig zu Therapiefolgen, einschließlich spät auftretender unerwünschter Ereignisse. Es fehlen auch Standardrichtlinien für die Patientenbeurteilung vor der Therapie und die unterstützende Pflege während und nach der Therapie. Die Entwicklung von Standardprotokollen für die Behandlung der häufigsten Krebsarten bei A-T (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) wäre zwar eine Herausforderung, aber dennoch von großem Nutzen.

Es besteht auch ein Bedarf an einer zentralisierten pathologischen Untersuchung und an der routinemäßigen Genotypisierung und Aufbewahrung von Tumorgewebe von Patienten. Der Mangel an letzterem hat unser Verständnis der biochemischen Wege, die an der Entwicklung von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit A-T beteiligt sind, und folglich unsere Fähigkeit, gezielte Therapien zu entwickeln, beeinträchtigt.

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