Ataxia telangiectasia, oder A-T, wird auch als Louis-Bar-Syndrom bezeichnet (OMIM #208900). Orphanet Orpha Nummer: ORPHA100. A-T erhielt seinen allgemein gebräuchlichen Namen von Elena Boder und Robert P. Sedgwick, die 1957 ein familiäres Syndrom mit progressiver zerebellärer Ataxie, okulokutaner Teleangiektasie und häufigen Lungeninfektionen beschrieben.
- Definition
- Epidemiologie
- Klinische Beschreibung
- Ataxie und andere neurologische Manifestationen
- Neuroimaging-Befunde
- Telangiektasien
- Eye and vision
- Immunologische Manifestationen
- Lungenmanifestationen
- Krebs
- Krebs bei A-T-Trägern
- Strahlenempfindlichkeit
- Strahlungsempfindlichkeit bei Trägern
- Füttern, Schlucken und Ernährung
- Endokrine Anomalien
- Schwaches Wachstum
- Verzögerte Pubertätsentwicklung/gonadale Dysgenese
- Insulinresistenter Diabetes
- Haar und Haut
- Schlaf
- Kognition
- Orthopädische Manifestationen
- Manifestationen bei alternden oder älteren Patienten mit A-T
- Andere Erscheinungsformen von A-T
- Etiologie
- Genetik
- Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp
- Pathophysiologie: Wie führt der Verlust des ATM-Proteins zu einer Multisystemstörung?
- Krebs
- Radiosensitivität
- Defekte im Immunsystem und immunbedingte Krebserkrankungen
- Neurodegeneration
- Lungenkrankheit
- Gonadale Dysgenese
- Progerische Veränderungen
- Insulinresistenter Diabetes
- Erhöhte Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel
- Auftreten von Teleangiektasien
- Diagnose
- Differenzialdiagnose
- Zerebralparese (CP)
- Kongenitale okulomotorische Apraxie
- Friedreich-Ataxie (FA oder FRDA)
- Präimplantationsdiagnostik, Pränataldiagnostik und Trägeridentifizierung
- Neugeborenen-Screening auf SCID kann A-T nachweisen
- Genetische Beratung
- Behandlung
- Neurologische Probleme
- Immunprobleme
- Antikörpermangel
- Gammopathie/erhöhte Immunglobulinspiegel
- Lymphopenie
- Normale Antikörperfunktion und Impfung
- Kutane Granulome
- Lungenprobleme
- Allgemeine Überlegungen zum Infektionsmanagement
- Freimachen von oralen und bronchialen Sekreten
- Atemmuskelkraft
- ERS international statement on the respiratory treatment of A-T
- Probleme bei der Anästhesie: peri- und postoperative Risiken
- Probleme mit der Nahrungsaufnahme, dem Schlucken und der Ernährung
- Probleme bei der Behandlung von Krebserkrankungen
- Augen- und Sehprobleme
- Orthopädische Probleme
- Bildung und Sozialisation
- Prognose
- Ungelöste Fragen
- Allgemeines
- Neurologie und Neurodegeneration
- Entwicklungsbedingte und degenerative Defizite
- Neurodegeneration auf zellulärer Ebene
- Neurodegeneration auf funktioneller Ebene
- Beitrag der Peripherie
- Immunschwäche
- Pulmonologie
- Krebs
Definition
A-T ist eine autosomal rezessive zerebelläre Ataxie. Sie wird auch als Genom-Instabilitätssyndrom, chromosomales Instabilitätssyndrom, DNA-Reparaturstörung, DNA-Schadensreaktionssyndrom (DDR) und seltener als neurokutanes Syndrom bezeichnet. A-T ist gekennzeichnet durch fortschreitende Kleinhirndegeneration, Teleangiektasie, Immunschwäche, rezidivierende sinopulmonale Infektionen, Strahlenempfindlichkeit, vorzeitige Alterung und eine Prädisposition für die Entwicklung von Krebs, insbesondere lymphoiden Ursprungs. Weitere Anomalien sind Wachstumsstörungen, Atrophie der Keimdrüsen, verzögerte Pubertätsentwicklung und insulinresistenter Diabetes. Es ist wichtig zu beachten, dass A-T eine komplexe Krankheit ist und nicht alle Menschen die gleiche klinische Präsentation, Konstellation von Symptomen und/oder Laborbefunden haben (z. B. sind Teleangiektasien nicht bei allen Menschen mit A-T vorhanden, siehe klinische Beschreibung unten).
Zellen von Patienten mit A-T zeigen eine Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung, chromosomale Instabilität, verkürzte Telomere, vorzeitige Seneszenz und eine gestörte Reaktion auf DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) (besprochen in und und kürzlich in ).
Epidemiologie
Mit Ausnahme der blutsverwandten Populationen sind Personen aller Rassen und Ethnien gleichermaßen von A-T betroffen. Die Prävalenz wird auf <1-9/100.000 geschätzt, obwohl Inzidenzen von 1 zu 40.000 bis zu 1 zu 300.000 berichtet wurden.
Klinische Beschreibung
Da sich nicht alle Kinder auf die gleiche Art und Weise oder mit der gleichen Geschwindigkeit entwickeln, wird die Diagnose von A-T möglicherweise erst in den ersten Schuljahren gestellt, wenn die neurologischen Symptome (Gangstörung, Unkoordination der Hände, abnorme Augenbewegungen) und die Teleangiektasie auftreten oder sich verschlimmern. In der Literatur werden verschiedene Formen oder Präsentationen von A-T beschrieben, wobei die schwereren Formen als „klassische“, „typische“, „früh einsetzende“ oder „im Kindesalter einsetzende“ A-T bezeichnet werden, während mildere Formen als „Variante“, „atypische“, „spät einsetzende“ oder „im Erwachsenenalter einsetzende“ A-T bezeichnet werden. Wir verwenden die Begriffe „klassisch“ und „mild“, um die beiden unterschiedlichen, aber allgemein anerkannten klinischen Erscheinungsformen von A-T zu unterscheiden. Menschen mit mildem A-T zeigen weniger schwere, später einsetzende Manifestationen, die mit einem längeren Überleben verbunden sind (für einen detaillierteren Vergleich der klassischen und milden klinischen Formen von A-T siehe Ätiologie: Genotyp/Phänotyp-Korrelationen).
Ataxie und andere neurologische Manifestationen
Bei der klassischen Form der Krankheit tritt die Ataxie erstmals im Kleinkindalter auf, wenn die Kinder anfangen zu sitzen und zu gehen. Kinder mit A-T fangen oft in einem normalen Alter an zu laufen, aber ihr anfänglicher wackeliger Gang verbessert sich nicht wesentlich (siehe und ). Oft haben sie Probleme, still zu stehen oder zu sitzen und neigen dazu, langsam von einer Seite zur anderen oder rückwärts zu schwanken. Da die meisten Kinder mit klassischer A-T in den ersten vier bis fünf Lebensjahren stabile neurologische Symptome aufweisen, werden sie anfangs möglicherweise als „ataktische Zerebralparese“ bezeichnet, aber die Existenz eines solchen Syndroms ist nosologisch unklar.
Im Grundschulalter wird das Gehen schwieriger, und die Kinder nutzen Türöffnungen und Wände zur Unterstützung. Kinder mit A-T rennen oder gehen oft schnell und tun dies mit einer merkwürdig engen Haltung, aus Rücksicht auf das vorsichtige und langsame Gehen. Etwa zu Beginn des zweiten Lebensjahrzehnts beginnen Kinder mit klassischem A-T, in der Gemeinschaft einen Rollstuhl zu benutzen. Während der Schulzeit haben die Kinder oft zunehmende Schwierigkeiten beim Lesen, weil die Koordination der Augenbewegungen beeinträchtigt ist (siehe „Auge und Sehen“ unten). Gleichzeitig können andere Probleme mit der Feinmotorik (Schreiben, Malen und Benutzen von Utensilien zum Essen) und mit Dysarthrie auftreten (). Das Sabbern kann über das erwartete Alter hinaus andauern, insbesondere bei kleinen Kindern, wenn sie müde sind oder sich konzentrieren müssen. Die meisten dieser neurologischen Probleme hören im Alter von etwa 12-15 Jahren auf.
In jedem Alter können Menschen mit A-T jedoch zunehmend Schwierigkeiten mit unwillkürlichen Bewegungen entwickeln. Diese können viele Formen annehmen, darunter Chorea, Athetose, Dystonie, myoklonische Zuckungen oder verschiedene Zittern, einschließlich rhythmischer und nicht-rhythmischer Bewegungen, die beabsichtigte Bewegungen erschweren. Weitere extrapyramidale Symptome können Hypokinese oder Bradykinese des Körpers und Hypomimie des Gesichts sein.
Der von distal nach proximal fortschreitende Verlust der Sehnenreflexe ist ebenfalls charakteristisch für A-T und spiegelt eine fortschreitende sensorische und motorische Neuropathie wider.
Obwohl viele systemische Komplikationen zu einem komplexen klinischen Bild führen können, ist das ausgeprägte Muster der neurologischen Verschlechterung, das mit dem klassischen Bild der A-T verbunden ist, in Abb. 1 dargestellt. 1.
Neuroimaging-Befunde
Das neuropathologische Kennzeichen der A-T ist eine diffuse Degeneration oder Atrophie des Kleinhirns und der Hemisphären, an der Purkinje-Zellen (PC) und in geringerem Maße auch Körnerneuronen beteiligt sind. Verschiedene neuropathologische Anomalien (z. B. neuronale Veränderungen, Gliose und vaskuläre Veränderungen) wurden auch im Großhirn, Hirnstamm und Rückenmark beobachtet. (
Obwohl frühe Studien zur Neurobildgebung bei A-T mit Hilfe der Computertomographie (CT) durchgeführt wurden, ist die Magnetresonanztomographie (MRT) aus technischen Gründen und wegen der erforderlichen Bestrahlung die bevorzugte Methode zur Darstellung des zentralen Nervensystems (ZNS) und des Rückenmarks bei A-T. Studien mit T1- und T2-gewichteter MRT und neuerdings auch mit Diffusions-MRT (dMRI) wurden veröffentlicht.
Bei der Mehrheit der Menschen mit A-T sind die Neuroimaging-Untersuchungen im Kleinkind- und frühen Kindesalter normal (und unveröffentlichte Beobachtungen). Mit dem Fortschreiten der Krankheit unterstützen MRT-Untersuchungen den pathologischen Befund einer variablen, progressiven und diffusen Kleinhirnatrophie.
Zusätzlich zur Kleinhirnatrophie haben MRT-Studien bei älteren Patienten Anomalien in der weißen Substanz des Gehirns, einschließlich Hämosiderinablagerungen und tiefer zerebraler telangiektatischer Gefäße, sowie degenerative Veränderungen in den kortikomotorischen Bahnen der weißen Substanz, die vom Kleinhirn ausgehen, bei jüngeren Patienten mit A-T nachgewiesen.
Magnetresonanzspektroskopische (MRS)-Studien zur Messung des Gehalts verschiedener Hirnmetaboliten wurden ebenfalls bei A-T durchgeführt, allerdings mit etwas widersprüchlichen Ergebnissen. Lin et al. fanden verminderte Werte aller analysierten Metaboliten (N-Acetylaspartat, Cholin und Kreatin) im Kleinhirnwurm mit einer Tendenz zu verminderten Metabolitenwerten in den Kleinhirnhemisphären, während Wallis et al. erhöhte Werte von Cho im Kleinhirn von Erwachsenen mit A-T beobachteten.
Eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie zur Messung des Glukosestoffwechsels im Gehirn von Personen mit A-T wurde ebenfalls durchgeführt. Aufgrund der mit der PET-Bildgebung verbundenen Strahlenbelastung waren die Teilnehmer an dieser Studie auf 18 Jahre oder älter beschränkt. Obwohl der Glukosestoffwechsel im Kleinhirn von Patienten mit A-T einheitlich reduziert war, wurde im Globus pallidus ein erhöhter Stoffwechsel beobachtet, der mit einer verminderten motorischen Leistung einherging. Weitere bildgebende Studien sind erforderlich; diese Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass eine tiefe Hirnstimulation (DBS), die auf den Pallidus abzielt, eine therapeutische Option für A-T sein könnte.
Telangiektasien
Telangiektasien innerhalb der bulbären Bindehaut über der freiliegenden Sklera der Augen treten normalerweise im Alter von 5-8 Jahren auf, manchmal aber auch später oder gar nicht (Abb. 2) . Das Fehlen von Teleangiektasien schließt die Diagnose von A-T nicht aus. Obwohl die okulären Teleangiektasien ein kosmetisches Problem darstellen können, bluten oder jucken sie nicht, obwohl sie manchmal fälschlicherweise als chronische Konjunktivitis oder Allergie diagnostiziert werden. Sie unterscheiden sich von anderen sichtbaren Blutgefäßen dadurch, dass sie konstant sind und sich nicht mit der Zeit, dem Wetter oder der Emotion verändern. Telangiektasien können auch an sonnenexponierten Hautstellen auftreten, insbesondere im Gesicht und an den Ohren. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).
Eye and vision
The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Zu den mit A-T assoziierten abnormalen Augenbewegungen gehören: okulomotorische Apraxie, Nystagmus (einschließlich Horizontalnystagmus beim primären Blick, Nystagmus beim seitlichen Blick, Postrotationsnystagmus und periodischer Wechselnystagmus), hypometrische Sakkaden und sakkadische Intrusionen, Konvergenz/Akkommodation und VOR-Anomalien. Schielen ist häufig. Es kann zu Schwierigkeiten bei der Koordinierung der Augenposition und der Formung der Linse kommen, um Objekte in der Nähe klar zu sehen.
Immunologische Manifestationen
Ungefähr zwei Drittel der Menschen mit A-T haben Anomalien des Immunsystems. Die häufigsten Anomalien sind niedrige Spiegel einer oder mehrerer Klassen von Immunglobulinen (IgG, IgA, IgM oder IgG-Unterklassen), das Ausbleiben der Bildung von Antikörpern als Reaktion auf Impfstoffe oder Infektionen und Lymphopenie, insbesondere bei den T-Lymphozyten. Es kommt zu einer verminderten Anzahl neuer B-Zellen, die das Knochenmark verlassen, und neuer T-Zellen, die den Thymus verlassen, zu einem verminderten Anteil an naiven B- und T-Zellen und zu einem reduzierten Antigenrezeptor-Repertoire. Ein kleiner Prozentsatz der Menschen mit A-T kann auch erhöhte IgM-Spiegel in Kombination mit IgG- und/oder IgA-Mangel aufweisen. Wenn dies das erste Symptom im Säuglings- oder Kindesalter ist, kann die Diagnose von A-T mit der des Hyper-IgM-Syndroms verwechselt werden. Bei der Mehrheit der Personen mit A-T verschlechtern sich die immunologischen Anomalien im Laufe der Zeit nicht, aber etwa 10 % entwickeln schwerwiegendere Probleme, die meist die humorale Immunität betreffen.
Sinopulmonale Infektionen sind bei Menschen mit A-T häufig. Bei allen Kindern mit A-T sollte das Immunsystem untersucht werden, um schwerwiegende Probleme zu erkennen, die eine Behandlung erfordern, um die Anzahl oder Schwere der Infektionen zu minimieren.
Personen mit A-T haben ein erhöhtes Risiko, Autoimmunerkrankungen oder chronische Entzündungen zu entwickeln. Dieses Risiko ist wahrscheinlich eine sekundäre Auswirkung ihres Immundefekts und nicht eine direkte Auswirkung des fehlenden ATM-Proteins. Zu den häufigsten Beispielen für solche Erkrankungen bei A-T gehören Immunthrombozytopenie (ITP), verschiedene Formen von Arthritis und Vitiligo.
Weniger als 10 % der Menschen mit A-T entwickeln chronische Hautgranulome, von denen man annimmt, dass sie auf eine gestörte Entzündung zurückzuführen sind.
Lungenmanifestationen
Eine chronische Lungenerkrankung entwickelt sich bei mehr als 25 % der Menschen mit A-T. Anhaltender Husten, verstopfte Brust und/oder Keuchen können frühe Symptome einer zugrundeliegenden Lungenerkrankung bei einer Person mit A-T sein. Diese Symptome können bei Fehlen anderer systemischer Symptome auftreten, was zu einer verzögerten Behandlung führt. Werden die Atemwegssymptome ignoriert, kann es zu schwerwiegenden Manifestationen der Lungenerkrankung kommen, zu denen Bronchiektasien, wiederkehrende Lungenentzündungen, Lungenfibrose und interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) gehören. Obwohl sie nicht immer vermeidbar sind, können einige dieser Erkrankungen durch Erkennung der Ursache und frühzeitige Behandlung verhindert werden.
Die Dysregulation des Immunsystems bei A-T kann zu wiederkehrenden Lungenentzündungen, Bronchiektasien und ILD führen. Eine unzureichende mukoziliäre Clearance aufgrund eines unzureichenden Hustens und eine chronische Aspiration aufgrund einer eingeschränkten Bulbusfunktion können den Schweregrad der chronischen respiratorischen Symptome erhöhen.
Restriktive Lungenerkrankungen sind bei A-T häufig und durch eine unter dem Normalwert liegende forcierte Vitalkapazität (FVC) gekennzeichnet. Eine niedrige FVC und eine verringerte pulmonale Reserve bei Menschen mit A-T können das Risiko für pulmonale Komplikationen durch Atemwegserkrankungen, systemischen Stress und Anästhesieverfahren bei Operationen erhöhen. Die Identifizierung von Personen mit restriktiver Lungenerkrankung kann dazu beitragen, Atemwegskomplikationen bei elektiven und nicht-elektiven Anästhesien und Operationen zu vermeiden. Zu den Ursachen einer restriktiven Lungenerkrankung bei A-T gehören Atemmuskelschwäche, eine gestörte Koordination der an der Atmung beteiligten Muskeln und ILD . Verkürzte Telomere und Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung sind ebenfalls charakteristisch für A-T und können das Risiko von Komplikationen wie Lungenfibrose bei der Behandlung bösartiger Erkrankungen erhöhen.
Zwei Studien haben einen Zusammenhang zwischen höheren systemischen Spiegeln der entzündungsfördernden Zytokine IL6 und IL8 und einer niedrigeren prozentualen FVC bei A-T-Patienten festgestellt, was auf einen Zusammenhang zwischen Entzündung und Lungenverfall bei dieser Krankheit hindeutet.
Krebs
Patienten mit A-T haben ein stark erhöhtes Auftreten von Krebserkrankungen (ca. 25 % Lebenszeitrisiko). Lymphome und Leukämien treten am häufigsten bei Personen mit klassischer A-T im Alter von weniger als 20 Jahren auf, aber auch Erwachsene sind anfällig für lymphatische Tumore und eine Vielzahl solider Tumore, einschließlich Brust-, Leber-, Magen- und Speiseröhrenkrebs (unveröffentlichte Beobachtungen). Eine umfassende Analyse der Krebsarten, die sowohl bei der klassischen als auch bei der milden Form der Krankheit auftreten, wurde an kombinierten Kohorten aus dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden durchgeführt.
Es gibt bisher keine Möglichkeit, vorherzusagen, welche Personen mit A-T Krebs entwickeln werden, und im Gegensatz zur Überwachung vieler solider Tumore (z. B. Mammographie, Koloskopie, PSA-Werte) gibt es keine anerkannten Methoden zur Überwachung von Lymphomen und Leukämien. Hämatopoetischer Krebs muss immer dann als diagnostische Möglichkeit in Betracht gezogen werden, wenn potenzielle Symptome (z. B. anhaltend geschwollene Lymphknoten, unerklärliches Fieber) auftreten.
Krebs bei A-T-Trägern
Träger, d. h. Personen, die eine mutierte Kopie des ATM-Gens besitzen, wie z. B. die Eltern einer Person mit A-T, sind im Allgemeinen gesund. Eine systematische Meta-Analyse ergab jedoch, dass Träger von ATM-Mutationen eine verkürzte Lebenserwartung aufgrund von Krebs (Brust und Magen-Darm-Trakt) und ischämischen Herzerkrankungen haben.
Insbesondere gilt ATM als Brustkrebs-Suszeptibilitätsgen mit moderatem Risiko oder moderater Penetranz. Trägerinnen haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein etwa 2,3-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs . Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 ergab, dass das kumulative Risiko für Brustkrebs bei Trägerinnen bis zum Alter von 50 Jahren etwa 6 % und bis zum Alter von 80 Jahren etwa 30 % beträgt. Eine Standard-Brustkrebsüberwachung, einschließlich monatlicher Brustselbstuntersuchungen und Mammographie nach dem für das Alter üblichen Zeitplan, wird empfohlen, es sei denn, eine Person hat andere Risikofaktoren (z. B. Brustkrebs in der Familie).
Strahlenempfindlichkeit
Personen mit A-T haben eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung (Röntgen- und Gammastrahlen), die zytotoxisch sein kann. Röntgenstrahlung sollte nur dann eingesetzt werden, wenn sie für diagnostische Zwecke medizinisch notwendig ist. Eine Strahlentherapie wegen Krebs oder aus anderen Gründen ist im Allgemeinen schädlich für Personen mit A-T und sollte nur in seltenen Fällen und in reduzierter Dosis durchgeführt werden. Obwohl A-T-Zellen in Kulturen eine veränderte DNA-Schadensreaktion auf andere genotoxische Substanzen (z. B. ultraviolettes Licht) aufweisen, haben Personen mit A-T keine erhöhte Inzidenz von Hautkrebs und können normal mit Sonneneinstrahlung umgehen, so dass keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Exposition gegenüber Sonnenlicht erforderlich sind.
Strahlungsempfindlichkeit bei Trägern
Kultivierte Zellen von heterozygoten Trägern von ATM-Mutationen haben Berichten zufolge eine variable, aber „intermediäre“ Empfindlichkeit gegenüber Strahlung, wobei sie empfindlicher sind als normale Kontrollzellen, aber weniger empfindlich als homozygote ATM-Null-Zellen. In einer klinischen Studie aus dem Jahr 1998 an Heterozygoten in Familien mit A-T wurde bei Trägern mit Prostata- und Brustkrebs keine Überempfindlichkeit gegenüber therapeutischer Strahlung festgestellt. Obwohl in einer Studie berichtet wurde, dass Frauen, die bestimmte seltene pathologische ATM-Fehlsignalvarianten besitzen und therapeutisch bestrahlt werden, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kontralateralen Brustkrebses haben, gilt diese Vorsichtsmaßnahme nicht für die Mehrheit der Trägerinnen, die Brustkrebs oder einen anderen Krebs entwickeln. Unserer Meinung nach sollte sich die Krebstherapie bei A-T-Trägerinnen an der derzeit besten Heilungsmöglichkeit orientieren.
Füttern, Schlucken und Ernährung
Das Füttern und Schlucken (Deglutition) kann für Menschen mit A-T im Alter schwierig werden. Die wichtigsten Ziele beim Füttern und Schlucken sind sichere, ausreichende und angenehme Mahlzeiten. Unwillkürliche Bewegungen können die Selbsternährung erschweren und dazu führen, dass die Mahlzeiten unordentlich sind oder sich übermäßig lange hinziehen. Im Allgemeinen können Mahlzeiten, die länger als 30 Minuten dauern, stressig sein, andere tägliche Aktivitäten beeinträchtigen und die Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme gefährden.
Dysphagie ist bei A-T häufig und tritt typischerweise im zweiten Lebensjahrzehnt auf, da neurologische Veränderungen die Koordination der Mund- und Rachenbewegungen beeinträchtigen, die für ein sicheres und effizientes Schlucken erforderlich sind. Koordinationsprobleme im Mundbereich können das Kauen erschweren und die Dauer der Mahlzeiten verlängern. Probleme im Rachenraum können zur Aspiration von Flüssigkeit, Nahrung und Speichel führen. Dysphagie mit gleichzeitiger stiller Aspiration kann zu Lungenproblemen führen, weil der Abtransport von Nahrungsmitteln oder Flüssigkeiten aus den Atemwegen beeinträchtigt ist.
Dysphagie kann auch zu einer Beeinträchtigung der Ernährung führen, weil der Essvorgang langsam und schwierig wird. Manche Menschen mit A-T hören auf zu essen oder reduzieren ihre Nahrungsaufnahme bei den Mahlzeiten, weil sie frustriert oder müde sind. Eine unzureichende Kalorienzufuhr kann das Wachstum bei Kindern und die Gewichtserhaltung bei älteren Menschen beeinträchtigen und zu einem niedrigeren Body-Mass-Index (BMI) im Vergleich zu gesunden, gleichaltrigen Personen beitragen. Eine unzureichende Ernährung kann das Auftreten neurologischer Behinderungen verschlimmern. Eine abnormale Kopplung von Atmung und Schlucken wurde mit einem erhöhten Aspirationsrisiko in Verbindung gebracht und kann auf Schluckprobleme hinweisen, bevor sich ernährungsbedingte und pulmonale Folgeerscheinungen bei A-T entwickeln. Warnzeichen für ein Problem mit der Deglutition sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Endokrine Anomalien
Schwaches Wachstum
Schwaches Wachstum ist ein häufiges Merkmal von A-T. Es wird vermutet, dass Ernährungsmängel, Infektionen und veränderte Wachstumsfaktoren und Hormonspiegel zu dieser Wachstumsstörung beitragen. Eine Studie über endokrine Anomalien bei einer israelischen Kohorte von A-T-Patienten hat gezeigt, dass die Wachstumsstörung bereits im Säuglingsalter auftrat, bevor neurologische Symptome und Ernährungsprobleme auftraten, die mit zunehmendem Alter der Kinder häufig auftreten. Diese Studie zeigte auch, dass die Wachstumsstörung bei Frauen ausgeprägter war als bei Männern und dass dieser Unterschied in einem Alter auftritt, bevor die Gonadotropine beginnen, die Wachstumsraten zu beeinflussen.
Verzögerte Pubertätsentwicklung/gonadale Dysgenese
Unfruchtbarkeit wird oft als eine Facette von A-T beschrieben. Während dies bei den Mausmodellen von A-T sicherlich der Fall ist, könnte es beim Menschen zutreffender sein, die reproduktiven Anomalien als gonadale Atrophie oder Dysgenese zu bezeichnen, die eine verzögerte pubertäre Entwicklung und eine frühe Menopause verursachen. Anomalien in der Entwicklung und Funktion der Keimdrüsen scheinen bei Frauen stärker ausgeprägt zu sein als bei Männern. Wir wissen von Schwangerschaften bei Personen mit milden Formen von A-T (und unveröffentlichten Beobachtungen), aber nicht bei Personen mit der klassischen Form der Krankheit.
Insulinresistenter Diabetes
Eine Minderheit von Patienten mit A-T leidet an insulinresistentem Diabetes, der typischerweise als spätes Ereignis während der Krankheitsprogression auftritt. Eine verminderte Insulinsensitivität und Dysglykämie kann auch bei Personen mit A-T beobachtet werden, die nicht an Diabetes leiden.
Haar und Haut
A-T kann Merkmale einer frühzeitigen Alterung wie vorzeitiges Ergrauen der Haare verursachen. Menschen mit A-T können auch eine erhöhte Prävalenz von Vitiligo und Warzen aufweisen, die großflächig und schwer behandelbar sein können (und unveröffentlichte Beobachtungen).
Schlaf
Interessanterweise wurden im Gegensatz zu anderen neuromotorischen Störungen, wie z. B. Duchenne-Muskeldystrophie, bei der Polysomnographie über Nacht keine regelmäßigen schlafbezogenen Gasaustauschstörungen bei Patienten mit A-T festgestellt. Bei der Mehrheit der untersuchten Personen wurde eine verminderte Schlafeffizienz festgestellt, die mit chronischen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht wurde.
Kognition
Es wurden nur sehr wenige neuropsychologische Studien bei Personen mit A-T durchgeführt. Eine im Jahr 2000 durchgeführte Studie zeigte Defizite bei der Beurteilung der Dauer (d.h. der „Beurteilung expliziter Zeitintervalle“ oder der Zeitwahrnehmung).
Nachfolgende Studien zeigten, dass bestimmte kognitive Defizite relativ früh bei A-T auftreten und sich in späteren Stadien der Krankheit ausweiten und vertiefen. In diesen Studien wurden spezifische Beeinträchtigungen der intellektuellen Funktion, des nonverbalen Gedächtnisses, des verbalen abstrakten Denkens und Rechnens sowie der exekutiven Funktion beobachtet. Ausgeprägte Defizite in der zeitlichen Wahrnehmung wurden ebenfalls beobachtet; die Sprachfunktion war jedoch nicht beeinträchtigt, und die „expressive Sprache“ wurde bei Kindern mit A-T als Stärke festgestellt, selbst in späteren Stadien der Krankheit. Die bei A-T beobachteten kognitiven Beeinträchtigungen wurden als charakteristisch für das Cerebellar Cognitive Affective Syndrome (CCAS) eingestuft.
Orthopädische Manifestationen
Erworbene Fußdeformitäten sind bei Menschen mit A-T häufig (unveröffentlichte Beobachtungen) und verstärken die Schwierigkeiten, die die Betroffenen aufgrund der beeinträchtigten Koordination beim Gehen haben. Skoliose tritt ebenfalls auf (unveröffentlichte Beobachtungen), ist aber relativ selten. Gelegentlich entwickeln Menschen mit A-T Kontrakturen der Finger, meist aufgrund einer entzündlichen Bindegewebserkrankung, manchmal aber auch aufgrund einer Neuropathie.
Manifestationen bei alternden oder älteren Patienten mit A-T
Bestimmte Probleme treten unerwartet häufig bei Patienten mit A-T auf, die bis in ihre Zwanzigerjahre und darüber hinaus überleben. Tabelle 2 enthält eine Liste dieser Arten von Problemen.
Besonders bemerkenswert sind Leberanomalien, wie z. B. erhöhte Serumtransaminasewerte, Steatose und nichtalkoholische Zirrhose einschließlich fibrotischer Veränderungen wurden bei Menschen mit A-T im Alter beobachtet, ebenso wie erhöhte Triglyzerid- und Cholesterinwerte.
Auch das Spektrum bösartiger Erkrankungen ist bei älteren Menschen mit klassischer A-T anders, da bei Menschen über 20 Jahren ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung sowohl lymphatischer Malignome als auch solider Tumore besteht (unveröffentlichte Beobachtungen).
Andere Erscheinungsformen von A-T
Einige Menschen mit A-T leiden an Blasen- und/oder Darminkontinenz, die eher auf Schwierigkeiten beim Transfer als auf eine längenabhängige Neuropathie zurückzuführen ist. Bei einigen Betroffenen kommt es auch zu wiederkehrendem Erbrechen, das vor allem morgens auftritt. Dieses vorübergehende, aber wiederholte Erbrechen kann mit der Entwicklung von Augenbewegungsstörungen korrelieren, da die Betroffenen bei Kopfbewegungen ein Gefühl von Reisekrankheit oder Schwindel verspüren können. Dieses Symptom kann mit Medikamenten gegen Reisekrankheit behandelt werden und verschwindet in der Regel im Laufe von Monaten, möglicherweise wenn die Augenbewegungsstörungen schwerer werden. ( und unveröffentlichte Beobachtungen).
Etiologie
Genetik
Der Vererbungsmodus für A-T ist autosomal rezessiv. A-T wird durch Mutationen im ATM-Gen (Ataxia telangiectasia, mutated) verursacht, das 1995 von Savitsky et al. kloniert wurde. ATM befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 11q22-q23 und besteht aus 66 Exons (vier nicht kodierende und 62 kodierende), die sich über 150 kb genomischer DNA erstrecken.
Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp
Das ATM-Gen ist groß, und obwohl bestimmte Populationen aufgrund des Gründereffekts eine höhere Frequenz identischer Mutationen aufweisen, gibt es keinen Bereich des Gens, der besonders anfällig für Mutationen ist. Mutationen wurden in den proximalen, zentralen und distalen Regionen des menschlichen ATM-Gens festgestellt. Dazu gehören in erster Linie Nonsense-Mutationen und Frame-Shifts, die durch Insertionen und Deletionen entstehen, aber auch Missense- und Leaky-Spleißstellen-Mutationen. Zusammengesetzte Heterozygotie ist häufig.
Im Jahr 1998 wurde eine Genotyp/Phänotyp-Analyse an einer kleinen Gruppe von Personen durchgeführt, die weniger schwere klinische Präsentationen von A-T hatten. In der Folge wurden weitere Analysen der Genotyp/Phänotyp-Korrelationen in Bezug auf den Schweregrad der Erkrankung und die Entwicklung von Krebs an größeren A-T-Kohorten durchgeführt ( und in ) zusammengefasst.
Kurz gesagt, sind die meisten ATM-Mutationen verkürzend und bilden höchst instabile Proteinfragmente. In solchen Fällen kann das ATM-Protein nicht durch Western Blotting nachgewiesen werden und die ATM-Kinaseaktivität wird nicht beobachtet. Personen, die diese Mutationen aufweisen, haben ein klassisches klinisches Bild von A-T, und der Schweregrad ihrer Erkrankung folgt einem relativ vorhersehbaren Verlauf (siehe Abb. 1 und Tabelle 3). Personen mit A-T, die ein restliches ATM-Protein besitzen (nachweisbar durch Western Blot), dem die Kinaseaktivität fehlt, können ebenfalls diesen klassischen Phänotyp aufweisen.