Die Verschlechterung der AG durch langfristige PPI-Gabe wurde erstmals bei H. pylori-positiven mongolischen Wüstenrennmäusen beschrieben,27 und später wurde dieser negative Zusammenhang auch beim Menschen bestätigt.28 Die Verwendung von PPI bei AG-Patienten sollte aus zwei Gründen vermieden werden: Erstens, weil eine PPI-Behandlung im Hinblick auf das Fortschreiten der Magenschleimhautveränderungen schädlich sein und das Risiko einer GC sowie von Magenkarzinoiden des Typs 1 erhöhen kann; zweitens ist eine PPI-basierte Behandlung bei dieser Erkrankung praktisch nutzlos, da die Magensäuresekretion aufgrund der Atrophie der Parietalzellen reduziert ist; folglich fehlt das Ziel des Medikaments, die H+/K+-Protonenpumpe der Parietalzellen.
Die rechtzeitige Diagnose von AG ist klinisch wichtig. Die potenziellen Mikronährstoffdefizite, z. B. die Malabsorption von Eisen und Vitamin B12, die mit AG einhergehen, können zu schwerwiegenden klinischen Folgen führen, wie etwa einer schweren chronischen Anämie. Dies kann insbesondere bei älteren Menschen mit kardialen Begleiterkrankungen von Bedeutung sein, bei denen eine chronische, langsame Abnahme des Hämoglobins festgestellt werden kann, die mit Verzögerung zu lebensbedrohlichen Komplikationen führt. Vitamin-B12-Mangel ist eine häufige Ursache für verschiedene neurologische und neuropsychiatrische Störungen, darunter kognitive Beeinträchtigungen, Demenz, Depressionen und Myelopathie mit oder ohne begleitende Neuropathie. Vitamin-B12-Mangel wurde mit neurologischen, kognitiven, psychotischen und stimmungsbedingten Symptomen in Verbindung gebracht und sollte genau diagnostiziert und frühzeitig behandelt werden, um irreversible strukturelle Hirnschäden zu verhindern und die Morbidität bei älteren Patienten zu verringern.29,30 Auch Eisenmangel hat anerkanntermaßen negative Auswirkungen auf Kognition, Verhalten und motorische Fähigkeiten.31 Da bei AG sowohl Eisen- als auch Vitamin-B12-Mangel auftreten können, ist eine rechtzeitige und korrekte Diagnose dieser Erkrankung bei älteren Menschen besonders wichtig.
AG erhöht das Risiko für Magenkarzinoide und Typ-1-Magenkarzinoide. Obwohl die Inzidenz von Magenkarzinoiden in den letzten Jahrzehnten vor allem in den westlichen Ländern zurückgegangen ist, ist die Sterblichkeitsrate aufgrund von Magenkarzinoiden nach wie vor hoch.32 Die Erkennung und Überwachung von Patienten mit prämalignen Erkrankungen, einschließlich AG und IM, könnte zur Entdeckung von Läsionen in einem frühen Stadium führen.33 In westlichen Ländern ist der Goldstandard für die AG-Diagnose die histopathologische Auswertung von Magenbiopsien, die mindestens fünf Biopsieproben aus der Antrum- und Körperschleimhaut umfassen sollten.34 Diese Methode ist für die Routinepraxis aufgrund des Zeit-, Arbeits- und Kostenaufwands für die Beschaffung von Biopsien und Pathologieergebnissen möglicherweise nicht praktikabel. Die jüngste Stellungnahme der British Society of Gastroenterology (BSG) zu Qualitätsstandards in der oberen gastrointestinalen Endoskopie bestätigt die Notwendigkeit, zwei nicht gezielte Biopsien aus dem Antrum und dem Corpus sowie eine aus der Incisura als separate Proben zu entnehmen. Dies erfolgt zusätzlich zu gezielten Biopsien aller sichtbaren Läsionen, bei denen endoskopische Merkmale auf eine mögliche Magenatrophie oder -metaplasie hindeuten, um diese Diagnose zu bestätigen und eine Dysplasie auszuschließen, auch wenn der Evidenzgrad schwach ist.35 In Japan wird die Atrophie der Magenschleimhaut in der Regel anhand des endoskopischen Erscheinungsbildes diagnostiziert, wobei der endoskopische Befund einer atrophischen Schleimhaut mit dem histologischen Befund einer atrophischen Gastritis übereinstimmt.36
Die vergrößernde Schmalband-Bildgebung (M-NBI) hat sich als nützlich erwiesen, um das Vorhandensein und die Verteilung von IM im Magenkörper vorherzusagen. Bei der Schmalband-Bildgebung handelt es sich um eine elektronische Chromoendoskopie, die eine verbesserte Visualisierung der mikrovaskulären Architektur und der Mikrooberflächenstruktur ermöglicht. Mehrere Studien berichteten über eine gute Korrelation zwischen dem Erscheinungsbild der Schmalband-Bildgebung und der Pathologie bei IM und GC.37 Bei M-NBI des Magens ist ein hellblauer Kamm als nützlicher endoskopischer Marker für IM weithin bekannt, und in jüngerer Zeit wurde ein weiterer Marker, eine weiße, opake Substanz ohne hellblauen Kamm, beobachtet.38 Diese innovative endoskopische Technik hat einen hohen diagnostischen Wert für präkanzeröse Läsionen des Magens mit einer hohen Spezifität, so dass möglicherweise gezielte Biopsien durchgeführt werden können, um die diagnostische Ausbeute im Vergleich zu zufälligen Biopsieprotokollen zu optimieren.39 Die oben zitierte BSG-Stellungnahme empfiehlt eine sorgfältige Untersuchung des Magens mit Weißlicht-Endoskopie als Minimum, wobei eine Bewertung mit Chromoendoskopie in Betracht gezogen wird.35
Im Hinblick auf die pathologische Diagnose von AG wurden mehrere Klassifikationen für AG und präneoplastische Veränderungen vorgeschlagen. Am häufigsten wird das aktualisierte Sydney-System verwendet, das topografische, morphologische und ätiologische Informationen kombiniert, um die histologische Befundung zu standardisieren.34 In jüngerer Zeit wurden für die Stadieneinteilung von Gastritis und IM operative Verknüpfungen vorgeschlagen.40 Leider sind die Klassifikationen in der klinischen Praxis oft schwer anzuwenden. Eine italienische Umfrage ergab, dass in der Routinepraxis nur ein Drittel der Histologieberichte nach dem Sydney-System erstellt wurden, was zeigt, dass die Leitlinien in der klinischen Praxis kaum beachtet werden, was möglicherweise ein kritisches Element für GC-Überwachungsstrategien darstellt.41 Die vollständige Einhaltung des Sydney-Systems erhöhte die Wahrscheinlichkeit der Erkennung von Magen-IM (OR: 9,6) und Atrophie (OR: 1,9) signifikant,41 was seinen potenziellen Nutzen unterstreicht.
Ein nicht-endoskopischer diagnostischer Ansatz für die AG-Diagnose ist die serologische Magenbiopsie, einschließlich Serum-Pepsinogen I und II und Gastrin sowie H. pylori-Antikörper. Das diagnostische Potenzial der Serummarker bei der Vorhersage der Mtopographie und des Schweregrads von Magenschleimhauterkrankungen ist erwiesen.42,43 Einer Meta-Analyse zufolge zeigte ein Panel serologischer Marker (Gastrin 17, Pepsinogen I und II sowie H. pylori-Antikörper) eine gepoolte Sensitivität von 70,2 % und eine gepoolte Spezifität von 93,9 % bei der nicht-invasiven Diagnose von AG.44
PCA können als serologische Marker von AG betrachtet werden, deren potenzielle Rolle beim nicht-invasiven Screening oder bei der Diagnose unterschätzt wird. PCA sind Immunglobuline G gegen die H+/K+ ATPase der Parietalzellen und gelten hauptsächlich als serologische Marker für Autoimmun-Gastritis und werden zum Screening von Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen auf diese Erkrankung verwendet.14,19 PCA, insbesondere gegen die ATP4A- und ATP4B-Untereinheiten der Protonenpumpe H+/K+ ATPase des Magens, wurden kürzlich mit Hilfe eines innovativen Lumineszenz-Immunpräzipitationssystems (100 % Sensitivität für die ATP4A- und 95 % Sensitivität für die ATP4B-Untereinheiten) bei Patienten mit bekannter AG-Diagnose praktisch immer nachgewiesen und stellen somit zuverlässige Marker für die Atrophie der Magenschleimhaut dar.45 Die Bestimmung von Immunglobulin-G-Autoantikörpern gegen ATP4A- und/oder ATP4B-Untereinheiten kann als Biomarker nicht nur für Autoimmun-Gastritis, sondern auch für andere Formen von AG vorgeschlagen werden, und positiven Patienten sollte eine Gastroskopie mit Biopsien empfohlen werden, um die AG-Diagnose zu stellen und neoplastische Komplikationen dieser Erkrankung auszuschließen.
Ausprägung der atrophischen Magenschleimhaut: eine Präkanzerose
Die Atrophie der Magenschleimhaut und die IM sind dafür bekannt, dass sie ein hohes Risiko für die Entstehung von Magenkrebs bergen und somit Präkanzerosen darstellen. Die Entwicklung eines Magenadenokarzinoms vom intestinalen Typ stellt die Endstufe einer Entzündung-Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz dar, die als Correa-Kaskade bezeichnet wird.46,47 Die Verteilung der prämalignen Veränderungen der Magenschleimhaut innerhalb des Magens ist eine Determinante des GC-Risikos: Fälle von Atrophie der oxyntischen Drüsen und/oder IM, die in einem multifokalen Muster verteilt sind, einschließlich der geringeren Krümmung des Korpus und des Fundus, werden als multifokale atrophische Gastritis bezeichnet, und dieser als extensiv beschriebene Phänotyp wurde mit einem höheren GC-Risiko in Verbindung gebracht. Das Konzept der Gastritis des Karzinom-Phänotyps geht davon aus, dass die korpusdominante Gastritis das Risiko einer GC erhöht, wahrscheinlich aufgrund von Veränderungen im Magenmilieu (erhöhter pH-Wert, reduzierte Ascorbinsäure und Abbau von Nitriten).48,49
Die Magendysplasie stellt das vorletzte Stadium der Magenkarzinogenese dar und ist als direkte neoplastische Präkanzerose zu betrachten. Die Padova- und die Wiener Klassifikation sind Instrumente zur Vereinheitlichung der Terminologie für das morphologische Spektrum dysplastischer Läsionen des Magens. Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO)50 enthält die diagnostischen Kategorien: 1) negativ, 2) unbestimmt, 3) niedriggradige, 4) hochgradige intraepitheliale Neoplasie/Dysplasie und 5) intramukosale invasive Neoplasie oder intramukosales Karzinom.
AG ist auch mit Magenkarzinoiden des Typs 1 assoziiert, bei denen es sich um gastrinabhängige, gut differenzierte Tumoren mit im Allgemeinen gutartigem Verhalten handelt, die bis zu 80 % aller Magenkarzinoide darstellen.51 Hypergastrinämie aufgrund von AG ist der wichtigste pathogenetische Faktor für Magenkarzinoide des Typs 1, die als Wachstumsfaktor für enterochromaffinähnliche Zellen wirken; durch einen mehrstufigen Prozess, der von Hyperplasie zu Dysplasie führt, können sich Karzinoide entwickeln.51
Es wurden viele Anstrengungen unternommen, um das Risiko von Magenneoplasmen bei AG-Patienten zu quantifizieren. Bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 16 Jahren wurde über eine unterschiedliche Progressionsrate von AG zu GC berichtet, die bis zu 2 % pro Jahr beträgt.52,53 Eine systematische Übersichtsarbeit zeigte bei AG-Patienten mit PA ein geschätztes siebenfaches relatives Risiko für GC.54 Daten über die langfristige Inzidenz von Magenkarzinoiden des Typs 1 sind spärlich; eine Kohortenstudie berichtete über eine jährliche Inzidenzrate für Magenkarzinoide des Typs 1 von 0,4 %.53
Bei AG-Patienten ist die Kosteneffizienz einer regelmäßigen endoskopischen Nachbeobachtung zur Überwachung von GC nicht erwiesen. Die MAPS-Leitlinien (Management of pre-cancerous conditions and lesions in the stomach) empfehlen eine GC-Überwachung für Patienten mit ausgedehnter atrophischer Gastritis oder IM,55 aber diese Leitlinien richten sich nicht an PA-Patienten, da PA nicht als Teil der präkanzerösen Kaskade angesehen wird.46 Nach den oben berichteten Studien,53,54 scheint eine unterschiedliche klinische Behandlung von AG-Patienten mit oder ohne PA nicht gerechtfertigt. Eine Kostenanalyse der Überwachungsendoskopie bei AG in Italien ergab, dass bei den 361 Überwachungsgastroskopien 20 Neoplasien entdeckt wurden, was einer Anzahl der erforderlichen Untersuchungen von 19 und Kosten pro neoplastischer Magenläsion von 2.945 € entspricht. Durch die Beschränkung der Überwachung auf PA-Patienten konnten die Anzahl der erforderlichen Untersuchungen und die Kosten pro Neoplasie auf 13,8 bzw. 2.139 € gesenkt werden, wobei immer noch 74,0 % der Neoplasien entdeckt wurden, was die Assoziation von PA mit GC bestätigt und die Notwendigkeit einer Überwachung bei dieser Erkrankung unterstützt. PA kann als einer der Risikofaktoren angesehen werden, die eine effiziente Zuteilung der endoskopischen Überwachung bei AG in einem Land mit niedrigem Risiko ermöglichen.56
Im Hinblick auf das kombinierte Risiko von GC und Karzinoiden wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie57 das Auftreten von GC und Karzinoiden in einer Kohorte von AG-Patienten bei einer langfristigen Nachbeobachtung ab 4 Jahren bewertet. Die jährlichen Inzidenzraten pro Personenjahr betrugen 0,25 %, 0,43 % bzw. 0,68 % für GC, Dysplasie und Magenkarzinoide vom Typ 1; die Inzidenzraten für GC und Magenkarzinoide vom Typ 1 waren gleich (p=0.07), was darauf hindeutet, dass AG-Patienten beiden Risiken in ähnlicher Weise ausgesetzt sind.
Das Auftreten von GC bei Patienten mit Magenkarzinoiden vom Typ 1 wurde bei 23,0 % (4 von 17) Patienten mit Magenkarzinoiden vom Typ 1 in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren beschrieben.57 In drei Fällen handelte es sich um Adenokarzinome vom intestinalen Typ und in einem Fall um diffuse Siegelringzellen, die in drei Fällen im Antrum lokalisiert waren. Daher scheint die Überwachung von Patienten mit Magenkarzinoiden des Typs 1 durch eine genaue bioptische Entnahme von Antrumschleimhaut von Nutzen zu sein. Eine lang anhaltende Hypergastrinaemie könnte erklären, warum Patienten mit Magenkarzinoiden vom Typ 1 häufiger eine GC entwickeln. Hypergastrinaemie wurde in vielen Modellen der Magenkarzinogenese vorgeschlagen und scheint ein gemeinsamer ursächlicher Faktor unter ansonsten unterschiedlichen Umständen zu sein.58 Auch die langfristige konservative Behandlung von Magenkarzinoiden des Typs 1 setzt diese Patienten einem höheren Risiko für GC aus.
ZUSAMMENFASSUNG
AG ist eine unterdiagnostizierte und meist gutartige Erkrankung, die klinisch mit oberen gastrointestinalen Symptomen, aber auch mit extragastrointestinalen Zeichen oder Symptomen auftreten kann. Diese Erkrankung kann zwei unangenehme Folgen haben: erstens ein erhöhtes Risiko für zwei Arten von Magenneoplasmen, GC und Magenkarzinoide vom Typ 1, und zweitens das Auftreten von erythropoetischen Mikronährstoffmängeln, die zu Anämie aufgrund von Eisen- oder Vitamin-B12-Mangel führen können und umgehend behandelt werden müssen. Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf AG sollte ein serologisches Screening mittels Serumpepsinogen I und II, Gastrin und/oder H.-pylori-Antikörpern durchgeführt werden, um die Gastroskopie besser angehen zu können. Ein weiteres nützliches Screening-Instrument für AG ist die PCA-Bewertung. Die endgültige Diagnose hängt nach wie vor von der Gastroskopie und der pathologischen Bewertung von Biopsien aus mehreren Körpern und dem Antrum ab, die möglicherweise nach dem aktualisierten Sydney-System eingeteilt werden, sowie von der operativen Verbindung zur Gastritis und der IM-Bewertung. Innovative Endoskopietechniken wie M-NBI könnten in naher Zukunft gezielte Biopsien bei der Überwachungsendoskopie ermöglichen und so die Früherkennung von Magenneoplasmen verbessern.