Behandlung des lymphoblastischen Lymphoms bei Erwachsenen

ABSTRACT: Das lymphoblastische Lymphom ist eine seltene Erkrankung bei Erwachsenen, von der hauptsächlich Patienten im späten Teenageralter und Anfang 20 betroffen sind. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung und der in der klinischen Literatur vorgenommenen Unterscheidung zwischen dieser Erkrankung und der akuten lymphoblastischen Leukämie haben sich optimale Behandlungsstrategien nur langsam herauskristallisiert. Obwohl diese beiden Erkrankungen in der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasmen inzwischen als eine Einheit betrachtet werden, haben sich die Behandlungsansätze getrennt voneinander entwickelt, und neuere molekulare Daten deuten darauf hin, dass es möglicherweise wichtige biologische Unterschiede zwischen diesen Erkrankungen gibt, die einen unterschiedlichen Behandlungsansatz rechtfertigen. Die meisten veröffentlichten Daten sprechen für den Einsatz einer intensiven Induktionschemotherapie mit mehreren Wirkstoffen, gefolgt von einer Konsolidierungs- und Erhaltungsphase. Die optimale Konsolidierung ist nach wie vor unklar, obwohl die Stammzelltransplantation nach einer intensiven Remissionsinduktionstherapie nach derzeitigem Kenntnisstand keine eindeutige Rolle spielt. Neue molekulare Daten haben potenzielle neue therapeutische Ziele identifiziert, die durch präklinische Daten unterstützt werden.

Das lymphoblastische Lymphom (LBL) ist eine seltene Erkrankung, die etwa 2 % aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) bei Erwachsenen ausmacht. Es handelt sich um einen hochaggressiven Subtyp des Lymphoms, der meist von T-Zell-Vorläuferzellen abstammt und am häufigsten bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auftritt, wobei Männer überwiegen und häufig Mediastinum, Knochenmark und Zentralnervensystem (ZNS) betroffen sind. Die pathologischen Merkmale der LBL auf morphologischer, phänotypischer und genetischer Ebene sind identisch mit denen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), und die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation für lymphatische Neoplasmen hat diese Entitäten als T-Zell- oder B-Zell-lymphoblastische Vorläuferleukämie/Lymphom vereinheitlicht.

Die Behandlungsansätze für die LBL bei Erwachsenen haben sich getrennt von denen für die ALL bei Erwachsenen entwickelt. Patienten, die bei der Vorstellung der Erkrankung überwiegend an den Knoten erkrankt sind, werden als LBL bezeichnet, während Patienten, die hauptsächlich im Knochenmark oder im peripheren Blut erkrankt sind, als ALL eingestuft werden. Diese Unterscheidung wurde in der veröffentlichten Literatur unterschiedlich gehandhabt, was in Verbindung mit der Seltenheit der LBL dazu führte, dass die optimalen Behandlungsansätze für Erwachsene mit LBL schwer zu bestimmen waren. In jüngster Zeit geht der Trend dahin, Patienten mit LBL in Protokolle einzubeziehen, die für ALL entwickelt wurden. Neue Daten aus Studien zur Erstellung von Genexpressionsprofilen deuten jedoch auf Unterschiede zwischen T-Zell- und B-Zell-Vorläufererkrankungen mit vorherrschender nodaler und vorherrschender Markbeteiligung hin, insbesondere bei Genen, die an der Interaktion zwischen bösartigen Zellen und der Mikroumgebung beteiligt sind. Auch bei den Genotypen der T-Zell-Rezeptoren wurden Unterschiede zwischen den als LBL und ALL bezeichneten Fällen festgestellt. Daher ist die klinische Unterscheidung zwischen diesen beiden Entitäten nach wie vor von Bedeutung, und es werden weiterhin spezifische Behandlungsansätze für LBL untersucht.

Behandlung

Lymphoblastische Lymphome sind eine klinisch aggressive Erkrankung. Typischerweise ist die Erkrankung weit verbreitet, mit häufigem Befall des Knochenmarks, ausgedehnter Erkrankung des Mediastinums und 5 bis 10 % ZNS-Beteiligung bei der Präsentation, gewöhnlich mit Beteiligung der Leptomeningen. Sie zeichnet sich durch eine hohe Ansprechrate auf die anfängliche Chemotherapie aus, neigt jedoch zu einem frühen Rückfall, wobei das ZNS ein häufiger Rückfallort ist. Die derzeit verwendeten Behandlungsschemata sind daher durch eine relativ intensive Induktionstherapie, die Verhinderung eines ZNS-Rückfalls und den Einsatz verschiedener Arten von Post-Induktionstherapien gekennzeichnet, die das Risiko eines späteren Rückfalls verringern sollen. Einige Therapieschemata beinhalten eine Strahlentherapie des Mediastinums bei Patienten mit hoher Tumorlast an dieser Stelle.

‚Standard Dose‘ Chemotherapie und Chemoradiotherapie

In frühen Chemotherapiestudien wurden Therapieschemata verwendet, die für weniger aggressive Subtypen des NHL entwickelt wurden, mit schlechten Ergebnissen. Eine Studie mit 95 erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die mit verschiedenen NHL-Protokollen ohne ZNS-Behandlung oder -Prophylaxe behandelt wurden, ergab beispielsweise eine vollständige Ansprechrate von nur 24 %, wobei weniger als 10 % der Patienten nach 5 Jahren krankheitsfrei waren.

Tabelle 1

Intensive Induktionsschemata für das lymphatische Lymphom im Erwachsenenalter

Die anschließende Anpassung pädiatrischer Protokolle, die eine intensive Chemotherapie und eine ZNS-Prophylaxe beinhalten, führte zu deutlichen Verbesserungen der Ergebnisse bei Erwachsenen. So führten beispielsweise Schemata wie das LSA2L2-Schema, das eine intensive Chemotherapie mit ZNS-Bestrahlung beinhaltete, zu langfristigen krankheitsfreien Überlebensraten von 60 bis 80 %. Eine randomisierte Studie bestätigte die Überlegenheit dieses Ansatzes für das LSA2L2-Schema, das sich gegenüber einem weniger intensiven NHL-Schema als überlegen erwies. In jüngerer Zeit wurden zahlreiche Chemo-/Strahlentherapieschemata, die in Dosis und Zeitplan den ALL-Schemata ähneln, bei Erwachsenen mit LBL untersucht. Die Ergebnisse dieser Therapien sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Gemeinsame Merkmale all dieser Protokolle sind eine intensive Remissionsinduktionschemotherapie, eine Prophylaxe des zentralen Nervensystems, eine Konsolidierungschemotherapie und eine anschließende Erhaltungstherapie über 12 bis 18 Monate. Langfristige krankheitsfreie Überlebensraten zwischen 40 und 70 % sind typisch für diese Schemata.

Eine optimale Standard-Induktionstherapie hat sich nicht herauskristallisiert, obwohl das HyperCVAD-Schema (hyperfraktioniertes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) im Wechsel mit hochdosiertem Methotrexat und Cytarabin bei dieser Krankheit weit verbreitet ist. In einer Serie des M.D. Anderson Cancer Center, die 33 erwachsene Patienten mit LBL umfasste, führte diese Therapie zu einer vollständigen Ansprechrate von 91 %, mit einer versicherungsmathematischen 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate und einer progressionsfreien Überlebensrate von 70 % bzw. 66 %. Wie Tabelle 1 zeigt, wurde bei einigen dieser Therapien eine Hochdosistherapie mit autologer oder allogener Stammzelltransplantation als Postremissionstherapie eingesetzt, obwohl die Rolle der Transplantation in diesem Zusammenhang nicht klar ist.

Stammzelltransplantation als Postremissionstherapie bei LBL im Erwachsenenalter

Tabelle 2

Ergebnisse der Stammzelltransplantation nach Erstremission bei Erwachsenen mit lymphoblastischem Lymphom

Studien, die diesen Ansatz untersuchen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. In den meisten dieser Studien wurde eine autologe Stammzelltransplantation verwendet, einige schlossen jedoch auch Patienten ein, die sich einer HLA-identischen allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Nur eine Minderheit dieser Studien beinhaltet eine Intent-to-treat-Analyse. Die meisten berichten nur über Überlebensraten ab dem Zeitpunkt der Transplantation und unterliegen daher einer erheblichen Selektionsverzerrung, da Patienten mit geringem Risiko, die auf die anfängliche Induktionstherapie keine Remission erreichen, von diesen Analysen ausgeschlossen werden.

Wenn echte Intent-to-treat-Analysen einbezogen wurden, waren die Ergebnisse unterschiedlich, was höchstwahrscheinlich auf die geringe Zahl der in diese Studien einbezogenen Patienten zurückzuführen ist. Eine Studie der Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) mit 92 Patienten, die mit einer standardmäßigen NHL-Induktionschemotherapie und anschließender Stammzellentransplantation behandelt wurden, ergab beispielsweise ein medianes Gesamtüberleben von 32 % nach 5 Jahren. Eine neuere Studie aus Vancouver berichtet über die Ergebnisse von 34 Erwachsenen mit lymphoblastischem Lymphom, von denen 29 eine Hochdosistherapie und eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation nach der Induktionschemotherapie erhielten. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate und die ereignisfreie Überlebensrate lagen bei 72 % bzw. 68 %. Die Gesamtergebnisse der in Tabelle 2 zusammengefassten Studien zeigen keinen eindeutigen Beweis für die Überlegenheit eines Transplantationsansatzes in der ersten Remission Eine kleine randomisierte Studie verglich eine Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation mit einer konventionell dosierten Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit LBL. Die versicherungsmathematische 3-Jahres-Überlebensrate ohne Rückfall betrug 24 % bei Patienten, die eine konventionelle Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu 55 % bei Patienten, die eine Hochdosistherapie und eine autologe Stammzelltransplantation erhielten (P = .065). Die entsprechenden Raten für das Gesamtüberleben lagen bei 45 % und 56 % (P = .71).

Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass die Intensität der Induktionstherapie für das Erreichen des Langzeitüberlebens von wesentlicher Bedeutung ist und offenbar einen größeren Einfluss auf das Ergebnis hat als die Art der Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie, selbst wenn eine Stammzelltransplantation durchgeführt wird. Obwohl ein direkter Vergleich dieser Studien schwierig zu interpretieren ist, berichten diejenigen, die eine „Standarddosis“-Induktionstherapie verwenden, über ein schlechtes langfristiges Gesamt- und ereignisfreies Überleben, selbst wenn die erste Remission mit einer Hochdosistherapie konsolidiert wird. Bei Schemata mit intensiver Induktionstherapie gibt es keinen offensichtlichen Überlebensvorteil durch den Einsatz einer Stammzelltransplantation. Die Stammzelltransplantation sollte als alternativer Ansatz für die Konsolidierung nach der Remission betrachtet werden, der vergleichbare Ergebnisse wie die Standardkonsolidierung und -erhaltung nach einer intensiven ALL-ähnlichen Induktionstherapie liefert.

Behandlung von rezidiviertem und refraktärem LBL

Bei der Minderheit der Patienten, die nach einer Erstlinientherapie einen Rückfall erleiden, führen Standard-Chemotherapieschemata der zweiten Linie zu sehr niedrigen Ansprechraten – in der Regel weniger als 10 %. Die mediane Gesamtüberlebensrate liegt in den meisten Serien bei weniger als 1 Jahr. Infolgedessen wurden bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung Transplantationsstrategien angewandt, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führten. In der größten retrospektiven Serie aus Europa wurde über 41 Patienten berichtet, die sich nach verschiedenen Zweitlinientherapien in zweiter kompletter Remission einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen. Die versicherungsmathematischen 3-Jahres-Überlebensraten für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben lagen bei 30 % bzw. 31 %. Das Ansprechen der Erkrankung auf die Zweitlinientherapie, die vor der Stammzelltransplantation verabreicht wurde, war in dieser und anderen Serien der wichtigste prognostische Faktor.

Angesichts dieser Erkenntnis sollten Patienten mit rezidivierter und refraktärer Erkrankung mit einer konventionellen Salvage-Therapie behandelt werden, um eine zweite Remission vor einer Hochdosistherapie zu erreichen. Selbst bei offensichtlicher Chemoresistenz gegenüber einer Zweitlinientherapie sollte eine Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden, da die gemeldete langfristige krankheitsfreie Überlebensrate selbst in dieser Situation bei etwa 20 % liegt.

Allogene Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation hat potenzielle Vorteile gegenüber der autologen Stammzelltransplantation, die zum Teil auf die Verwendung eines Spendermarkes zurückzuführen sind, das nicht mit Lymphomen kontaminiert sein kann, und zum Teil auf den immunologischen Effekt des „Transplantats gegen Lymphom“. Da das lymphatische Lymphom vor allem bei jüngeren Erwachsenen auftritt, ist das Potenzial für eine regimabedingte Sterblichkeit bei der allogenen Stammzelltransplantation relativ gering, was das Potenzial für ein langfristiges krankheitsfreies Überleben nach diesem Verfahren erhöht. Die vorliegenden Daten zeigen jedoch keinen eindeutigen Vorteil der allogenen gegenüber der autologen Transplantation. In einer großen, retrospektiven, gematchten Analyse aus Europa wurden 314 erwachsene Patienten, die sich einer allogenen Transplantation unterzogen, mit 1 332 Patienten verglichen, die eine autologe Transplantation für lymphoblastische Lymphome erhielten. Die höhere Rückfallrate bei Patienten, die sich einer autologen Transplantation unterzogen, wurde durch die höhere transplantationsbedingte Sterblichkeit in der allogenen Gruppe ausgeglichen, so dass das Gesamtüberleben bei Patienten, die sich einer autologen Transplantation unterzogen, höher war.

Das Internationale Knochenmarktransplantationsregister (IBMTR) hat ähnliche Ergebnisse für 128 Patienten berichtet, die eine autologe Transplantation erhielten, im Vergleich zu 76 Patienten, die eine allogene Transplantation von humanen Leukozytenantigen (HLA)-identischen Geschwisterspendern erhielten. Die Rezidivrate war bei autologen Empfängern höher, während die transplantationsbedingte Sterblichkeit bei allogenen Empfängern höher war. Das langfristige krankheitsfreie Überleben war in beiden Gruppen gleich.

In Ermangelung eindeutiger Daten, die die Überlegenheit der allogenen Transplantation bei dieser Krankheit belegen, ist die autologe Stammzelltransplantation der Standardansatz für die Konsolidierung der ersten oder zweiten Remission.

Rezidiv des zentralen Nervensystems

REFERENZLEITFADEN

Therapeutische Wirkstoffe
In diesem Artikel erwähnt

Cyclophosphamid
Cytarabin
Dexamethason
Doxorubicin
Hydroxydaunomycin
Methotrexat
Nelarabin (Arranon)
Prednison
Vincristin

Markennamen sind nur dann in Klammern aufgeführt, wenn ein Arzneimittel nicht als Generikum erhältlich ist und als nicht mehr als zwei Markenprodukte oder eingetragene Produkte vermarktet wird. Bekanntere alternative generische Bezeichnungen können ebenfalls in Klammern angegeben werden.

Ausgehend von frühen Erfahrungen mit nicht-intensiven Induktionsschemata bei lymphoblastischen Lymphomen wurde das zentrale Nervensystem als häufiger Ort eines Rückfalls bei bis zu 30 % der Patienten mit einem Rückfall identifiziert. In Folgestudien der Stanford University wurde der Nutzen einer Prophylaxe des zentralen Nervensystems als Bestandteil der Erstlinientherapie ermittelt, wodurch die Häufigkeit von Rückfällen im zentralen Nervensystem auf weniger als 5 % gesenkt werden konnte. Die Verwendung von kranialen Bestrahlungen zur Prophylaxe des zentralen Nervensystems wurde weitgehend aufgegeben, da Bedenken hinsichtlich der neuropsychologischen Spättoxizität bestehen. Der Einsatz von hochdosierten systemischen Wirkstoffen wie Methotrexat und Cytarabin führt im Vergleich zur Schädelbestrahlung zu gleichwertigen Rückfallraten des zentralen Nervensystems.

– Mediastinale Bestrahlung-Trotz der hohen Häufigkeit einer mediastinalen Beteiligung bei der Präsentation des lymphoblastischen Lymphoms ist ein mediastinaler Rückfall relativ selten. Einige Protokolle sehen eine mediastinale Bestrahlung als Bestandteil der Induktionstherapie vor, obwohl der Nutzen der mediastinalen Bestrahlung unklar ist. Günstige Ergebnisse wurden für ein Regime mit mediastinaler Bestrahlung berichtet, obwohl bei Patienten, die an dieser Stelle bestrahlt wurden, Rückfälle im Mediastinum beobachtet wurden.

In einer retrospektiven Serie von 43 Patienten, die nach der anfänglichen Induktionschemotherapie eine vollständige Remission erreichten, wurden 19 Patienten mediastinal bestrahlt. Keiner dieser Patienten erlitt ein Rezidiv im Mediastinum. Von 24 Patienten, die keine mediastinale Bestrahlung erhielten, erlitten 8 einen Rückfall an dieser Stelle. Diese Analyse ist jedoch verfälscht, da die meisten Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten, mit HyperCVAD-Induktion behandelt worden waren, und bei den Patienten, die eine mediastinale Bestrahlung erhielten, wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben oder im krankheitsfreien Überleben festgestellt.

Die derzeitigen Erkenntnisse sprechen nicht für den Einsatz einer mediastinalen Bestrahlung.

Prognostische Faktoren

Die prognostischen Faktoren für Erwachsene mit lymphoblastischem Lymphom sind schlecht definiert. Einige Berichte deuten auf ein schlechteres Ergebnis für Patienten mit dem Vorläufer-B-Zell-Phänotyp hin, aber dies wurde in neueren retrospektiven Studien nicht bestätigt. Bei Patienten mit einer T-Zell-Vorläufererkrankung wurden bei bis zu 30 % genetische Anomalien beschrieben, die vor allem die α- und β-T-Zellrezeptor-Loci und die 9p-Deletion betreffen, aber es wurde nicht nachgewiesen, dass diese eine prognostische Bedeutung haben. Die Erstellung von Genexpressionsprofilen hat molekulare Subtypen der T-Zell-Vorläufer-Lymphoblastenerkrankung identifiziert, die für die verschiedenen Stadien der Thymozytenreifung charakteristisch sind und prognostische Untergruppen identifizieren können. So scheinen beispielsweise Patienten mit HOX11 ein günstigeres Ergebnis zu haben, was möglicherweise mit der geringeren Häufigkeit der Expression von bcl-2 zusammenhängt. Genexpressionsprofile, die mit TAL1 oder LYL1 assoziiert sind, sind eher medikamentenresistent und weisen höhere bcl-2-Werte auf.

Vor der Entwicklung des Internationalen Prognoseindex (IPI) waren die am häufigsten verwendeten Prognosefaktoren für lymphoblastische Lymphome die an der Stanford University beschriebenen, die Patienten als „geringes Risiko“ einstuften, wenn sie entweder weniger als eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium IV oder im Ann-Arbor-Stadium IV aufwiesen, aber weder das Knochenmark noch das Zentralnervensystem befallen waren, und einen Serum-Laktatdehydrogenase-Spiegel aufwiesen, der weniger als das 1,5-fache der oberen Grenze der Norm betrug. Die 5-Jahres-Rückfallfreiheit lag in dieser Niedrigrisikogruppe bei 94 %, verglichen mit nur 19 % bei allen anderen Patienten. Der prognostische Wert des IPI wurde in drei kleinen Studien bestätigt. Obwohl diese Studien eine deutlich schlechtere Überlebensrate bei Patienten mit drei ungünstigen Faktoren zeigen, konnte der IPI nicht zwischen Patienten mit null, einem oder zwei Faktoren unterscheiden, und sein klinischer Nutzen ist daher begrenzt. Derzeit gibt es keine verlässlichen Daten, die einen risikostratifizierten Ansatz für diese Krankheit unterstützen.

Neue Wirkstoffe

Neue Erkenntnisse, die den NOTCH-Signalweg in die Vorläufer-T-Zell-Krankheit einbeziehen, haben Komponenten dieses Signalwegs als potenzielle therapeutische Ziele ins Spiel gebracht. Die Komponenten dieses Weges konvergieren mit dem mTOR-Weg (mammalian target of rapamycin). Die Blockade des mTOR- und des NOTCH-Signalwegs in vitro führt zu einer synergistischen Unterdrückung von T-ALL, was darauf hindeutet, dass mTOR-Inhibitoren eine Rolle bei der Behandlung von T-Zell-Vorläufererkrankungen spielen könnten.

Zu den weiteren potenziellen neuen Targets, die durch Genexpression identifiziert wurden, gehört CARD10, ein Mitglied der Caspase-Rekrutierungsdomäne, das an der apoptotischen Signalübertragung über NFκB beteiligt ist.

Für Nelarabin (Arranon), ein Prodrug, das in T-Zellen zu 9-β-D-Arabinofuranosyl-Guanin (Ara-G) demethyliert wird, wurde bei T-ALL eine verstärkende Wirkung beschrieben. Eine Phase-II-Studie bei rezidivierter/refraktärer T-ALL und T-LBL ergab eine Gesamtansprechrate von 41 %, mit einer vollständigen Ansprechrate von 31 % und einem 1-Jahres-Gesamtüberleben von 20 %. Diese Ergebnisse waren ermutigend, zumal einige Patienten ausreichend dauerhafte Remissionen erreichten, um sich einer anschließenden Stammzelltransplantation unterziehen zu können.

Finanzielle Offenlegung: Der Autor hat keine nennenswerten finanziellen Interessen oder andere Beziehungen zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.

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