Beyaz

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

COCs senken das Risiko, schwanger zu werden, in erster Linie durch Unterdrückung des Eisprungs. Andere mögliche Mechanismen umfassen Veränderungen des Zervixschleims, die das Eindringen von Spermien verhindern, und Veränderungen des Endometriums, die die Wahrscheinlichkeit einer Einnistung verringern.

Pharmakodynamik

Drospirenon ist ein Aspironolacton-Analogon mit antimineralokortikoidaler und antiandrogener Wirkung. Das Östrogen in Beyaz ist Ethinylestradiol (EE).

Verhütung

Es wurden keine spezifischen pharmakodynamischen Studien mit Beyaz durchgeführt.

Zwei Studien untersuchten die Wirkung von 3 mg DRSP / 0.02 mg EE-Kombinationen auf die Unterdrückung der Eierstockaktivität, die durch die Messung der Follikelgröße mittels transvaginaler Ultraschalluntersuchung und Serumhormonanalysen (Progesteron und Östradiol) während zweier Behandlungszyklen (21 Tage aktive Tablettenphase plus 7 Tage pillenfreie Phase) ermittelt wurde.In einer Studie wurde die Wirkung von 3 mg DRSP/0,02 mg EE-Kombinationen mit zwei verschiedenen Behandlungsschemata (24-tägige aktive Tablettenphase plus 4-tägige pillenfreie Phase vs. 21-tägige aktive Tablettenphase plus 7-tägige pillenfreie Phase) verglichen, wobei mehr als 90 % der Probandinnen eine Ovulationshemmung aufwiesen.Tag aktive Tablettenphase plus 7 Tage pillenfreie Phase) auf die Unterdrückung der Eierstockaktivität während zweier Behandlungszyklen. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei keiner der Probandinnen (0/49, 0 %), die das 24-Tage-Schema einnahmen, zu einem Eisprung, im Vergleich zu einer Probandin (1/50, 2 %), die das 21-Tage-Schema einnahm. Nach absichtlich herbeigeführten Dosierungsfehlern (3 ausgelassene aktive Tabletten an den Tagen 1 bis 3) während des zweiten Behandlungszyklus kam es bei 1 Probandin (1/49, 2 %) unter dem 24-Tage-Schema zu einem Eisprung, verglichen mit 4 Probandinnen (4/50, 8 %) unter dem 21-Tage-Schema.

Akne

Akne vulgaris ist eine Hauterkrankung mit einer multifaktoriellen Ätiologie, zu der auch die androgene Stimulation der Talgproduktion gehört. Die Kombination von EE und DRSP erhöht zwar das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und senkt das freie Testosteron, doch ist der Zusammenhang zwischen diesen Veränderungen und einer Verringerung des Schweregrads der Gesichtsakne bei ansonsten gesunden Frauen mit dieser Hauterkrankung noch nicht nachgewiesen worden. Die Auswirkungen der antiandrogenen Aktivität von DRSP auf die Akne sind nicht bekannt.

Folat-Supplementierung

Zwei Studien untersuchten die Auswirkungen von Beyaz auf den Plasmafolat- und den RBC-Folatspiegel. In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppenstudie wurden die Folatspiegel im Plasma und in den roten Blutkörperchen (RBC) während einer 24-wöchigen Behandlung mit YAZ + 0,451 mg Levomefolat-Calcium mit denen von YAZ allein in einer US-amerikanischen Population verglichen. Die pharmakodynamische Wirkung auf Plasmafolat, RBC-Folat und das Profil der zirkulierenden Folatmetaboliten wurde während einer 24-wöchigen Behandlung mit0,451 mg Levomefolat-Calcium oder mit 0,4 mg Folsäure (äquimolare Dosis zu0,451 mg Levomefolat-Calcium) bewertet, beide in Kombination mit 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), gefolgt von einer 20-wöchigen offenen Behandlung nur mit Yasmin (Eliminationsphase).

Pharmakokinetik

Absorption

Beyaz und YAZ sind in Bezug auf DRSP und EE bioäquivalent.

Die absolute Bioverfügbarkeit vonDRSP aus einer Einzeltablette beträgt etwa 76 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von EE liegt aufgrund der präsystemischen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus bei etwa 40 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von Beyaz, einer Kombinationstablette aus DRSP und EE, die durch Betadex als Clathrat (molekularer Einschlusskomplex) stabilisiert wird, wurde nicht untersucht. Die Bioverfügbarkeit von EE ist bei der Verabreichung über eine Betadex-Clathrat-Formulierung ähnlich wie bei der Verabreichung als freies Steroid. Die Serumkonzentrationen von DRSP und EE erreichten innerhalb von 1-2 Stunden nach der Verabreichung von Beyaz Spitzenwerte.

Die Pharmakokinetik von DRSP ist nach Einzeldosen von 1-10 mg dosisproportional. Nach täglicher Verabreichung von YAZ wurden nach 8 Tagen Steady-State-Konzentrationen von DRSP beobachtet. Nach mehrfacher Verabreichung von YAZ kam es zu einer etwa 2- bis 3-fachen Akkumulation der Serum-Cmax- und AUC (0-24h)-Werte von DRSP (siehe Tabelle 2).

Für EE werden Steady-State-Bedingungen während der zweiten Hälfte eines Behandlungszyklus berichtet. Nach täglicher Verabreichung von YAZ akkumulieren die Serum-Cmax- und AUC (0-24h)-Werte von EE um einen Faktor von etwa 1,5 bis 2 (siehe Tabelle 2).

Levomefolat-Calcium ist strukturell identisch mit L-5-Methyltetrahydrofolat (L-5-Methyl-THF), einem Metaboliten von Vitamin B9. In Bevölkerungsgruppen, die nicht mit Nahrungsmitteln angereichert sind, werden unter normalen Ernährungsbedingungen durchschnittliche Basiskonzentrationen von etwa 15 nmol/L erreicht. Oral verabreichtes Levomefolat-Calcium wird absorbiert und in den körpereigenen Folat-Pool aufgenommen.

Spitzenplasmakonzentrationen von etwa 50 nmol/L über dem Ausgangswert werden innerhalb von 0,5 – 1,5 Stunden nach einmaliger oraler Verabreichung von 0,451 mg Levomefolat-Calcium erreicht.

Steady-State-Bedingungen für das Gesamtfolat im Plasma werden nach der Einnahme von 0,451 mg Levomefolat-Calcium nach etwa 816 Wochen erreicht, abhängig von den Ausgangswerten. In den roten Blutkörperchen wird das Erreichen des Steady-State aufgrund der langen Lebensdauer der roten Blutkörperchen von etwa 120 Tagen verzögert.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von YAZ (DRSP 3 mg und EE 0,02 mg)

Nahrungsmitteleffekt

Die Resorptionsrate von DRSP und EE nach einmaliger Verabreichung einer Beyaz-ähnlichen Formulierung war unter fütterungsbedingten Bedingungen (fettreiche Mahlzeit) langsamer, wobei die Serum-Cmax für beide Komponenten um etwa 40 % reduziert war. Das Ausmaß der Absorption von DRSP blieb jedoch unverändert. Im Gegensatz dazu war das Ausmaß der Resorption von EE unter Fütterungsbedingungen um etwa 20 % reduziert.

Die Auswirkung der Nahrung auf die Resorption von Levomefolat-Calcium nach Verabreichung von Beyaz wurde nicht untersucht.

Verteilung

DRSP- und EE-Serumkonzentrationen nehmen in zwei Phasen ab. Das scheinbare Verteilungsvolumen vonDRSP liegt bei etwa 4 l/kg und das von EE bei etwa 4-5 l/kg.

DRSP bindet nicht an Sexhormon-bindendes Globulin (SHBG) oder Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG), sondern zu etwa 97 % an andere Serumproteine. Die mehrfache Verabreichung über 3 Zyklen führte zu keiner Veränderung der freien Fraktion (gemessen an der Trogkonzentration). EE ist Berichten zufolge in hohem Maße, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (etwa 98,5 %) und führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG und CBG. Die durch EE induzierten Wirkungen auf SHBG und CBG wurden durch eine Veränderung der DRSP-Dosis im Bereich von 2 bis 3 mg nicht beeinflusst.

Folate weisen eine biphasische Kinetik mit einem schnellen und einem langsamen Umsatzpool auf. Der schnelle Umsatzpool, der wahrscheinlich neu absorbiertes Folat widerspiegelt, steht im Einklang mit der terminalen Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Stunden nach einmaliger oraler Verabreichung von 0,451 mg Levomefolat-Calcium. Der Slow-Turnover-Pool, der den Umsatz von Polyglutamat widerspiegelt, hat eine mittlere Verweildauer von mehr als oder gleich 100 Tagen.

Metabolismus

Die beiden Hauptmetaboliten vonDRSP , die im menschlichen Plasma gefunden wurden, sind die Säureform vonDRSP , die durch Öffnung des Lactonrings entsteht, und das4,5-Dihydrospirenon-3-Sulfat, das durch Reduktion und nachfolgende Sulfatierung gebildet wird. Diese Metaboliten haben sich als pharmakologisch nicht aktiv erwiesen.

Drospirenon unterliegt auch einem oxidativen Metabolismus, der durch CYP3A4 katalysiert wird.

EE unterliegt Berichten zufolge einem erheblichen First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber. Der Metabolismus von EE und seinen oxidativen Metaboliten erfolgt hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. CYP3A4 in der Leber ist für die 2-Hydroxylierung verantwortlich, die die wichtigste oxidative Reaktion darstellt. Der 2-Hydroxy-Metabolit wird vor der Ausscheidung über den Urin und die Fäkalien durch Methylierung und Glucuronidierung weiter umgewandelt.

L-5-Methyl-THF ist die vorherrschende Folat-Transportform im Blut unter physiologischen Bedingungen und während der Verabreichung von Folsäure und Levomefolatcalcium.

Ausscheidung

DRSP-Serumkonzentrationen sind durch eine terminale Dispositionsphasen-Halbwertszeit von etwa 30 Stunden sowohl nach Einzel- als auch nach Mehrfachdosierungen gekennzeichnet. Die Ausscheidung von DRSP war nach zehn Tagen nahezu vollständig und die ausgeschiedenen Mengen waren in den Fäzes etwas höher als im Urin. DRSP wurde umfassend verstoffwechselt, und nur Spurenmengen von unverändertem DRSP wurden mit dem Urin und den Fäkalien ausgeschieden. Im Urin und in den Fäkalien wurden mindestens 20 verschiedene Metaboliten nachgewiesen. Etwa 38-47 % der Metaboliten im Urin waren Glucuronid- und Sulfatkonjugate. In den Fäkalien wurden etwa 17-20 % der Metaboliten als Glucuronide und Sulfate ausgeschieden.

Für EE wurde die Halbwertszeit in der terminalen Dispositionsphase mit etwa 24 Stunden angegeben. EE wird nicht unverändert ausgeschieden. EE wird im Urin und in den Fäzes als Glucuronid- und Sulfatkonjugate ausgeschieden und geht in den enterohepatischen Kreislauf über.

L-5-Methyl-THF wird durch Urinausscheidung von intakten Folaten und Abbauprodukten sowie durch fäkale Ausscheidung durch einen biphasischen kinetischen Prozess aus dem Körper eliminiert.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Pädiatrische Anwendung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beyaz wurde bei Frauen im reproduktiven Alter nachgewiesen. Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit bei postpubertären Jugendlichen unter 18 Jahren und bei Anwenderinnen über 18 Jahren gleich ist. Die Anwendung vor der Menarche ist nicht indiziert.

Geriatrische Anwendung: Beyaz wurde bei postmenopausalen Frauen nicht untersucht und ist in dieser Bevölkerungsgruppe nicht indiziert.

Rasse: Es wurde kein klinisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik von DRSP oder EE bei japanischen im Vergleich zu kaukasischen Frauen (Alter 25-35) beobachtet, als 3 mg DRSP/0,02 mg EE täglich für 21 Tage verabreicht wurden. Andere ethnische Gruppen wurden nicht spezifisch untersucht.

Nierenschwäche: Beyaz ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert.

Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik vonDRSP (3 mg täglich über 14 Tage) und die Auswirkung von DRSP auf die Serumkaliumkonzentration wurden in drei verschiedenen Gruppen von weiblichen Probanden (n=28, Alter 30-65) untersucht. Alle Probandinnen nahmen eine kaliumarme Diät ein. Während der Studie nahmen 7 Probandinnen weiterhin kaliumsparende Medikamente zur Behandlung ihrer Grunderkrankung ein. Am 14. Tag (Steady-State) der DRSP-Behandlung waren die DRSP-Konzentrationen im Serum in der Gruppe mit einer CLcr von 50-79 mL/min mit denen der Kontrollgruppe mit einer CLcr ≥ 80 mL/min vergleichbar. Die Serum-DRSP-Konzentrationen waren in der Gruppe mit einer CLcr von 30-49 mL/min im Durchschnitt 37 % höher als in der Kontrollgruppe. Die DRSP-Behandlung zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Serumkaliumkonzentration. Obwohl in der Studie keine Hyperkaliämie beobachtet wurde, stieg bei fünf der sieben Probanden, die während der Studie weiterhin kaliumsparende Medikamente einnahmen, die mittlere Serumkaliumkonzentration um bis zu 0,33 mEq/L an.

Hepatische Beeinträchtigung: Beyaz ist bei Patienten mit Lebererkrankungen kontraindiziert.

Die mittlere Exposition gegenüber DRSP bei Frauen mit mäßiger Leberfunktionseinschränkung ist etwa dreimal so hoch wie die Exposition bei Frauen mit normaler Leberfunktion. Beyaz wurde bei Frauen mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht.

Arzneimittelwechselwirkungen

Konsultieren Sie die Packungsbeilage aller gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel, um weitere Informationen über Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva oder das Potenzial für Enzymveränderungen zu erhalten.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf kombinierte orale Kontrazeptiva

Stoffe, die die Wirksamkeit von KOKs verringern: Arzneimittel oder pflanzliche Produkte, die bestimmte Enzyme, einschließlich CYP3A4, induzieren, können die Wirksamkeit von KOKs vermindern oder Durchbruchblutungen verstärken.

Stoffe, die die Plasmakonzentrationen von KOKs erhöhen: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und bestimmten COCs, die EE enthalten, erhöht die AUC-Werte für EE um etwa 20 %. Ascorbinsäure und Acetaminophen können die Plasmakonzentrationen von EE erhöhen, möglicherweise durch Hemmung der Konjugation. In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die an 20 prämenopausalen Frauen durchgeführt wurde, erhöhte die gleichzeitige Verabreichung eines DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) COC mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) über 10 Tage die AUC(0-24h) von DRSP und EE um das 2,68-fache (90% CI: 2,44, 2,95) bzw. 1,40-fache (90% CI: 1,31, 1,49). Die Erhöhungen der Cmax betrugen das 1,97-fache (90 % KI: 1,79, 2,17) bzw. das 1,39-fache (90 % KI: 1,28, 1,52) für DRSP und EE. Obwohl keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Sicherheit oder Laborparameter, einschließlich des Serumkaliums, beobachtet wurden, wurden in dieser Studie die Probanden nur 10 Tage lang untersucht. Die klinischen Auswirkungen für einen Patienten, der einDRSP -haltiges COC gleichzeitig mit der chronischen Einnahme eines CYP3A4/5-Hemmers einnimmt, sind nicht bekannt.

HIV/HCV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosidische Reversetranskriptaseinhibitoren: In einigen Fällen der gleichzeitigen Verabreichung mit HIV/HCV-Proteaseinhibitoren oder mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden signifikante Veränderungen (Zunahme oder Abnahme) der Plasmakonzentrationen von Östrogen und Gestagen festgestellt.

Antibiotika: Es gibt Berichte über Schwangerschaften während der Einnahme von hormonellen Verhütungsmitteln und Antibiotika, aber klinische pharmakokinetische Studien haben keine konsistenten Auswirkungen von Antibiotika auf die Plasmakonzentrationen synthetischer Steroide gezeigt.

Wirkungen kombinierter oraler Kontrazeptiva auf andere Arzneimittel

Kombinationspräparate, die EE enthalten, können den Stoffwechsel anderer Verbindungen hemmen. Es hat sich gezeigt, dass KOKs die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin signifikant senken, was wahrscheinlich auf eine Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung zurückzuführen ist. Dies kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen; daher kann eine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich sein. Konsultieren Sie die Packungsbeilage des gleichzeitig verwendeten Arzneimittels, um weitere Informationen über Wechselwirkungen mit COCs oder das Potenzial für Enzymveränderungen zu erhalten.

In vitro ist EE ein reversibler Inhibitor von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2 sowie ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2J2. Der Stoffwechsel von DRSP und mögliche Auswirkungen von DRSP auf hepatische CYP-Enzyme wurden in In-vitro- und In-vivo-Studien untersucht. In In-vitro-Studien beeinflussteDRSP den Umsatz von Modellsubstraten von CYP1A2 und CYP2D6 nicht, hatte aber einen hemmenden Einfluss auf den Umsatz von Modellsubstraten von CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, wobei CYP2C19 das empfindlichste Enzym war. Die potenzielle Wirkung von DRSP auf die CYP2C19-Aktivität wurde in einer klinischpharmakokinetischen Studie mit Omeprazol als Markersubstrat untersucht. In der Studie mit 24 postmenopausalen Frauen hatte die tägliche orale Verabreichung von 3 mg DRSP über 14 Tage keinen Einfluss auf die orale Clearance von Omeprazol (40 mg, orale Einzeldosis) und das CYP2C19-Produkt 5-Hydroxyomeprazol. Darüber hinaus wurde kein signifikanter Effekt von DRSP auf die systemische Clearance des CYP3A4-Produkts Omeprazol-Sulfon festgestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass DRSP CYP2C19 und CYP3A4 in vivo nicht hemmt.

Zwei weitere klinische Arzneimittelinteraktionsstudien mit Simvastatin und Midazolam als Markersubstrate für CYP3A4 wurden jeweils an 24 gesunden postmenopausalen Frauen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass die Pharmakokinetik der CYP3A4-Substrate durch die nach Verabreichung von 3 mg DRSP/Tag erreichten Steady-State-Konzentrationen von DRSP nicht beeinflusst wurde.

Frauen, die eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormonen, da die Serumkonzentration von schilddrüsenbindendem Globulin mit der Anwendung von KOKs ansteigt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Serumkaliumkonzentration erhöhen können: Bei Frauen, die Beyaz zusammen mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die die Serumkaliumkonzentration erhöhen können, besteht die Möglichkeit eines Anstiegs der Serumkaliumkonzentration.

Eine Wechselwirkungsstudie von DRSP 3 mg/Estradiol (E2)1 mg gegenüber Placebo wurde bei 24 postmenopausalen Frauen mit leichtem Bluthochdruck durchgeführt, die zweimal täglich 10 mg Enalaprilmaleat einnahmen. Die Kaliumkonzentrationen wurden bei allen Probandinnen jeden zweiten Tag über einen Zeitraum von insgesamt 2 Wochen bestimmt. Die durchschnittliche Serumkaliumkonzentration in der DRSP/E2-Behandlungsgruppe war im Vergleich zum Ausgangswert um 0,22 mEq/L höher als in der Placebogruppe. Die Serumkaliumkonzentrationen wurden ebenfalls zu mehreren Zeitpunkten über 24 Stunden zu Beginn der Studie und an Tag 14 gemessen. An Tag 14 betrugen die Verhältnisse für die Cmax und AUC des Serumkaliums in der DRSP/E2-Gruppe zu denen in der Placebogruppe 0,955 (90 % CI: 0,914, 0,999) bzw. 1,010 (90 % CI: 0,944, 1,08). Kein Patient in einer der beiden Behandlungsgruppen entwickelte eine Hyperkaliämie (Serumkaliumkonzentrationen > 5,5 mEq/L).

Wirkungen von Folaten auf andere Arzneimittel

Es besteht die Möglichkeit, dass Folate wie Folsäure und Levomefolat-Calcium die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bestimmter Antifolat-Medikamente (z.B., Antiepileptika, Methotrexat).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Folat

Einige Arzneimittel (z.B., Methotrexat, Sulfasalazin, Cholestyramin, Antiepileptika) haben Berichten zufolge die Folatkonzentration verringert.

Klinische Studien

Klinische Studie zur Empfängnisverhütung

In der primären Studie zur empfängnisverhütenden Wirksamkeit von YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE) mit einer Dauer von bis zu einem Jahr wurden 1.027 Probandinnen eingeschlossen, die 11.480 28-tägige Anwendungszyklen absolvierten. Die Altersspanne reichte von 17 bis 36 Jahren. Die demografische Zusammensetzung war: 87,8 % Kaukasier, 4,6 % Hispanoamerikaner, 4,3 % Schwarze, 1,2 % Asiaten und 2,1 % andere. Frauen mit einem BMI von mehr als 35 wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Schwangerschaftsrate (Pearl-Index) betrug 1,41 (95 % CI) pro 100 Frauenjahre, basierend auf 12 Schwangerschaften, die nach Beginn der Behandlung und innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis von YAZ bei Frauen im Alter von 35 Jahren oder jünger während Zyklen auftraten, in denen keine andere Form der Empfängnisverhütung verwendet wurde.

Klinische Studien zur prämenstruellen Dysphorie

Zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von YAZ bei der Behandlung der Symptome von PMDD zu untersuchen. An beiden Studien nahmen Frauen im Alter von 18 bis 42 Jahren teil, die die DSM-IV-Kriterien für PMDD erfüllten, was durch prospektive tägliche Bewertungen ihrer Symptome bestätigt wurde. In beiden Studien wurde der Behandlungseffekt von YAZ anhand der Skala „Tägliche Aufzeichnung des Schweregrads von Problemen“ gemessen, einem von den Patienten bewerteten Instrument, das die Symptome bewertet, die die DSM-IV-Diagnosekriterien darstellen. Die primäre Studie war ein Parallelgruppendesign, das 384 auswertbare Frauen im reproduktionsfähigen Alter mit PMDD einschloss, die nach dem Zufallsprinzip einer YAZ- oder Placebobehandlung über drei Menstruationszyklen zugewiesen wurden. Die unterstützende Studie, ein Crossover-Design, wurde aufgrund von Schwierigkeiten bei der Rekrutierung vorzeitig abgebrochen, bevor die Rekrutierungsziele erreicht wurden. Insgesamt 64 Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter mit PMDD wurden zunächst bis zu drei Zyklen lang mit YAZ oder Placebo behandelt, gefolgt von einem Auswaschungszyklus, und wechselten dann für drei Zyklen zur alternativen Medikation.

Die Wirksamkeit wurde in beiden Studien anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert während der Behandlung anhand eines Punktesystems bewertet, das auf den ersten 21 Punkten des täglichen Protokolls über die Schwere der Probleme basiert. Jeder der 21 Punkte wurde auf einer Skala von 1 (überhaupt nicht) bis 6 (extrem) bewertet; somit war eine maximale Punktzahl von 126 möglich. In beiden Studien verzeichneten die Frauen, die YAZ erhielten, eine statistisch signifikant größere Verbesserung ihrer Tageswerte für den Schweregrad der Probleme (Daily Record of Severity of Problemsscores). In der Hauptstudie betrug der durchschnittliche Rückgang (Verbesserung) gegenüber dem Ausgangswert 37,5 Punkte bei den Frauen, die YAZ erhielten, im Vergleich zu 30,0 Punkten bei den Frauen, die Placebo einnahmen.

Klinische Studien zu Akne

In zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien erhielten 889 Probanden im Alter von 14 bis 45 Jahren mit mittelschwerer Akne YAZ oder Placebo für sechs 28-tägige Zyklen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die prozentuale Veränderung der entzündlichen Läsionen, der nicht-entzündlichen Läsionen, der gesamten Läsionen und der Prozentsatz der Probanden mit einer „klaren“ oder „fast klaren“ Bewertung auf der Investigator’s Static GlobalAssessment (ISGA)-Skala am Tag 15 des Zyklus 6, wie in Tabelle 3 dargestellt:

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Akne-Studien*

Klinische Studien zur Folsäuresupplementierung

Das Entwicklungsprogramm für Beyaz bestand aus zwei klinischen Studien.

Eine Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte, parallele Gruppenstudie in den USA. Die Folatwerte im Plasma und in den roten Blutkörperchen wurden während einer 24-wöchigen Behandlung mit YAZ + 0,451 mg Levomefolat-Calcium im Vergleich zu YAZ allein in einer US-Bevölkerung mit mit Folat angereicherter Nahrung untersucht. Insgesamt 379 gesunde Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren, die keine Einschränkungen bezüglich der Folatsupplementierung hatten, erhielten YAZ + Levomefolat-Calcium (N= 285) oder YAZ (N=94). Die Plasma- und RBC-Folatkonzentrationen in Woche 24 waren die co-primären Endpunkte. Die Abbildungen 3 und 4 zeigen die Ergebnisse für Plasma- bzw. RBC-Folat bei den ausgewerteten Probanden in jedem Studienarm.

Abbildung 3: US-Studie: Mittlere Konzentrations-Zeit-Kurven (und SD) von Plasmafolaten nach täglicher oraler Verabreichung von YAZ + Levomefolat-Calcium und YAZ

Arithmetische Mittelwerte basierend auf4-wöchentlichen Messungen werden mit arithmetischen Standardabweichungen angezeigt, die zur besseren Lesbarkeit nur in einer Richtung angegeben werden. Die Daten basieren auf den Populationen der Per-Protocol-Analyse. Der gezeigte SD-Balken stellt eine einzelne SD dar.

Abbildung 4: US-Studie: Mittlere Konzentrations-Zeit-Kurven (und SD) von RBC-Folaten nach täglicher oraler Verabreichung von YAZ + Levomefolat-Calcium und YAZ

Arithmetische Mittelwerte basierend auf4-wöchentlichen Messungen werden mit arithmetischen Standardabweichungen angezeigt, die zur besseren Lesbarkeit nur in einer Richtung dargestellt werden. Die Daten basieren auf den Populationen der Per-Protocol-Analyse.

In der zweiten Studie wurde die pharmakodynamische Wirkung auf Plasmafolat, RBC-Folat und das Profil der zirkulierenden Folatmetaboliten während einer 24-wöchigen Behandlung mit0.451 mg Levomefolat-Calcium oder mit 0,4 mg Folsäure (äquimolare Dosis zu0,451 mg Levomefolat-Calcium), beide in Kombination mit 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), untersucht, gefolgt von einer 20-wöchigen offenen Behandlung nur mit Yasmin (Eliminationsphase). Einhundertzweiundsiebzig gesunde Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren aus einer deutschen Bevölkerung ohne Folatanreicherung in der Nahrung und ohne gleichzeitige Einnahme von Folatergänzungsmitteln wurden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungen zugeteilt. Die Abbildungen 5 und 6 zeigen die Ergebnisse für Plasma- bzw. RBC-Folat bei den auswertbaren Probanden in der Levomefolat-Gruppe der Studie.

Abbildung 5: Deutsche Studie: Mittlere Durchgangs-Konzentrations-Zeit-Kurve (und SD) von Plasmafolaten nach täglicher oraler Verabreichung von Yasmin + Levomefolat-Calcium

Dargestellt sind arithmetische Mittelwerte auf der Basis zweiwöchentlicher Messungen mit arithmetischen Standardabweichungen. In der Behandlungsphase erhielten die Frauen Yasmin + Levomefolat-Calcium; in der Eliminationsphase erhielten alle Frauen nur Yasmin. Die Daten basieren auf den Populationen, die in der Protokollanalyse erfasst wurden. Der gezeigteSD-Balken stellt eine einzelne SD dar.

Abbildung 6: Deutsche Studie: Mean-Konzentration-Zeitkurven (und SD) von RBC-Folaten nach täglicher oraler Verabreichung von Yasmin + Levomefolat-Calcium

Dargestellt sind arithmetische Mittelwerte auf der Grundlage zweiwöchentlicher Messungen mit arithmetischen Standardabweichungen. In der Behandlungsphase erhielten die Frauen Yasmin + Levomefolat-Calcium; in der Eliminierungsphase erhielten alle Frauen nur Yasmin. Die Daten basieren auf den Populationen der Per-Protocol-Analyse. Der gezeigte SD-Balken stellt einen einzelnen SD dar.

Das Potenzial zur Verringerung der Inzidenz von Neuralrohrdefekten (NTDs) durch eine Folsäuresupplementierung ist auf der Grundlage einer Reihe von Belegen aus randomisierten, kontrollierten Studien, nicht-randomisierten Interventionsstudien und Beobachtungsstudien mit Folsäure gut belegt. Daher empfehlen die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und die U.S. Preventive Services Task Force, dass Frauen im gebärfähigen Alter Folsäure in einer Dosis von mindestens 0,4 mg (400 mcg) täglich zu sich nehmen1,6.

1. US Preventive Services Task Force. Folsäure zur Prävention von Neuralrohrdefekten: US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.