Bidil: Rekontextualisierung der Rassendebatte

Im Juni 2007 jährte sich die Zulassung von BiDil durch die Food and Drug Administration (FDA) zum zweiten Mal. BiDil ist das erste Medikament, das für eine bestimmte ethnische Gruppe zugelassen wurde, nämlich für sich selbst als schwarz bezeichnende Menschen. BiDil ist jedoch nach wie vor Gegenstand einer Kontroverse über rassenbasierte Medizin. Diese Kontroverse hat sich vor allem in den Vereinigten Staaten abgespielt, hat aber weltweit wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung der personalisierten Medizin. Es gibt zwingende Beweise für die Wirksamkeit von BiDil. Für keine andere Medikamentenkombination wurde unter den gleichen Bedingungen ein so großer Überlebensvorteil, eine Verbesserung der Zeit bis zur ersten Krankenhauseinweisung und eine Verbesserung der Lebensqualität bei Afroamerikanern mit Herzinsuffizienz nachgewiesen.1 Afroamerikaner sind eine Minderheit mit einem besonders hohen Risiko für Herzinsuffizienz. Das American College of Cardiologists, die American Heart Association und andere2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) haben diese Erkenntnisse akzeptiert und Empfehlungen ausgesprochen, die mit den Erkenntnissen übereinstimmen. Dennoch erhält heute nur ein sehr kleiner Teil3 der afroamerikanischen Patienten, die davon profitieren könnten, das Medikament.

Die Reihe früherer wissenschaftlicher und klinischer Studien, die zum African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) und zur Zulassung von BiDil geführt haben, sind hinlänglich bekannt.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Sie liefern eine ausreichende wissenschaftliche Begründung dafür, dass für eine klinische Studie ausschließlich Schwarze ausgewählt wurden. Nach dem Ausbruch der Kontroverse um die rassenbasierte Medizin verteidigte die FDA ihre Entscheidung nachdrücklich.10 Es besteht kaum ein Zweifel daran, dass sie im Rahmen ihres Mandats und in erster Linie im Hinblick auf die afroamerikanische Gemeinschaft der Herzinsuffizienzpatienten handelte, die kaum eine andere Wahl hatte. Um den Fall BiDil und im weiteren Sinne die potenziellen Chancen und Nachteile der Vermarktung von Medikamenten für bestimmte Bevölkerungsgruppen zu verstehen, haben wir 18 Schlüsselinformanten befragt, darunter Wissenschaftler, Kliniker, die an der klinischen A-HeFT-Studie beteiligt waren, Vertreter von Gruppen, die die Studie unterstützt oder mitfinanziert haben, darunter die Association of Black Cardiologists, Regulierungsbehörden bei der FDA, Ethiker und das Managementteam von NitroMed, dem Unternehmen, das BiDil entwickelt hat. Die hier geäußerten Meinungen beruhen auf diesen Gesprächen, auf der veröffentlichten Literatur und auf unserer eigenen Perspektive der Erforschung neuer Technologien zur Verbesserung der globalen Gesundheit.11, 12, 13 Wir stellten fest, dass sich ein sehr großer Teil des Diskurses tatsächlich auf die Risiken und Gefahren der rassenbasierten Medizin konzentrierte. Dieses Thema wurde in der Literatur bereits ausführlich behandelt14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, und wir haben die Bedenken und Empfehlungen aus unseren Daten in Tabelle 1 zusammengefasst. Wir haben festgestellt, dass diese Bedenken in einigen Fällen sehr eng gefasst zu sein scheinen und den breiteren Kontext, in dem der Fall BiDil steht, überschatten. Wir kommen zu dem Schluss, dass es andere, zwingendere Perspektiven übersieht, wenn man die Rassenmedizin zum bestimmenden Thema von BiDil macht.

A-HeFT hat die Bedeutung der Rekrutierung von Minderheiten in klinischen Studien hervorgehoben

Evidenzbasierte Medizin und empirisch gestützte Beobachtung sind Standards in der klinischen Forschung. Daher gelten die Stratifizierung klinischer Studien auf der Grundlage kritischer Variablen und die Anreicherung klinischer Studien mit Patienten aus der Teilpopulation, bei der sich die Behandlung als wirksam erwiesen hat, als sinnvolle Ansätze.10, 29 In Tabelle 2 ist eine Auswahl aktueller, bei ClinicalTrials.gov registrierter Studien aufgeführt, die auf der Grundlage von Rasse, Geschlecht oder beidem angereichert sind. Beide Ansätze werden von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA gefördert, die im Rahmen von Abschnitt 2.14.50 eines Antrags auf ein neues Arzneimittel eine Analyse nach Alter, Geschlecht und Rasse verlangt, und das National Institute of Health, dessen „Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities“ (Grundsatzerklärung zur Einbeziehung von Rasse und ethnischer Zugehörigkeit in Datenerhebungen des Gesundheitswesens) die Empfänger von Zuschüssen verpflichtet, ihre Ergebnisse nach Alter, Geschlecht und Rasse aufzuschlüsseln.30, 31 Sie sind auch Teil einer größeren Anstrengung, die Ursachen für die wachsende gesundheitliche Ungleichheit zwischen rassischen und ethnischen Gruppen in den Vereinigten Staaten aufzudecken.29 Wie wir jedoch von Dr. Keith Ferdinand, Chief Scientific Officer der Association of Black Cardiologists, hörten, „haben sich frühere Studien nicht auf Minderheitengruppen konzentriert. Es kann einige Nuancen bei der Exposition, den Komplikationen, den Nebenwirkungen und den Arzneimitteln geben, die man nicht vorhersagen kann, wenn man nur eine sehr begrenzte Untergruppe der verschiedenen Rassengruppen hat, die an der Studie teilgenommen haben. In dieser Hinsicht gilt A-HeFT als wegweisende Studie, die die Bedeutung der Rekrutierung von Minderheiten unter Beweis gestellt hat.

NitroMed war der Ansicht, dass es durch die Konzentration auf Afroamerikaner, eine traditionell unterversorgte Bevölkerungsgruppe in den USA, zur Linderung der gesundheitlichen Ungleichheit beitragen könnte. Tatsächlich stellten wir fest, dass viele der ethischen und sozialen Bedenken, die nach der A-HeFT-Studie geäußert wurden, für diejenigen, deren Arbeit eine Lösung für ein scheinbar unlösbares medizinisches Problem bieten sollte, überraschend waren. Dr. Anne Taylor, Vorsitzende des A-HeFT-Lenkungsausschusses und Hauptautorin des Artikels im New England Medicine Journal, sagte uns: „Es gibt keine Kontroverse über die Untersuchung aschkenasischer jüdischer Frauen mit Brustkrebs-Unterdrückergenen. Es gibt keine Kontroverse über die Untersuchung von Nierenerkrankungen bei Afroamerikanern, die mit Bluthochdruck zusammenhängen. Es gibt keine große Kontroverse über die Untersuchung von Diabetes bei amerikanischen Ureinwohnern. Warum also die Kontroverse um BiDil? Sie war der Meinung, dass es höchstwahrscheinlich mit der Finanzierungsquelle für A-HeFT zusammenhängt: „und die Sorge war, dass die Industrie aufgrund dieser Finanzierung durch die Industrie auf die eine oder andere Weise Rassismus aus Profitgründen fördern würde.‘

Das Profitmotiv sollte nicht als Hammer gegen risikofreudige kleine und mittlere Unternehmen wie NitroMed eingesetzt werden

NitroMed hat nach eigenen Angaben eine Nische gefunden, in der sie einen Markt entwickeln und die Gesundheit verbessern konnten. Mike Sabolinski, ehemaliger Chief Medical Officer bei NitroMed, erklärte: „… als ich mir von außen ansah, was NitroMed getan hatte – es gibt etwa 5 Millionen Herzinsuffizienz-Patienten in den Vereinigten Staaten, und NitroMed hat aufgrund seines Geschäftsmodells beschlossen, sich im Wesentlichen an 750 000 dieser Patienten zu wenden“. Mark Pavao, Senior VP of Marketing bei Nitromed, sagte uns: „Wir dürfen nicht vergessen, dass wir für ein Zehntel der US-Chancen verkaufen, nicht für 100 % der US-Chancen.“

Hat NitroMed den Wettlauf um den Profit ausgenutzt? Obwohl argumentiert wurde, dass die Entwicklung von BiDil von kommerziellen Möglichkeiten getrieben wurde,21 meinen andere, dass dies lediglich die steuerliche Realität der Arzneimittelentwicklung widerspiegelt.15 Die pharmazeutische Industrie ist mehr als andere Branchen auf den Schutz des geistigen Eigentums angewiesen.32 NitroMed handelte innerhalb dieser Kultur, während es eine lebensrettende Arzneimittelkombination für eine oft vernachlässigte Bevölkerungsgruppe entwickelte. Eine der unmittelbarsten Möglichkeiten, die personalisierte Medizin anzuwenden, ist die „Wiederbelebung“ von Medikamenten, die zuvor vom Markt genommen wurden (oder deren Patentschutz abgelaufen ist), um sie für Bevölkerungsgruppen zu entwickeln, die entweder nicht für die unerwünschten Wirkungen prädisponiert sind oder, wie in diesem Fall, für die die Wirksamkeit in größerem Umfang nachgewiesen werden kann. Ohne Patente auf Verwendungsmethoden, wie sie von NitroMed lizenziert wurden, wäre es schwierig, die Industrie zu ermutigen, sich in diesem Bereich zu engagieren. Jay Cohn, der Wissenschaftler, der hinter der ursprünglichen Entwicklung von BiDil stand, erklärte: „Kein gewinnorientiertes Unternehmen erforscht billige Medikamente“.

Die Rassenkontroverse ist nur eines der vielen Probleme, die zu den geringen Verkaufszahlen von BiDil beigetragen haben

Obwohl die ursprünglichen Verkaufsprognosen für BiDil äußerst optimistisch waren, erhalten es, wie bereits erwähnt, derzeit nur etwa 3 %3 der afroamerikanischen Patienten, die davon profitieren könnten. Dass es BiDil nicht gelungen ist, auf dem Markt Fuß zu fassen und die Aufmerksamkeit der Ärzte auf sich zu ziehen, könnte auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein, darunter ein selbst begrenzter Markt, hohe Preise, die Rassenkontroverse, die Verfügbarkeit von Generika, der Ausschluss von Rezepturen und die Polypharmazie bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. Obwohl die Führungskräfte von NitroMed Marketingprobleme als Hauptgrund für den geringen Umsatz von BiDil anführen, vermuten andere, dass es sich um eine Kombination aus hohen Preisen und dem Ausschluss aus den Arzneimittellisten handelt. BiDil hat einen hohen Preis von 1,80 $ pro Pille bei einer durchschnittlichen Verschreibung von 3,4 Pillen pro Tag, und die durchschnittlichen jährlichen Kosten liegen zwischen 1400 und 2800 $ pro Jahr. NitroMed wurde für den hohen Preis kritisiert, den es für BiDil festgelegt hat. Möglicherweise ist dies der Grund dafür, dass Managed-Care-Organisationen BiDil nicht in ihren Leistungskatalog aufgenommen haben und sich stattdessen dafür entschieden haben, den Patienten die Kosten für die billigeren Generika zu erstatten. Darüber hinaus war BiDil bis vor kurzem in wichtigen Verschreibungsplänen für ältere Menschen in den USA nicht weit verbreitet, eine Situation, die einige dazu veranlasste, dies als „so konträr zur evidenzbasierten Medizin und so außergewöhnlich zu betrachten, dass es den Verdacht auf institutionellen Rassismus weckt“.33 Beide Faktoren verstärken das ethische Dilemma, das von vielen im Hinblick auf die Sicherstellung des Zugangs zu Gesundheitsprodukten aus der Pharmakogenomik angesprochen wurde. Angemessene politische Leitlinien zum Ausgleich der Marktsegmentierung stellen eine aktuelle Lücke dar, die geschlossen werden muss, um einen gleichberechtigten Zugang zu bevölkerungsbezogenen Therapeutika und genombasierten Therapien zu gewährleisten.

Das Regulierungsverfahren der FDA wurde von BiDil getestet: Die FDA hat ihre Maßnahmen überzeugend begründet, aber es bestehen Regelungslücken

Anstatt sich nur auf die Rasse zu konzentrieren, brauchen wir konstruktive Wege, um die Suche nach funktionierenden Lösungen für die Gesundheitsprobleme von Minderheiten voranzutreiben. Wenn Genomsequenzierung und Scans von Einzelnukleotid-Polymorphismen (und jetzt auch von Kopienzahlvariationen und anderen großflächigen Strukturvariationen) billiger werden, werden wir vielleicht tatsächlich eine personalisierte Medizin erreichen, und die Frage der Rasse wird vielleicht überflüssig. In der Zwischenzeit müssen regulatorische Lücken geschlossen werden, um die im Zusammenhang mit BiDil geäußerten Bedenken zu entkräften. Wie gehen wir beispielsweise mit Personen um, die nicht in das auf dem Etikett eines Medikaments angegebene rassische/ethnische Profil passen, aber dennoch auf die Therapie ansprechen? Sollten wir von Unternehmen wie NitroMed verlangen, dass sie Folgestudien durchführen, um die biologische Grundlage für das Ansprechen auf das Medikament zu ermitteln? Gregg Bloche schlägt vor: „Es besteht die Möglichkeit, dass Pharmafirmen, die Medikamente auf der Grundlage der Rasse zugelassen bekommen, sich zusammentun und sagen: Okay, wir verpflichten uns, einen bestimmten Prozentsatz unseres Gewinns aus dem Verkauf dieser Medikamente für Folgeuntersuchungen zu verwenden, um festzustellen, was die biologischen Determinanten dieser Rassenunterschiede sind, falls es sie gibt. Und wenn ich biologisch sage, beziehe ich mich auf umweltbedingte und genetische Faktoren“. In diesem Sinne ist es ermutigend, dass NitroMed derzeit freiwillig eine genetische Folgestudie finanziert, in der die möglichen genetischen Grundlagen für die Reaktion auf BiDil untersucht werden.34 Freiwillige Folgestudien können jedoch nur durchgeführt werden, wenn Anreize bestehen: Dr. Howard McLeod, Direktor des UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, erklärt: „Wenn NitroMed die genetische Grundlage für das Ansprechen auf BiDil identifiziert, dürfte dies den Markt erweitern. Dadurch wird das Medikament für mehr Menschen verfügbar, und NitroMed könnte dann sein Geld zurückverdienen“. McLeod schlägt daher vor, dass die FDA, die Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln und andere Regulierungsbehörden neue regulatorische Anforderungen schaffen sollten, indem sie „Phase IV“-Studien zur Identifizierung von Biomarkern einführen.

BiDil ist ein notwendiger Schritt auf dem Weg zur personalisierten Medizin

BiDil wird nicht das letzte therapeutische Medikament sein, das entwickelt wird und die Anreicherung für eine bestimmte Bevölkerungsgruppe nutzt. Das sollte es auch nicht sein, wenn wir wissenschaftlichen und evidenzbasierten Ansätzen mit dem ethischen Prinzip der Wohltätigkeit folgen wollen. Wie Bloche sagte: „Nun, ich denke, da Krankheiten in verschiedenen Populationen unterschiedlich verteilt sind, werden wir zwangsläufig mehr von dieser Art sehen“. Inzwischen gibt es andere. DeCODE Genetics untersucht derzeit DG-031 (Veliflapon), das Herzversagen bei afroamerikanischen Patienten mit einem Herzinfarkt in der Vorgeschichte verhindern könnte.35 Unter Hinweis auf die Notwendigkeit einer Neuformulierung von DG-031 (Veliflapon) hat DeCODE Genetics die klinische Phase-III-Studie bei „selbstberichteten“ Afroamerikanern vorübergehend ausgesetzt und plant, die Studie im nächsten Jahr wieder aufzunehmen.36, 37 Nichtsdestotrotz bestätigt die Feststellung, dass eine Variante des Gens, das für die Leukotrien-A4-Hydrolase (LTA4H) kodiert, bei selbst identifizierten Afroamerikanern im Vergleich zu europäischen und kaukasischen Kohorten ein dreifach höheres Herzinfarktrisiko mit sich bringt,38, 39 dass eine rassische oder ethnische Kategorisierung (oder, wie wir es vorziehen würden, eine geografische Abstammung) weiterhin nützlich ist und zu wichtigen Durchbrüchen führen könnte. Dies ist eine Möglichkeit, wie wir einen Fortschritt in Richtung eines genomischen Ansatzes zur Erklärung legitimer Unterschiede zwischen Populationen sehen, der letztendlich zu einem ausgereiften Verständnis der menschlichen Vielfalt und zur Aufgabe des Konzepts der Rasse beitragen wird.40 Dies wird in einer Erklärung von Frederico Goodsaid vom Zentrum für Arzneimittelevaluierung und -forschung der FDA wiedergegeben, der uns sagte: „Personalisierte Medizin kann heute bedeuten, dass Sie Klassifizierungen nach ethnischer Zugehörigkeit haben. Wenn die personalisierte Medizin weiter voranschreitet und man mehr und mehr weiß, was diese Marker sind, sollte sie schrittweise unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit werden. Aber wir müssen mit dem Wissen über pharmakogenomische Biomarker beginnen, das wir heute haben. Deshalb sind ethnische Klassifizierungen zum jetzigen Zeitpunkt immer noch wichtig.‘