PharmakodynamikBearbeiten
Cetirizin wirkt als hochselektiver Antagonist des Histamin-H1-Rezeptors. Die Ki-Werte für den H1-Rezeptor liegen für Cetirizin bei etwa 6 nM, für Levocetirizin bei 3 nM und für Dextrocetirizin bei 100 nM, was darauf hindeutet, dass das levorotatorische Enantiomer die wichtigste aktive Form ist. Cetirizin weist eine 600-fache oder höhere Selektivität für den H1-Rezeptor gegenüber einer Vielzahl anderer Rezeptoren auf, darunter muskarinische Acetylcholin-, Serotonin-, Dopamin- und α-adrenerge Rezeptoren und viele andere. Das Medikament weist eine 20.000-fache oder größere Selektivität für den H1-Rezeptor gegenüber den fünf muskarinischen Acetylcholinrezeptoren auf und zeigt daher keine anticholinergen Wirkungen. Es zeigt eine vernachlässigbare Hemmung des hERG-Kanals (IC50 > 30 μM), und es wurde keine Kardiotoxizität mit Cetirizin in Dosen von bis zu 60 mg/Tag beobachtet, dem Sechsfachen der normalen empfohlenen Dosis und der höchsten Cetirizin-Dosis, die an gesunden Probanden untersucht wurde.
Cetirizin überwindet die Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig, und aus diesem Grund führt es im Vergleich zu vielen anderen Antihistaminika zu einer minimalen Sedierung. Eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie ergab, dass die Hirnbesetzung des H1-Rezeptors bei 10 mg Cetirizin 12,6 %, bei 20 mg Cetirizin 25,2 % und bei 30 mg Hydroxyzin 67,6 % betrug. (Eine Dosis von 10 mg Cetirizin entspricht in Bezug auf die periphere Antihistaminwirkung etwa einer Dosis von 30 mg Hydroxyzin). PET-Studien mit Antihistaminika haben ergeben, dass eine H1-Rezeptor-Besetzung des Gehirns von mehr als 50 % mit einer hohen Prävalenz von Somnolenz und kognitivem Verfall einhergeht, während eine H1-Rezeptor-Besetzung des Gehirns von weniger als 20 % als nicht sedierend gilt. Entsprechend korrelierte die H1-Rezeptorauslastung bei 30 mg Hydroxyzin gut mit der subjektiven Schläfrigkeit, während bei 10 oder 20 mg Cetirizin keine Korrelation bestand. Das Eindringen von Cetirizin in das Gehirn und die Belegung der H1-Rezeptoren im Gehirn sind also dosisabhängig, und während Cetirizin in einer Dosierung von 5 bis 10 mg als nicht sedierend oder leicht sedierend beschrieben wurde, wurde in anderen Studien festgestellt, dass eine höhere Dosis von 20 mg eine erhebliche Schläfrigkeit hervorruft.
Cetirizin hemmt nachweislich die Eosinophilen-Chemotaxis und die LTB4-Freisetzung. In einer Dosierung von 20 mg fanden Boone et al. heraus, dass es die Expression von VCAM-1 bei Patienten mit atopischer Dermatitis hemmt.
PharmakokinetikBearbeiten
AbsorptionBearbeiten
Cetirizin wird bei oraler Verabreichung in Tabletten- oder Sirupform schnell und weitgehend absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Cetirizin liegt bei mindestens 70 % und von Levocetirizin bei mindestens 85 %. Die Tmax von Cetirizin liegt unabhängig von der Formulierung bei etwa 1,0 Stunden. Es wurde festgestellt, dass die Pharmakokinetik von Cetirizin linear mit der Dosis in einem Bereich von 5 bis 60 mg ansteigt. Die Cmax nach einer Einzeldosis wurde mit 257 ng/ml für 10 mg und 580 ng/ml für 20 mg ermittelt. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Cetirizin, aber es wurde festgestellt, dass sie die Tmax um 1,7 Stunden verzögern (d. h. auf etwa 2,7 Stunden) und die Cmax um 23 % senken. Ähnliche Ergebnisse wurden für Levocetirizin berichtet, dessen Tmax um 1,25 Stunden verzögert und dessen Cmax um etwa 36 % verringert war, wenn es zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Steady-State-Spiegel von Cetirizin treten innerhalb von 3 Tagen auf, und bei chronischer Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation des Arzneimittels. Nach einmal täglicher Verabreichung von 10 mg Cetirizin über einen Zeitraum von 10 Tagen betrug die mittlere Cmax 311 ng/ml.
Verteilung
Die mittlere Plasmaproteinbindung von Cetirizin wurde unabhängig von der Konzentration in einem Bereich von 25 bis 1.000 ng/ml mit 93 bis 96 % angegeben. In mehreren Studien wurde auch eine Plasmaproteinbindung von 88 bis 96 % festgestellt. Das Arzneimittel wird mit hoher Affinität an Albumin gebunden, während α1-saures Glykoprotein und Lipoproteine wesentlich weniger zur gesamten Plasmaproteinbindung beitragen. Die ungebundene oder freie Fraktion von Levocetirizin wurde mit 8 % angegeben. Das tatsächliche Verteilungsvolumen von Cetirizin ist nicht bekannt, wird aber auf 0,3 bis 0,45 l/kg geschätzt. Cetirizin überwindet die Blut-Hirn-Schranke schlecht und langsam, was hauptsächlich auf seine chemischen Eigenschaften, aber auch in geringem Maße auf seine Aktivität als P-Glykoprotein-Substrat zurückzuführen ist.
StoffwechselBearbeiten
Cetirizin wird nicht umfassend metabolisiert. Es wird insbesondere nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Aus diesem Grund gibt es keine nennenswerten Wechselwirkungen mit Medikamenten, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen oder induzieren, wie Theophyllin, Erythromycin, Clarithromycin, Cimetidin oder Alkohol. Cetirizin unterliegt zwar keinem umfassenden Metabolismus oder Metabolismus durch das Cytochrom-P450-Enzym, aber es unterliegt einem gewissen Metabolismus durch andere Mittel, zu deren Stoffwechselwegen Oxidation und Konjugation gehören. Die dem unveränderten Cetirizin zugeschriebene Plasma-Radioaktivität beträgt nach 2 Stunden mehr als 90 %, nach 10 Stunden 80 % und nach 24 Stunden 70 %, was auf einen begrenzten und langsamen Metabolismus hindeutet. Die Enzyme, die für die Umwandlung von Cetirizin verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert.
EliminationEdit
Cetirizin wird zu etwa 70 bis 85% mit dem Urin und zu 10 bis 13% mit den Fäkalien ausgeschieden. Etwa 50 bis 60 % des mit dem Urin ausgeschiedenen Cetirizins sind unverändert. Die Ausscheidung im Urin erfolgt über einen aktiven Transportmechanismus. Die Eliminationshalbwertszeit von Cetirizin liegt bei gesunden Erwachsenen zwischen 6,5 und 10 Stunden, wobei der Mittelwert aller Studien bei etwa 8,3 Stunden liegt. Die Wirkungsdauer beträgt mindestens 24 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Cetirizin ist bei älteren Menschen (bis zu 12 Stunden), bei Leberfunktionsstörungen (bis zu 14 Stunden) und bei Nierenfunktionsstörungen (bis zu 20 Stunden) erhöht.