Die größte Errungenschaft in der Krebstherapie im letzten Jahrzehnt war zweifellos die Einführung von T-Zell-gerichteten Immunmodulatoren, die die Immun-Checkpoints CTLA-4 und PD1 oder PDL1 blockieren. Im Jahr 2011 wurde Ipilimumab, der erste Antikörper, der einen Immun-Checkpoint (CTLA4) blockiert, zugelassen. Darauf folgte rasch die Entwicklung monoklonaler Antikörper gegen PD1 (Pembrolizumab und Nivolumab) und PDL1 (Atezolizumab und Durvalumab). Anti-PD1/PDL1-Antikörper gehören inzwischen zu den am häufigsten verschriebenen Krebstherapien. Auf T-Zellen ausgerichtete Immunmodulatoren werden heute als Einzelwirkstoffe oder in Kombination mit Chemotherapien als erste oder zweite Behandlungslinie für etwa 50 Krebsarten eingesetzt. Es gibt mehr als 3000 aktive klinische Studien zur Bewertung von T-Zell-Modulatoren, was etwa 2/3 aller onkologischen Studien entspricht1.
Vor zehn Jahren, kurz vor der Ära der Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), befand sich die Immuntherapie solider Tumore in einer düsteren Situation. Sie basierte auf Immunzytokinen wie Interleukin-2 oder Alpha-Interferon, die wenig wirksam und hoch toxisch waren. In klinischen Forschungsversuchen wurden verschiedene Formen von Krebsimpfstoffen getestet, die meist unwirksam waren2. Die Immuntherapie fand auf internationalen Onkologiekongressen nur ein kleines und schrumpfendes Publikum, während die Sitzungen zu dem neuen boomenden Gebiet der zielgerichteten Therapie überfüllt waren. Nach dem ersten Erfolg der ICI-Immuntherapie und bis heute hat sich die Situation jedoch umgekehrt, die Immuntherapie ist führend auf dem Gebiet und Immunologen haben wieder einen großen Einfluss auf die Krebsforschung, wie die Verleihung des Nobelpreises für Medizin 2018 an die beiden Immunologen James Allison und Tasuku Honjo3 zeigt, die das Konzept der ICI-basierten Immuntherapie entwickelt haben.
Eine radikal neue Vision der Krebsbehandlung
Dieser Ehrenplatz auf dem Gebiet der Krebsbehandlung ist zweifellos verdient, denn die ICI hat immense klinische Fortschritte bei der Behandlung bestimmter aggressiver Krebsarten wie dem metastasierten Melanom gebracht, der ersten Krankheit, bei der die Wirksamkeit der ICI nachgewiesen wurde4,5. Weit über ihre bemerkenswerte Wirksamkeit bei einigen Patienten hinaus hat die ICI-Immuntherapie den Bereich der Onkologie in mehr als einer Hinsicht revolutioniert. Sie hat die Art und Weise verändert, wie Ärzte die Wirksamkeit von Behandlungen bewerten oder mit unerwünschten Ereignissen umgehen. Sie führte auch zu einer ganzheitlicheren Betrachtung von Krebspatienten, die über die bloßen Krebszellen hinausgeht, und schuf neue und fruchtbare Interaktionen zwischen Immunologen, Onkologen und anderen Organspezialisten.
Der Erfolg der Immuntherapie, die auf der Krebszerstörung durch die Aktivierung des Wirtsimmunsystems beruht, führte in der Tat zu einer umfassenderen Betrachtung von Krebs. Sie berücksichtigt jetzt nicht nur die Krebszellen, die bekämpft und zerstört werden sollen, sondern auch das immunologische Umfeld des Krebses. Wir sind uns nun voll und ganz bewusst, dass die üblichen präklinischen Tests von Krebsmedikamenten, die an kultivierten Krebszelllinien und immungeschwächten Tieren durchgeführt werden, wenig aussagekräftig sind. Bei letzteren wird das Immunsystem völlig außer Acht gelassen. Neue und zuverlässigere präklinische Modelle, bei denen immunkompetente Tiere zum Einsatz kommen, werden jetzt häufiger verwendet.
Zu den neuen Instrumenten für die translationale und klinische Forschung gehören jetzt auch Immunparameter wie das Vorhandensein und der Aktivierungsstatus von in den Tumor eindringenden T-Zellen, die Expression des Immun-Checkpoints PDL1 oder die Bewertung der Tumormutationslast (TMB)6. Interessanterweise wurde die TMB, die das Verhältnis der nicht-synonymen somatischen Mutationen pro Tumor-DNA-Megabase darstellt, in der Vergangenheit meist mit der Resistenz gegen zytotoxische oder gezielte Therapien in Verbindung gebracht. Bei der ICI-Immuntherapie hingegen scheint das Potenzial für multiple Neoantigene, die von hoch mutierten Tumoren stammen, ein günstiger Faktor für das Ansprechen zu sein7. Aus diesem Grund sprechen Lungenkarzinome von Rauchern, die durch eine hohe Anzahl tabakinduzierter somatischer Genmutationen gekennzeichnet sind, besser auf eine Immuntherapie an als Lungenkarzinome von Nichtrauchern mit einem niedrigeren TMB-Wert7. Die Korrelation zwischen einem hohen TMB-Wert und dem Ansprechen auf eine Immuntherapie führte zur Zulassung von Anti-PD1-Medikamenten für hoch mutierte Krebsarten, die mit einem Mangel an Mismatch-DNA-Reparatur (Mikrosatelliteninstabilität) verbunden sind8. Dies ist ein seltenes Beispiel in der Geschichte der Krebstherapie, dass ein Medikament aufgrund eines biologischen onkologischen Mechanismus unabhängig vom zugrunde liegenden Tumortyp zugelassen wurde.
Die Immuntherapie kann auch nach einer anfänglichen Vergrößerung der Metastasen eine verzögerte Reaktion des Tumors hervorrufen. Solche Pseudoprogressionen könnten auf eine verzögerte Wirksamkeit der Immuntherapie oder auf eine anfängliche Rekrutierung von Immunzellen zurückzuführen sein, die zu einer vorübergehenden Tumorvergrößerung führt. Daher wurden die üblichen radiologischen Standardbewertungskriterien (RECIST-1.1), die routinemäßig zur Überwachung des Ansprechens auf Chemotherapien oder gezielte Therapien angewandt werden, nicht an diese neue Ansprechkinetik angepasst. Neue Richtlinien für Bewertungskriterien, einschließlich einer verlängerten Frist für die Bestätigung oder den Nachweis einer Tumorvergrößerung, wurden in das iRECIST (immune RECIST) Bewertungssystem9 aufgenommen.
Auch die wichtigsten Endpunkte der klinischen Studien zur Bewertung der ICI müssen geändert werden. Der Nutzen der ICI wird durch klassische Endpunkte wie das mediane progressionsfreie Überleben, die Ansprechraten oder die Hazard Ratio (HR) nicht richtig erfasst, da die ICI eine verzögerte Wirkung mit einem variablen Anteil an Langzeitüberlebenden haben kann (Plateau oder Schwanz der Kurve). Analysen des Anteils der Patienten, die zu späten Zeitpunkten noch am Leben oder frei von Fortschritten sind (Landmark-Analysen), oder der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit (Messung des durchschnittlichen Überlebens von Zeitpunkt 0 bis zu einem bestimmten Zeitpunkt) sind besser an die ICI-Immuntherapie angepasst10.
Eine weitere tiefgreifende Veränderung betrifft die Art der unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Immuntherapie11. Es überrascht nicht, dass sie sich radikal von denen unterscheiden, die mit früheren Behandlungen, zytotoxischen oder zielgerichteten Therapien, verbunden sind. Da der Wirkmechanismus von ICI auf der Hemmung der physiologischen Bremse der Immunaktivierung beruht, haben sie häufig Off-Target-Effekte, die zu immunvermittelten Entzündungen verschiedener Organe oder Gewebe führen. Ein breites und völlig neues Register iatrogener Wirkungen, die als immunvermittelt oder immunbedingt bezeichnet werden, kann wie Autoimmunkrankheiten aussehen, z. B. Autoimmunthyreoiditis, die schließlich zu einer dauerhaften Schilddrüsenunterfunktion oder entzündlichen Darmerkrankungen führt. Sie können mitunter schwerwiegend sein, insbesondere wenn Anti-CTLA und Anti-PD1 in Kombination eingesetzt werden, wobei bis zu 60 % der unerwünschten Ereignisse den Schweregrad 3-5 erreichen. Wenngleich selten, kann es zu ICI-bedingten Todesfällen kommen, wenn schwere iatrogene Ereignisse wie Myokarditis, Enzephalitis oder akute Hypophysitis nicht rechtzeitig erkannt und mit hochdosierten Steroiden und stärkeren Immunsuppressiva behandelt werden12. Dieses neue Spektrum unerwünschter Ereignisse erfordert ein schnelles und effizientes Zusammenwirken zwischen behandelnden Onkologen und verschiedenen Organspezialisten sowie Internisten, um die Behandlung des breiten Spektrums immunbedingter unerwünschter Ereignisse zu optimieren.
Hoffnung auf Heilung, aber nur für eine Minderheit von Patienten
Einer der beeindruckendsten Erfolge der ICI ist die langfristige Remission trotz Absetzen der Behandlung, was bei einigen Patienten erhebliche Hoffnung auf Heilung weckt13. Besonders gut dokumentiert ist dies bei Melanompatienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, d. h. ein vollständiges Verschwinden aller sichtbaren Metastasen. Dies ist bei etwa 20 % der Patienten mit Melanom der Fall, die mit Anti-PD1 mit oder ohne Anti-CTLA-4 behandelt werden. Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass die Behandlung bei diesen Patienten nach mindestens sechs Monaten abgesetzt werden kann, da das Rückfallrisiko bei der heute verfügbaren fünfjährigen Nachbeobachtung auf weniger als 10 % geschätzt wird13. Eine so lange vollständige Remission der Krankheit war vor der Ära der ICI völlig unvorstellbar. Allerdings sprechen nicht alle Krebsarten so gut an wie das Melanom, und die Daten über die Möglichkeit, die Therapie abzubrechen, sind bei anderen Krebsarten noch nicht so ausgereift.
Beim Melanom, das bei der Entwicklung von ICI führend ist, konnte gezeigt werden, dass eine einjährige adjuvante Behandlung mit Anti-PD1 das Risiko eines Rückfalls nach chirurgischer Resektion regionaler Lymphknotenmetastasen (Stadium III) verringert14,15. Bei anderen Krebsarten, z. B. Lungenkrebs, werden ICI derzeit als adjuvante Therapien geprüft. Eine große Veränderung für Patienten und Ärzte ergibt sich aus der Tatsache, dass die Auswirkungen unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen oder bei Patienten, die eine adjuvante Behandlung zur Verringerung des Rückfallrisikos erhalten, nicht vergleichbar sind. In der letztgenannten Situation muss die Möglichkeit, eine schwere oder dauerhafte unerwünschte Wirkung hervorzurufen, mit Vorsicht bewertet werden. So wird beispielsweise das Risiko einer Schilddrüsenunterfunktion, das bei bis zu 10 % der mit PD1 behandelten Patienten auftritt, im Zusammenhang mit einer metastasierten Erkrankung als akzeptabel angesehen. In einer adjuvanten Situation muss dieses 10 %ige Risiko, bis zum Lebensende eine Hormonersatztherapie einnehmen zu müssen, gegen den erwarteten Behandlungsnutzen abgewogen werden.
Die Einstellung der Patienten zur Krebsimmuntherapie ist in der Regel eher positiv. Die Idee, den Krebs durch die Mobilisierung des eigenen Immunsystems zu bekämpfen, wird von den Patienten oft begrüßt. Aufgrund dieser häufigen Zustimmung zur Behandlungsstrategie ist es wahrscheinlich, dass die Patienten aktiver in ihre Behandlung einbezogen werden können und dass die Interaktion zwischen Patienten und Ärzten zumindest in der Phase des Behandlungsbeginns erleichtert werden kann.
Ein Gegeneffekt ist, dass die Immuntherapie ein wenig Opfer ihres eigenen Erfolgs ist. Die Attraktivität dieser Behandlungsstrategie bei den Patienten und in der Öffentlichkeit, verstärkt durch die vereinfachte und geschönte Berichterstattung in den Medien, hat sehr hohe Erwartungen geweckt und ist eine Quelle tiefer Enttäuschung bei den Patienten, bei denen die ICI-Behandlung nicht hält, was sie verspricht, und das ist immer noch die Mehrheit.