Abstrakt und Einleitung
Abstract
Das adulte T-Zell-Leukämie-Lymphom (ATL) ist eine periphere T-Zell-Bösartigkeit, die eng mit der Infektion mit dem humanen T-Zell-Lymphotropie-Virus Typ I verbunden ist. Klinisch wird die ATL in vier Subtypen eingeteilt: akuter, lymphatischer, chronischer und schwelender Typ. Obwohl die Prognose der chronischen und schwelenden ATL relativ gut ist, ist die Prognose von Patienten mit akuter oder lymphatischer ATL nach wie vor extrem schlecht. Die Zidovudin/IFN-α-Therapie scheint vielversprechend zu sein, obwohl ihre Wirksamkeit noch nicht in gut konzipierten prospektiven Studien bestätigt wurde. Eine Hochdosis-Chemotherapie mit Unterstützung durch eine autologe Transplantation verbessert das Ergebnis nicht. Die allogene Stammzelltransplantation ist vielversprechend, und es wird erwartet, dass etwa 40 % der aggressiven ATL-Patienten langfristig überleben werden, obwohl die transplantationsbedingte Sterblichkeit bei 40-50 % liegt. Die Stammzelltransplantation mit einer Konditionierung reduzierter Intensität ist ebenfalls wirksam und sicherer, wobei nach der Transplantation Graft-versus-ATL- und Graft-versus-human T-cell lymphotropic virus Typ I-Effekte beobachtet werden. Neue Ansätze, darunter neue Wirkstoffe wie Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Inhibitoren und Histon-Deacetylase-Inhibitoren, oder eine gezielte Immuntherapie mit Antichemokin-Rezeptor-4-Antikörpern oder dendritischen Zellen/Peptid-Impfstoffen sind ebenfalls gerechtfertigt.
Einführung
Das adulte T-Zell-Leukämie-Lymphom (ATL) ist eine periphere T-Zell-Malignität, die mit einer Infektion mit dem humanen T-Zell-lymphotropen Virus Typ I (HTLV-1) einhergeht und sich nach einer sehr langen Latenzzeit entwickelt. Der Leukämie gehen oligoklonale Expansionen voraus, die aus einem polyklonalen Hintergrund aktivierter HTLV-1-infizierter T-Zellen hervorgehen. Dies ist auf die Expression des viralen Transaktivatorproteins Tax zurückzuführen, das verschiedene zelluläre Gene aktiviert und eine autokrine Schleife bildet, an der IL-2, IL-15 und ihre entsprechenden Rezeptoren beteiligt sind. Klinisch wird die ATL in vier Subtypen eingeteilt: akute, lymphatische, chronische und schwelende Formen. Patienten mit einer aggressiven ATL, entweder vom akuten oder vom Lymphom-Typ, haben in der Regel eine schlechte Prognose aufgrund der intrinsischen Chemoresistenz der malignen Zellen, einer großen Tumorlast, die häufig mit Multiorganversagen, Hyperkalzämie und/oder häufigen infektiösen Komplikationen aufgrund der tiefgreifenden T-Zell-Immunschwäche einhergeht. Man geht davon aus, dass die Chemoresistenz auf mehrere Faktoren zurückzuführen ist, darunter die Überexpression des Proteins Multidrug Resistance, TP53-Mutationen und die Dysregulation verschiedener zellulärer Onkogene in ATL-Zellen. Andererseits haben Patienten mit indolenter ATL, entweder vom chronischen oder vom schwelenden Typ, eine bessere Prognose.
Im Anschluss an die 13. internationale Konferenz über Human-Retrovirologe in Hakone, Japan, im Jahr 2007 wurde auf einer internationalen Konsenskonferenz ein Vorschlag für die Definition, die prognostischen Faktoren, die Behandlungen und die Ansprechkriterien gemacht. Diesem Vorschlag zufolge sollten die Diagnose und die Subklassifizierung von ATL auf der WHO-Klassifikation bzw. den Shimoyama-Kriterien basieren (Tabelle 1). Um Entscheidungen über die Behandlung zu treffen, wird die ATL zunächst in zwei Gruppen unterteilt: die indolente und die aggressive ATL. Die indolente ATL besteht aus dem schwelenden und dem „günstigen“ chronischen Typ, die aggressive ATL aus dem akuten, dem Lymphom und dem „ungünstigen“ chronischen Typ. Drei Risikofaktoren (Blut-Harnstoff-Stickstoff > normale Obergrenze, Laktatdehydrogenase > normaler oberer Grenzwert und Serumalbumin < normaler unterer Grenzwert) wurden von der Japan Clinical Oncology Group (JCOG) identifiziert, die auf einen Patienten mit ATL vom ungünstigen chronischen Typ hinweisen, dessen Prognose ebenso schlecht ist wie die anderer aggressiver ATLs.
Die Behandlungsstrategien für ATL sind in den verschiedenen Ländern unterschiedlich. 1995 wurde in zwei Berichten erstmals die Wirksamkeit einer Therapie mit Zidovudin/IFN-α (AZT/IFN-α) beschrieben. Die Gesamtansprechrate lag bei 67 % (16 von 24 Patienten), aber die mediane Überlebenszeit bei zuvor unbehandelten ATL-Patienten betrug nur 4,8 Monate und war damit kürzer als bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten in Japan. Die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) lag bei unbehandelten ATL-Patienten bei 25 % und war damit genauso niedrig wie bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Da diese Medikamente jedoch nicht für die Behandlung von ATL-Patienten durch das nationale Krankenversicherungssystem in Japan zur Verfügung standen, wurde die AZT/IFN-α-Therapie in Japan nicht umfassend untersucht, und es liegen nur sehr wenige Erfahrungen mit der Anwendung der AZT/IFN-α-Therapie vor. Im Gegensatz dazu ist die AZT/IFN-α-Therapie in den USA, England, Frankreich und Brasilien in der Praxis die Behandlung der Wahl.
Trotz dieses Hintergrunds sollten die Behandlungsstrategien auf der ATL-Subklassifikation und den prognostischen Faktoren bei Ausbruch der Krankheit sowie auf dem Ansprechen auf die Ersttherapie basieren. Zu den prognostischen Faktoren gehören klinische Faktoren wie Leistungsstatus (PS), Laktatdehydrogenase, Alter, Anzahl der betroffenen Läsionen und Hyperkalzämie sowie molekulare Faktoren wie Ki-67-Expression, Veränderung von p53 oder p15INK4B/p16INK4A und Überexpression des Interferon-Regulationsfaktors 4.