Bart Cobert
Pharmakovigilanz, Drug Safety and Regulatory Affairs Author & Expert
Die FDA veröffentlichte im Dezember 2012 einen endgültigen Leitfaden zur Berichterstattung über IND und BA/BE sowie eine kurze Q&A dazu. Siehe: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf bzw. www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
Das Q&A ist kurz und nicht sehr nützlich, aber die endgültige Anleitung umfasst 32 Seiten und ist sehr nützlich zu lesen. Sie fasst die Anforderungen und Überlegungen der FDA zur Meldung von SAE in klinischen Prüfungen zusammen. Der Abschnitt über die BA/BE-Berichterstattung befindet sich am Ende und ist eher kurz gehalten.
Das Dokument ist weitgehend ohne Überraschungen, obwohl mich einige Dinge tatsächlich überrascht haben. Wir werden die wichtigsten Punkte hier und im nächsten Posting besprechen. Es ist ein langes Dokument (über 30 Seiten) und es werden viele lohnende Punkte genannt. Die Anforderungen an die routinemäßige Sicherheitsberichterstattung setzen wir als bekannt voraus und werden sie nur dann erörtern, wenn es etwas Wichtiges zu beachten gibt.
Die FDA stellt im Vorfeld klar fest, dass 21CFR320 (die Vorschriften für die Sicherheitsberichterstattung für INDs) geändert wurde, um eine übermäßige Berichterstattung über Einzelfälle zu vermeiden, bei denen es nicht genügend Beweise gibt, um eine begründete Möglichkeit anzunehmen, dass das Medikament die unerwünschte Wirkung verursacht hat. Die FDA weist darauf hin, dass die Formulierung „reasonable possibility that the AE may have been caused by the drug“ (begründete Möglichkeit, dass die SAR durch das Medikament verursacht wurde) oft überinterpretiert wird, was bedeutet, dass sie mit der Verwendung des Medikaments zusammenhängt. Die FDA weist mehrfach darauf hin, dass Einzelfallberichte in der Regel nicht sinnvoll sind und nicht als 15-Tage-IND-Sicherheitsberichte gemeldet werden sollten.
Verdächtigte unerwünschte Wirkungen
Es werden mehrere Standarddefinitionen angeführt. Die einzige, die hier hervorzuheben ist, ist „vermutete unerwünschte Reaktion“. Dies ist jede unerwünschte Wirkung, bei der die begründete Möglichkeit besteht, dass das Arzneimittel die unerwünschte Wirkung verursacht hat, wobei „begründete Möglichkeit“ bedeutet, dass es Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen der & unerwünschten Wirkung und dem Arzneimittel gibt. Es gibt grundsätzlich drei Arten von mutmaßlichen SARs:
- Ein einzelnes Auftreten eines Ereignisses, das selten ist und bekanntermaßen stark mit der Arzneimittelexposition in Verbindung steht (z. B. Angioödem, Leberschädigung, Stevens-Johnson-Syndrom).
- Ein oder mehrere Ereignisse, die nicht allgemein mit der Arzneimittelexposition in Verbindung gebracht werden, aber ansonsten in der dem Arzneimittel ausgesetzten Bevölkerung ungewöhnlich sind (z. B., Sehnenriss).
- Eine aggregierte Analyse spezifischer Ereignisse, die in einer klinischen Studie beobachtet wurden (wie bekannte Folgen der zugrundeliegenden Krankheit oder des untersuchten Zustands oder andere Ereignisse, die in der Studienpopulation unabhängig von der Arzneimitteltherapie üblicherweise auftreten), die darauf hinweist, dass diese Ereignisse in der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe häufiger auftreten als in einer gleichzeitigen oder historischen Kontrollgruppe.
Hier ist das Diagramm der FDA aus dem Anhang dieser Leitlinie:
Redaktioneller Kommentar: Was die FDA hier sagt, ist, dass sie keine übermäßige Meldung von Fällen wünscht, bei denen nicht wirklich der Verdacht besteht, dass sie auf das Medikament zurückzuführen sind. An mehreren Stellen wird (leise) angedeutet, dass Unternehmen manchmal übermäßige Meldungen machen, um sich selbst zu schützen.
Ja, in der Tat. Das Problem aus Sicht der Unternehmen ist, dass sie, wenn sie sich irren und einige Fälle nicht melden, die sich als arzneimittelbedingt herausstellen, und/oder wenn sie sich über die Kausalität eines Prüfers hinwegsetzen (siehe unten), keine Sympathie oder Unterstützung von der FDA, der Presse, den Patienten oder den Anwälten erhalten werden…
Nachdem ich im Laufe der Jahre mehrere Male verbrannt wurde, bin ich immer noch der Meinung, dass man konservativ sein und zu viel melden sollte (oder zumindest wirklich zwingende Gründe und Daten für eine Nichtmeldung benötigen).
Kausalität
Die FDA räumt hier ein, dass die US-Anforderungen von ICH E2A abweichen. Insbesondere verlangt die FDA, dass der Sponsor die Kausalität bestimmt (unter Berücksichtigung der Meinung des Prüfers), während der E2A-Vorschlag vorsieht, dass sowohl der Prüfer als auch der Sponsor die Kausalität bestimmen. Im letzteren Fall wird in der Regel die konservativste Entscheidung getroffen (d.h. wenn einer sagt, dass ein Zusammenhang besteht, der andere aber nicht, wird der Fall als nicht zusammenhängend betrachtet).
Unerwartet
Auch hier weist die FDA darauf hin, dass „erwartete“ Nebenwirkungen, die auf der untersuchten Krankheit oder Patientenpopulation beruhen, NICHT zur Bestimmung der Erwartbarkeit herangezogen werden. Vielmehr werden die in der Fachinformation aufgeführten spezifischen Nebenwirkungen des Medikaments herangezogen.
Schwerwiegende
In einer etwas überraschenden Anmerkung, die sicher von vielen (mich eingeschlossen) übersehen wurde, wird die FDA-Anforderung für „wichtige medizinische Ereignisse“ präzisiert: Die FDA verwendet „und“ anstelle von „oder“ für wichtige medizinische Ereignisse, die nicht zum Tod führen, lebensbedrohlich sind oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern, aber als schwerwiegend angesehen werden können, wenn sie nach angemessener ärztlicher Beurteilung den Patienten oder Probanden gefährden und einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der in der Definition aufgeführten Ergebnisse zu verhindern.
Die FDA akzeptiert sowohl die ICH- („oder“) als auch die FDA-Definition („und“).
Redaktioneller Kommentar: Die FDA-Definition scheint restriktiver zu sein als die ICH-Definition, die verlangt, dass der Patient gefährdet ist UND einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff benötigt. In der Praxis spielt dies wahrscheinlich keine Rolle, da fast alle Patienten in solchen Situationen irgendeine Art von medizinischem Eingriff benötigen – selbst wenn es sich nur um eine Beobachtung handelt. Es bedeutet auch nicht, dass sie den Eingriff tatsächlich erhalten werden, sondern nur, dass sie ihn „möglicherweise“ benötigen.
Die Überprüfung der Sicherheitsinformationen
Die FDA führt die Informationen auf, die überprüft werden müssen. Diese Liste ist nicht vollständig, scheint aber so ziemlich alles abzudecken, worauf ein Unternehmen oder ein Prüfer im Zusammenhang mit dem Medikament stoßen könnte:
- Tierstudien oder In-vitro-Studien
- Klinische oder epidemiologische Untersuchungen
- Berichte in der wissenschaftlichen Literatur
- Unveröffentlichte wissenschaftliche Arbeiten
- Informationen, die auf wissenschaftlichen Tagungen präsentiert werden
- Berichte von ausländischen Zulassungsbehörden
- Berichte über kommerzielle Vermarktungserfahrungen
- Sicherheitsinformationen, die auf einem Fachkongress vorgestellt wurden
- Ausländische Spontanberichte
In Bezug auf die wissenschaftliche/medizinische Literatur: „Der Sponsor sollte regelmäßig Literaturrecherchen mit einer für das Medikament oder das Studiendesign angemessenen Häufigkeit durchführen, um Sicherheitsinformationen zu finden.“
Redaktioneller Kommentar: Hier gibt es keine Überraschungen.
Benachrichtigung der Prüfer
Der Sponsor muss der FDA & „alle teilnehmenden Prüfer“ spätestens innerhalb von 15 Kalendertagen über einen IND-Sicherheitsbericht (7- oder 15-Tage-Bericht) informieren. Keine Überraschung.
Der Begriff „alle teilnehmenden Prüfer“ wird präzisiert: Alle Prüfer, denen der Sponsor Arzneimittel im Rahmen einer seiner INDs oder im Rahmen der IND eines Prüfers zur Verfügung stellt.
Redaktioneller Kommentar: Dies mag einige Leser überraschen, da nicht alle Unternehmen die 15-Tage-Berichte an Prüfer in ALLEN ihren INDs oder an vom Prüfer initiierte Studien, für die das Unternehmen Arzneimittel geliefert hat, senden.
Analyse ähnlicher Berichte
Diese Analyse, die für 15-Tage-Schnellberichte erforderlich ist, sollte auf Informationen aus allen anderen INDs des Sponsors und allen anderen dem Sponsor bekannten relevanten Informationen basieren. Darüber hinaus sollte die vermutete AR im Zusammenhang mit anderen verwandten SARs untersucht werden, einschließlich derjenigen bei Placebos, Vergleichsprodukten und in Studien vor und nach der Markteinführung.
Redaktioneller Kommentar: Die FDA scheint einen gewissen Kontext für die Analyse ähnlicher Ereignisse zu wollen. Wenn es, sagen wir, ein Dutzend anderer Myokardinfarkte bei Patienten gibt, die das Studienmedikament in anderen INDs, aber auch in den Vergleichsstudien einnehmen, sollte dies vermerkt werden.
Überprüfung der Sicherheitsdatenbank
Die Antragsteller sollten fortlaufende Sicherheitsbewertungen durchführen, einschließlich regelmäßiger Überprüfungen und Analysen ihrer gesamten Sicherheitsdatenbank, und zwar nicht nur für die Berichterstattung über die Sicherheit der INDs, sondern auch, um Prüfarztbroschüren, Protokolle und Einverständniserklärungen mit neuen Sicherheitsinformationen zu aktualisieren.
Kommentar der Redaktion: Nennen Sie es, wie Sie wollen: Signalisierung, Trendanalyse, Risikomanagement im Lebenszyklus. Es muss getan werden.
Investigator Initiated Studies (IISs)
Der Prüfarzt unterliegt denselben Vorschriften wie die Sponsoren aus der Wirtschaft, einschließlich der Berichterstattung über die wissenschaftliche Literatur und die Erfahrung mit der Vermarktung im Ausland.
Aber „Die FDA erkennt an, dass ein Sponsor-Prüfer möglicherweise keinen Zugang zu vollständigen Sicherheitsdaten hat… aber Sponsor-Prüfer sind dafür verantwortlich, alle ihnen zur Verfügung stehenden Sicherheitsinformationen zu bewerten… Zum Schutz der Menschen empfehlen wir, dass Einrichtungen, die anderen Einrichtungen Arzneimittel zur Verfügung stellen oder von diesen erhalten, Sicherheitsinformationen untereinander austauschen.“
Redaktioneller Kommentar: Wenn man die etwas undurchsichtige Formulierung im letzten Satz liest, bedeutet dies, dass Pharmaunternehmen, die bei IIS „helfen“ oder daran beteiligt sind, dem Prüfer die Prüferinformation, Sicherheitsupdates usw. zur Verfügung stellen sollten. Es ist nicht klar, dass alle Unternehmen dies tun, und es ist sicherlich nicht klar, dass alle Prüfer die IND-Pflege und Berichterstattung vollständig einhalten.
Serious & Unexpected Suspected ARs
Dies bezieht sich auf das, was die meisten anderen (und gelegentlich die FDA selbst!) SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) nennen. Die FDA verwendet den Begriff SUSAR jedoch nicht offiziell.
Die FDA weist erneut darauf hin, dass der Sponsor die Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes berücksichtigen muss (die für den Prüfer obligatorisch ist), dass er sich jedoch über diese Beurteilung hinwegsetzen kann und „einen IND-Sicherheitsbericht nur für solche Ereignisse einreichen sollte, für die der Sponsor feststellt, dass eine begründete Möglichkeit besteht, dass das Arzneimittel das Ereignis verursacht hat, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes.“ Die Bewertung des Prüfers sollte im Sicherheitsbericht ebenso enthalten sein wie die des Sponsors. Legt der Prüfer keine Bewertung vor (obwohl sie erforderlich ist), wird die Bewertung des Sponsors herangezogen.
Redaktioneller Kommentar: Dies hat bei den Sponsoren zu großer Verunsicherung geführt. Viele Unternehmen sind der Meinung, dass sie sich nicht über die Bewertung des Prüfers hinwegsetzen sollten (Mangel an geschultem Personal, kein Recht, dem Prüfer zu widersprechen, der Sponsor, der sich über die Bewertung hinwegsetzt, könnte als selbstsüchtig erscheinen, es könnte ein rechtliches Risiko bestehen). Hier gibt es keine einfache Antwort. Ich persönlich vertrete einen sehr konservativen Standpunkt und ziehe es vor, unter Verwendung der konservativsten Bewertung zu viel zu berichten als zu wenig zu berichten – nicht die Position, die die FDA wünscht. Beachten Sie, dass dies zu einem Sicherheitsbericht für andere Regionen (EMA, Kanada usw.) führen kann, aber nicht für die amerikanische FDA. Dies verstößt gegen eine der „Grundregeln“ der Arzneimittelsicherheit: Sage allen Regulierungsbehörden dasselbe zur selben Zeit.
Wir sind erst zu etwa einem Drittel durch den Leitfaden durch. Mehr dazu im nächsten Beitrag.