Im letzten Monat ist der normale Blog-Inhalt zugunsten der COVID-Pandemie in den Hintergrund getreten. Ich werde die COVID-Ressourcen weiterhin aktualisieren und über neue Studien schreiben, sobald sie veröffentlicht werden, aber ich denke, es ist an der Zeit, dass wir zu regelmäßigen Inhalten zurückkehren. Beginnen wir mit einem Beitrag, den ich vor ein paar Monaten über Hypothermie bei Herzstillstand geschrieben habe. Letztes Jahr gab es eine große neue RCT, die sich mit Hypothermie bei Herzstillstand befasste. Bevor ich mich jedoch mit dieser Arbeit befasse, dachte ich, dass es sich lohnt, die drei vorangegangenen Studien zu überprüfen und vielleicht meine Skepsis gegenüber der Idee zu erklären, dass die Kühlung des Gehirns Leben retten könnte.
Die Praxis der Hypothermie bei Herzstillstand geht auf zwei RCTs aus dem Jahr 2002 zurück. Zu diesem Zeitpunkt hatte ich mich noch nicht einmal für ein Medizinstudium beworben, so dass ich meine Skepsis gegenüber den Studien nicht sofort in die Tat umgesetzt habe. Obwohl diese beiden Studien unser Denken grundlegend verändert haben, lohnt es sich meiner Meinung nach, die Ergebnisse zu betrachten, die wir im Jahr 2001 hätten vorhersagen können. Es wird angenommen, dass die Hypothermie den zerebralen Sauerstoffbedarf senkt, was die Ischämie, die nach einem Herzstillstand auftritt, abmildern soll. Ich vermute, dass der meiste Schaden während des niedrigen Blutflusses beim Herzstillstand selbst entsteht, in diesem Fall könnte die Hypothermie nicht helfen, aber es gibt ein gewisses Maß an anhaltender Ischämie in den Stunden nach dem Stillstand, was das Ziel der Hypothermie ist. Leider funktionieren die meisten neuen medizinischen Interventionen nicht. Im Vergleich zu Medikamenten oder chirurgischen Eingriffen halte ich persönlich die Hypothermie für unwahrscheinlicher, daher wäre meine Vortestwahrscheinlichkeit für die Studien von 2002 wahrscheinlich recht gering gewesen. Allerdings gab es vor 2002 Tierstudien, die auf einen Nutzen hindeuteten, was unsere Vortestwahrscheinlichkeit wahrscheinlich erhöhen sollte, allerdings nicht allzu sehr, da sich Tierstudien oft nicht auf Ergebnisse beim Menschen übertragen lassen. (Bernard 2002) Alles in allem hätte ich, wenn man mir 2001 eine Wette angeboten hätte, gegen diese Studien gewettet, die einen Nutzen zeigen.
Die RCT von Bernard und Kollegen randomisierte 84 Patienten mit einem anfänglichen Herzrhythmus von Kammerflimmern, die die Rückkehr des spontanen Kreislaufs (ROSC) erreicht hatten, aber weiterhin komatös waren. (Bernard 2002) 7 Patienten wurden anschließend ausgeschlossen, so dass 77 Patienten für die Analyse übrig blieben. Die Studie war nicht wirklich randomisiert, da die Patienten auf der Grundlage des Monatstages zugewiesen wurden, was eine wichtige potenzielle Quelle für Verzerrungen darstellt. (Wenn Sie ein Fan der Hypothermie sind, könnten Sie ältere Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen oder anderen schlechten prognostischen Faktoren an den Tagen ausschließen, von denen Sie wissen, dass sie für eine Hypothermie vorgesehen sind. Es werden keine Angaben darüber gemacht, wie viele Menschen untersucht wurden, um diese 84 zu finden, so dass eine Selektionsverzerrung ebenfalls ein erhebliches mögliches Problem darstellt). Die Studie ist nicht verblindet, was in Anbetracht des Eingriffs sinnvoll ist, aber auch die Gefahr einer Verzerrung erhöht. Die Kühlung in dieser Studie wurde durch Eisbeutel erreicht. Die Zieltemperatur lag bei 33 Grad Celsius, und die Patienten wurden bis 12 Stunden nach ihrer Ankunft im Krankenhaus bei 33 Grad gehalten, bevor sie über 6 Stunden hinweg mit einer Heizdecke aktiv aufgewärmt wurden. Das primäre Ergebnis, d. h. Patienten mit einer neurologischen Funktion, die gut genug war, um nach Hause oder in eine Reha-Einrichtung entlassen zu werden, trat bei 49 % der Hypothermie-Gruppe und 26 % der Normothermie-Gruppe ein (p=0,046, obwohl, wenn ich die Zahlen in einen Fragilitätsindex-Rechner einfüge, ein Fragilitätsindex von 0 und ein p-Wert von 0,06 herauskommt). Die Sterblichkeit war statistisch nicht signifikant (51 % gegenüber 68 %, p=0,16).
Fazit: Es handelt sich um eine kleine Studie mit einem hohen Risiko der Verzerrung und einem grenzwertigen statistisch signifikanten Ergebnis. Der absolute Unterschied ist beeindruckend und rechtfertigt auf jeden Fall weitere Untersuchungen, könnte aber leicht durch Verzerrungen im Studiendesign und nicht durch einen echten Unterschied erklärt werden.
Die andere RCT, die in der gleichen Ausgabe des New England Journal of Medicine von der Studiengruppe Hypothermia After Cardiac Arrest veröffentlicht wurde, randomisierte 275 komatöse erwachsene Patienten (von 3551 untersuchten) mit ROSC nach einem bezeugten Herzstillstand mit schockbarem Rhythmus, vermutlich kardialem Ursprung des Stillstands und kurzer Ausfallzeit. (HACA 2002) (Es wird nicht gesagt, wie man zu dieser Stichprobengröße gekommen ist, aber es heißt, dass die Rekrutierung langsamer war als erwartet und die Studie beendet wurde, weil das Geld ausging und nicht, weil die erwartete Stichprobengröße erreicht wurde). Diese Studie wurde ordnungsgemäß randomisiert. Auch hier waren die Ärzte und Patienten nicht verblindet, wohl aber die Prüfer der Ergebnisse. Die Hypothermiegruppe wurde mit einem externen Gerät auf eine Zieltemperatur zwischen 32 und 34 Grad Celsius gekühlt und 24 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, gefolgt von einer achtstündigen passiven Wiedererwärmung. Das primäre Ergebnis war ein gutes neurologisches Ergebnis innerhalb von 6 Monaten, basierend auf einem Pittsburgh-Cerebral-Performance-Score, und trat bei 55 % der Hypothermiegruppe und 39 % der Normothermiegruppe ein (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). Auch die Sechsmonatsmortalität war in der Hypothermiegruppe verbessert (41 % gegenüber 55 %, p=0,02).
Fazit: Diese Studie ist überzeugender als die Bernard-Studie. Es handelt sich zwar immer noch um eine relativ kleine Studie mit einigen bedeutenden potenziellen Verzerrungsquellen, aber auf der Grundlage dieser Ergebnisse scheint es vernünftig, die Intervention zu übernehmen, während man auf weitere Forschungsergebnisse wartet.
Das war der Zeitpunkt, als ich in die Medizin ging. Unterkühlung war der letzte Schrei. Als Angestellter wurde ich oft nach Eispackungen geschickt. Aber nachdem ich diese Papiere gelesen hatte, hatte ich meine Zweifel. Der Unterschied war so groß, dass ich mich zwar an die Leitlinien hielt, aber auf der Grundlage dieser Studien war ich der Meinung, dass die Hypothermie mit großer Wahrscheinlichkeit unwirksam war.
Womit wir bei der TTM-Studie wären. (Nielson 2013) Dabei handelt es sich um eine multizentrische RCT auf 36 Intensivstationen in Europa und Australien, an der 950 komatöse erwachsene Patienten teilnahmen, die nach einem außerklinischen Herzstillstand ins Krankenhaus eingeliefert wurden, unabhängig vom vorliegenden Rhythmus. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip auf eine Zieltemperatur von entweder 33 oder 36 Grad Celsius für 28 Stunden mit obligatorischer Sedierung eingestellt. Die Patienten und die behandelnden Ärzte waren nicht verblindet, wohl aber die Ärzte, die die neurologische Prognose erstellten, und die Ergebnisbeurteiler. Es handelte sich um eine relativ ausgewählte Gruppe von Patienten, die einen Herzstillstand erlitten hatten. 90 % der Patienten waren Zeugen und 75 % erhielten eine Wiederbelebung durch Laien, was wichtig ist, wenn man versucht, die Zahlen auf alle anderen Patienten zu extrapolieren. Es wurden alle Rhythmen erfasst, aber 80 % der erfassten Patienten hatten einen schockbaren Rhythmus. Beim primären Ergebnis, dem Tod am Ende der Studie, gab es keinen Unterschied (50 % gegenüber 48 %, p=0,51). Auch bei den neurologischen Ergebnissen gab es keinen Unterschied. Die Überlebenden hatten in beiden Gruppen im Wesentlichen gute neurologische Ergebnisse, was sich von anderen Untersuchungen zum Herzstillstand, wie z. B. PARAMEDIC 2, zu unterscheiden scheint.
Fazit: In der bisher größten und qualitativ hochwertigsten RCT gab es keinen Unterschied zwischen der Hypothermie- und der Normothermie- (oder sehr milden Hypothermie-) Gruppe.
Was bedeutet also die TTM-Studie genau? Es gibt mehrere mögliche Interpretationen. Vielleicht waren meine Zweifel richtig: Die Ergebnisse der früheren Studien waren voreingenommen oder zufällig, und die Hypothermie hat überhaupt nicht funktioniert. Offensichtlich war ich dieser Interpretation gegenüber voreingenommen, aber es gibt noch einige andere mögliche Interpretationen dieser Daten. In die ersten beiden Studien wurden nur Patienten mit schockbaren Rhythmen aufgenommen, so dass das Problem mit TTM vielleicht in der Einbeziehung aller Patienten lag. (Dies scheint unwahrscheinlich, da 80 % der Patienten immer noch schockbare Rhythmen hatten.) Die populärere Interpretation scheint die Theorie der Fiebervermeidung zu sein. Bei beiden Gruppen in der TTM-Studie wurde die Temperatur streng kontrolliert. Im Gegensatz zu den ersten beiden Studien durfte die Gruppe mit der Normothermie nicht fiebrig werden. Es gab schon immer viele Beobachtungsdaten, die darauf hindeuten, dass Fieber bei kritisch kranken Patienten schlecht ist, so dass der in den früheren Hypothermie-Studien beobachtete Nutzen vielleicht nur die Folge der Vermeidung von Fieber war… (Allerdings ist Assoziation nicht gleich Kausalität. Soweit mir bekannt ist, gibt es keine RCT-Daten, die belegen, dass die Fieberkontrolle tatsächlich die Ergebnisse verbessert. Tatsächlich gibt es mehrere RCTs, und die Behandlung von Fieber auf der Intensivstation bringt keinen Nutzen – obwohl die Behandlung von Fieber etwas anderes ist als die völlige Vermeidung von Fieber.) (Young 2019) Die Fieberhypothese ist eine vernünftige Theorie, aber sicher keine bewiesene Tatsache.
Um unsere Evidenzübersicht zu vervollständigen, gibt es auch ein paar RCTs, die sich mit der prähospitalen Hypothermie beschäftigen. Bernard und Kollegen haben 234 erwachsene Patienten mit einem außerklinischen Herzstillstand randomisiert, um zu entscheiden, ob die Kühlung im Krankenhaus oder im Rettungswagen beginnen sollte. Die Kühlung im Rettungswagen führte zu einer schnelleren Abkühlung der Patienten, hatte aber keine Auswirkungen auf die Ergebnisse, obwohl die Studie vorzeitig abgebrochen wurde und möglicherweise zu wenig aussagekräftig war. (Bernard 2010) Kim und Kollegen randomisierten 1359 erwachsene Prähospital-Patienten mit ROSC nach einem außerklinischen Herzstillstand auf prähospitale Kühlung (durch Infusion von 2 l 4-Grad-Kochsalzlösung) oder Standardversorgung. (Kim 2014) Obwohl die prähospitale Kühlung die Kerntemperatur senkte und die Patienten schneller in den Zielbereich gebracht werden konnten, gab es keine Veränderung bei der Sterblichkeit oder den neurologischen Ergebnissen. Zurück zu den physiologischen Überlegungen: Die Hypothermie soll die Ischämie lindern, und man sollte meinen, dass dieser Zeitraum unmittelbar nach dem Herzstillstand der wichtigste ist. Es scheint jedoch, dass ein früherer Beginn der Hypothermie keinen Nutzen bringt. Da sich das Fieber erst später nach dem Herzstillstand entwickelt, könnten diese Ergebnisse mit der Theorie der Fiebervermeidung übereinstimmen, aber auch mit der Theorie, dass die Hypothermie einfach nicht funktioniert.
Was uns zu der neuen Studie bringt, die 2019 veröffentlicht wird:
Die Studie
The HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England Journal of Medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
Die Methoden
Es handelt sich um eine offene, pragmatische, multizentrische RCT, die auf 25 Intensivstationen in Frankreich durchgeführt wurde.
Patienten
Erwachsene Patienten mit einem Herzstillstand (sowohl stationär als auch ambulant) mit einem nicht schockbaren Herzstillstand jeglicher Ursache, die nach ROSC komatös blieben.
- Ausschlüsse: Mehr als 10 Minuten ohne HLW („no flow time“), mehr als 60 Minuten HLW („low flow time“), schwere hämodynamische Instabilität (definiert als Epinephrin- oder Norepinephrin-Bedarf von mehr als 1 mcg/kg/min), länger als 300 Minuten vom Stillstand bis zur Randomisierung, moribunder Zustand, Schwangerschaft, Stillen, fehlende Krankenversicherung.
Intervention
Eine Zieltemperatur von 33 Grad Celsius für 24 Stunden, dann langsame Wiedererwärmung, dann eine Zieltemperatur von 36,5 bis 37,5 Celsius für 24 Stunden.
Vergleich
Zielnormothermie von 36.5 bis 37,5 Grad Celsius für 48 Stunden.
Sonstige Behandlung
Obwohl die Studie pragmatisch ist, wurde die Behandlung in mehreren Variablen standardisiert, einschließlich Sedierung und Lähmung.
Ergebnis
Das primäre Ergebnis war das Überleben mit einem günstigen neurologischen Ergebnis nach 90 Tagen (definiert als zerebrale Leistungskategorie (CPC) von 1 oder 2).
Ergebnisse
Eingeschlossen wurden 584 Patienten, von denen 581 in die endgültige Analyse einbezogen wurden. Um diese 584 Patienten zu finden, wurden 2723 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, gescreent.
Bei etwa 75 % der Verhaftungen handelte es sich um Verhaftungen außerhalb des Krankenhauses, bei den übrigen 25 % um Verhaftungen im Krankenhaus. Die Ursache des Herzstillstands war bei ⅔ der Patienten nicht kardial. Die häufigste Todesursache war der Abbruch der lebenserhaltenden Maßnahmen (62 % in der Hypothermie-Gruppe und 65 % in der Normothermie-Gruppe).
Die Kühlung hat eindeutig funktioniert, aber leider entwickelten viele Patienten in der „Normothermie“-Gruppe tatsächlich Fieber.
Das primäre Ergebnis, das Überleben mit einem guten neurologischen Ergebnis, trat bei 10,2 % der Hypothermiegruppe und 5,7 % der Normothermiegruppe auf (absolute Differenz 4.5%, 95% CI 0,1-8,9%, p=0,047, Fragilitätsindex = 1).
Die Sterblichkeit war statistisch nicht unterschiedlich (81,3% vs. 83,2%).
Meine Gedanken
Bevor diese Studie veröffentlicht wurde, war ich mir über den Nutzen der Hypothermie unsicher. Waren die bisherigen positiven Ergebnisse realistisch? Ist die Vermeidung von Fieber die einzige wichtige Maßnahme? Diese Studie zeigt uns, dass der Rhythmus (schockbar bzw. nicht schockbar) wahrscheinlich irrelevant ist, wirft aber immer noch viele Fragen auf.
Wie bei vielen anderen Studien mussten auch hier viel mehr Patienten untersucht werden, als tatsächlich in die Studie aufgenommen wurden, was zu einer möglichen Verzerrung der Auswahl führt. Einige der Ausschlusskriterien, wie „moribunder Zustand“ und „aus logistischen Gründen“, sind recht subjektiv. Allerdings wurde in dieser Studie die Zuteilung verdeckt, so dass die Selektionsverzerrung eher ein Problem für die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse darstellt, als dass sie zu einem systematischen Ungleichgewicht zwischen den beiden Gruppen führt. Die Einbeziehung von Patienten mit Herzstillstand im Krankenhaus beeinträchtigt auch die Verallgemeinerbarkeit auf Patienten in der Notaufnahme.
Obwohl die Ergebnisse statistisch signifikant sind, sind sie möglicherweise nicht reproduzierbar. Der p-Wert für das primäre Ergebnis lag nur knapp unter unserem Standardgrenzwert von 0,05. Ein einziger Patient mit einem anderen Ergebnis hätte die Ergebnisse der Studie statistisch unbedeutend gemacht. Dies ist besonders wichtig, wenn man bedenkt, dass die neurologischen Ergebnisse auf Telefoninterviews basierten und die Patienten und ihre Familienangehörigen nicht verblindet waren, was ihre Behandlungsgruppe betraf. Wie in der Übersichtsarbeit über Thrombolytika bei Schlaganfall erörtert wurde, sind die Ergebnisse der zerebralen Leistungsfähigkeit nicht zuverlässig reproduzierbar, wenn sie von verschiedenen Interviewern wiederholt werden. Dies birgt ein erhebliches Potenzial für Verzerrungen und macht die Ergebnisse weniger zuverlässig.
Die Todesursache war bei fast ⅔ der Patienten der Abbruch der lebenserhaltenden Maßnahmen. Die Entscheidung, die Versorgung einzustellen, kann in jeder Studie zum Herzstillstand einen großen Einfluss haben. Wenn die Ärzte zu pessimistisch sind, kann es sein, dass wir die Versorgung einstellen, bevor ein Nutzen der Behandlung erkennbar ist. In der TTM-Studie wurde der Arzt, der die Neuroprognose durchführte, geblendet, was helfen sollte. In der HYPERION-Studie waren die Ärzte, die die Entscheidungen über das Lebensende trafen, nicht für die Studiengruppe des Patienten verblindet, was die Ergebnisse verzerrt haben könnte. Wenn der Arzt beispielsweise feststellt, dass der Patient keine Hypothermie erhält, könnte er die Prognose herabsetzen und damit die Wahrscheinlichkeit eines Abbruchs der lebenserhaltenden Maßnahmen erhöhen. Der Abbruch der lebenserhaltenden Maßnahmen war eine etwas häufigere Todesursache in der Gruppe mit normaler Unterkühlung (65,2 % gegenüber 61,9 %), was sich angesichts des Fragilitätsindex von 1 leicht auf die Ergebnisse hätte auswirken können.
Was bedeuten also die Ergebnisse der HYPERION-Studie? Angesichts der Einschränkungen ist es schwer, dies mit Sicherheit zu sagen. Ich bin insgesamt etwas weniger skeptisch gegenüber der Hypothermie als vor der Veröffentlichung dieser Studie. Diese Studie, wie auch die beiden positiven Studien vor ihr, liefert sicherlich keinen endgültigen Beweis dafür, dass Hypothermie hilft. Es ist immer noch nicht klar, ob man tatsächlich leicht unterkühlt sein muss oder einfach nur Fieber vermeiden sollte. Ich werde mich weiterhin an das Hypothermie-Protokoll meiner Einrichtung halten, und vielleicht stimmt mich eine weitere „positive Studie“ etwas optimistischer in Bezug auf diese Behandlungsstrategie.
Fazit
Die HYPERION-Studie liefert weitere Belege dafür, dass eine strenge Temperaturkontrolle (und möglicherweise eine leichte Hyperthermie) zu besseren Ergebnissen bei Patienten mit komatösem Herzstillstand führt. Es ist die erste Studie, die sich speziell auf Patienten mit nicht schockbaren Rhythmen konzentriert. Sie liefert uns keine endgültigen Beweise, aber bis wir mehr Daten sehen, scheint es, dass bei allen Patienten mit komatösem Herzstillstand und ROSC die Temperatur kontrolliert werden sollte, und dass das Ziel zwischen 33 und 36 Grad Celsius liegen sollte, nicht bei 37.
Andere FOAMed
Die NNT: Mild Therapeutic Hypothermia for Neuroprotection Following Cardiopulmonary Resuscitation (CPR)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything und Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
Die SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) und Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St. Emlyn’s: What’s the target temperature for OOHCA cooling?
REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms und Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: let’s not get hot-headed about this and Top 10 reasons to stop cooling to 33C
Ein herzliches Dankeschön an unsere Unterstützer, die uns helfen, First10EM am Laufen zu halten. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – ihr seid alle unglaublich! Thank you!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. The New England Journal of Medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induktion von therapeutischer Hypothermie durch Sanitäter nach Wiederbelebung eines außerklinischen Herzstillstandes mit Kammerflimmern: eine randomisierte kontrollierte Studie. Circulation. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. The New England Journal of Medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England Journal of Medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. The New England Journal of Medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Fever control in critically ill adults. An individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive care medicine. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
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