Immunologie

Die Zytokine üben verschiedene biologische Wirkungen über Rezeptoren aus, die sich an den Membranen der Zielzellen befinden. Diese Rezeptoren haben eine extrazelluläre Domäne, eine zytoplasmatische Domäne und eine einzelne membranüberspannende Domäne. In der extrazellulären Domäne gibt es konservierte Aminosäuresequenzmotive, zu denen vier konservierte Cysteinreste gehören. Außerdem gibt es zwei Polypeptidketten. Bei der einen handelt es sich um die zytokinspezifische α-Untereinheit und bei der anderen um eine signalübertragende β-Untereinheit.

Die Art der Zielzelle, an die die Zytokine binden, wird durch das Vorhandensein spezifischer Membranrezeptoren bestimmt. Zytokine und ihre Rezeptoren weisen eine sehr hohe Affinität zueinander auf und besitzen Dissoziationskonstanten im Bereich von 10-10 bis 10-12M. Aus diesem Grund der hohen Affinität werden biologische Wirkungen durch Zytokine in picomolaren Konzentrationen erzeugt. Sie haben autokrine, parakrine und endokrine Wirkungen und vermitteln die zelluläre Interkommunikation. Die Intensität oder Dauer der Immunantwort wird reguliert, indem die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung verschiedener Zellen entweder stimuliert oder gehemmt wird und so die Sekretion von Antikörpern oder anderen Zytokinen reguliert wird.

Zu den physiologischen Reaktionen der Zytokine auf die Bindung an die Rezeptoren gehören die Entwicklung der zellulären und humoralen Immunantwort, die Induktion der Entzündungsreaktion, die Regulierung der Hämatopoese, die Kontrolle der Zellproliferation und -differenzierung und die Induktion der Wundheilung. Darüber hinaus induzieren die Zytokine häufig die Synthese anderer Zytokine, was zu einer Aktivitätskaskade führt, in der die letzteren Zytokine die Aktivität der früheren Zytokine, die sie sezerniert haben, beeinflussen. Schließlich wirken sie aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit im Blutkreislauf und in den extrazellulären Flüssigkeiten nur für einen sehr begrenzten Zeitraum.

Periphere Entzündungsreaktion der Zytokine

Eine Entzündung ist ein immunologischer Abwehrmechanismus des Körpers gegen Verletzungen, Infektionen und Allergien, der durch die Einwanderung von Blutkörperchen und die Freisetzung chemischer Toxine gekennzeichnet ist. Die akute Entzündungsreaktion ist durch einen schnellen Beginn und eine kurze Dauer gekennzeichnet. Sie wird von einer systemischen Reaktion begleitet, die als Akute-Phase-Reaktion bezeichnet wird und durch Veränderungen im Spiegel verschiedener Plasmaproteine gekennzeichnet ist. Bei dieser Art von Reaktion kommt es zur Aktivierung von Gewebemakrophagen mit der Freisetzung von Zytokinen wie TNF-α, IL-1 und IL-6. Diese drei Zytokine wirken auf die Fibroblasten und die Endothelzellen und induzieren die Gerinnung und erhöhen die Gefäßdurchlässigkeit der Zellen. TNF-α und IL-1 bewirken eine verstärkte Expression von Adhäsionsmolekülen auf den Gefäßendothelzellen. IL-1 stimuliert die Expression von Adhäsionsmolekülen, ICAM-1 und VCAM-1, die sich an Lymphozyten und Monozyten binden. Zirkulierende Neutrophile, Lymphozyten und Monozyten erkennen die Adhäsionsmoleküle und wandern durch die Blutgefäßwände in die Geweberäume. TNF-α und IL-1 wirken auch auf Makrophagen und Endothelzellen und induzieren die Expression von IL-8, das für die Infiltration von Neutrophilen verantwortlich ist und auch ein starker chemotaktischer Faktor ist. TNF-α, IL-1 und IL-6 wirken zusammen auf den Hypothalamus im Gehirn und lösen die Fieberreaktion aus, und die Gehirnwerte dieser Zytokine sind ebenfalls erhöht. TNF-α wirkt auch auf vaskuläre Endothelzellen und Makrophagen und induziert die Expression von koloniestimulierenden Faktoren (M-CSF, G-CSF und GM-CSF) und führt schließlich zur Hämatopoese, was zu einer erhöhten Expression von weißen Blutkörperchen führt, die zur Bekämpfung dieser Art von Infektion erforderlich sind. IFN-g und TNF-α werden von Th1-Zellen aufgrund einer längeren Persistenz eines Antigens produziert und führen zu einer chronischen Entzündungsreaktion. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der chronischen Entzündungsreaktion. Die Aktivierung von Makrophagen durch IFN-g führt zu einer verstärkten Expression von MHC-Molekülen der Klasse II, einer erhöhten Zytokinproduktion und einer verstärkten mikrobiziden Aktivität. Sobald die Makrophagen aktiviert sind, dienen sie als wirksame antigenpräsentierende Zellen und sind effektiver bei der Abtötung intrazellulärer Krankheitserreger. TNF-α ist das wichtigste Zytokin, das von aktivierten Makrophagen produziert wird und eine direkte zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen hat. Wenn die Makrophagen durch IFN-g aktiviert werden, stimulieren sie eine erhöhte Transkription des TNF-α-Gens und erhöhen die Stabilität der TNF-α-mRNA. Beide Effekte führen zu einer erhöhten Expression von TNF-α, das synergistisch mit IFN-g wirkt und so diese Art von Reaktion auslöst. Infolge dieser Initiierung kommt es zu einer verstärkten Expression von interzellulären Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1, ELAM-1 und Klasse I MHC, was zur Rekrutierung einer großen Anzahl von Zellen während dieser chronischen Entzündungsreaktion führt.

Rolle von Zytokinen bei Krankheiten

Bronchialasthma: Asthma bronchiale ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege und geht mit einer bronchialen Hyperreaktivität und einer reversiblen Obstruktion der Atemwege einher. Studien deuten darauf hin, dass die Produktion von T-Zellen abgeleiteten Zytokinen und nicht der Zustrom von Eosinophilen oder die IgE-Synthese in der Regel mit dem veränderten Verhalten der Atemwege zusammenhängt. Die Zahl der CD4+ Th-Zellen in den Atemwegen, die überwiegend dem Th2-Subtyp angehören, ist erhöht. Th2-Zellen sind durch die Sekretion von IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 gekennzeichnet. Eine erhöhte Expression des proinflammatorischen Zytokins TNF-α verstärkt den Entzündungsprozess und wurde mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht. IL-4 ist das wichtigste Zytokin bei Asthma und ist an der Differenzierung der Th2-Zellen und der IgE-Produktion beteiligt. Es stimuliert die schleimproduzierenden Zellen und Fibroblasten, was auf seine Rolle bei der Pathogenese des Atemwegsumbaus hindeutet. Bei atopischen Asthmatikern induziert IL-4 eine Eosinophilie der Atemwege und verursacht eine bronchiale Überempfindlichkeit. IL-5 ist das wichtigste Zytokin, das an der Produktion, Differenzierung, Reifung und Aktivierung von Eosinophilen beteiligt ist. Es ist entscheidend für die Induktion der eosinophilen Infiltration in den Atemwegen. IL-13 ist in den Atemwegen von Asthmatikern in erhöhten Mengen vorhanden und hat eine sehr ähnliche biologische Aktivität wie IL-4. IL-4 induziert eine IgE-abhängige Mastzellenaktivierung, die an allergischen/Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp beteiligt ist. In der asthmatischen Lunge fördert IL-4 die zelluläre Entzündung durch Induktion des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls (VCAM-1) auf dem Gefäßendothel.

Humanstudien haben auch eine erhöhte Expression von IL-9 in Bronchialbiopsieproben von Asthmatikern gezeigt. In vitro-Daten deuten darauf hin, dass IL-9 die Vermehrung aktivierter T-Zellen stimuliert, die Produktion von IgE aus B-Zellen steigert und die Vermehrung und Differenzierung von Mastzellen fördert. TNF-α bewirkt die Rekrutierung von Leukozyten durch die Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen und die Induktion der Synthese von Zytokinen und Chemokinen. Erhöhte TNF-α-Spiegel wurden im Sputum und in der BAL-Flüssigkeit von Asthmatikern nachgewiesen. TNF-α hat das Potenzial, Fibroblasten und glatte Muskelzellen zu stimulieren, was auf seine Rolle bei der Pathogenese des Umbaus der Atemwege hinweist. IL-10 ist ein pleiotropes Zytokin, das die Expression des entzündungshemmenden Zytokins IL-1ra hochreguliert und die proinflammatorischen Funktionen von Zytokinen wie TNF-α, IL-1b, IL-6 und IL-8 unterdrückt. Dies könnte sich also während des Umbaus der Atemwege positiv auswirken, da es nachweislich die Kollagensynthese und die Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur verringert. IL-12 ist der notwendige Kofaktor für die Th1-Entwicklung. Es reguliert in erster Linie die Differenzierung von Th1-Zellen und unterdrückt gleichzeitig die Ausbreitung von Th2-Zellen. IFN-g, ein Th1-Marker, wirkt sich hemmend auf die Th2-Zelldifferenzierung aus.

Pleiotrope Aktivitäten von Th2-Zytokinen bei allergischem Asthma: Wenn eine naive T-Zelle auf ein Antigen in Gegenwart von antigenpräsentierenden Zellen wie Makrophagen, dendritischen Zellen usw. trifft, induzieren sie die Sekretion von Typ-2-T-Helferzellen. Diese aktivierten Typ-2-T-Helferzellen beeinflussen die Produktion von Zytokinen wie IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13. Von diesen Zytokinen binden IL-4, IL-9 und IL-13 an B-Lymphozyten und stimulieren die Bildung von IgE-Antikörpern. Außerdem binden diese IgE-Antikörper an den IgE-Rezeptor mit hoher Affinität, d. h. FcεRI auf den Zielmastzellen. Dieser hochaffine IgE-Rezeptor aktiviert die von der Sphingosinkinase abhängige Kalziummobilisierung in den Mastzellen, was zur Degranulation mit der Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Histamin, Prostaglandin D2 und Leukotrienen führt, die wiederum auf die glatten Muskelzellen einwirken und eine Bronchokonstriktion auslösen. Auf der anderen Seite wirken IL-5 und IL-9 auf Eosinophile, was deren Aktivierung, Reifung und Differenzierung bewirkt und schließlich zu Gewebeschäden führt.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung: Zytokine, die vor allem von T-Zellen freigesetzt werden, steuern die Entzündung. Die BAL-Flüssigkeit von Patienten mit COPD weist eine erhöhte Expression von IL-4 auf. IL-4 ist entscheidend für die Differenzierung der Th2-Zellen von den Th0-Zellen und könnte bei der anfänglichen Sensibilisierung auf Allergene eine Rolle spielen. IFN-g ist das vorherrschende Zytokin bei Entzündungen bei Patienten und steuert die Infiltration von Th1- und Tc-Zellen in der Lunge durch Hochregulierung des Chemokinrezeptors CXCR3 auf diesen Zellen und durch die Freisetzung von CXCR3-aktivierenden Chemokinen wie CCL9, CCL10 und CCL11. Eine erhöhte Expression von IL-18 findet sich in den Alveolarmakrophagen in den Atemwegen von COPD-Patienten und wurde mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht. Sputum und BAL-Flüssigkeit weisen erhöhte Mengen der proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1b und IL-6 auf. Erhöhte Konzentrationen von Chemokinen wie CCL2 treten ebenfalls im Sputum, in der BAL-Flüssigkeit und in der Lunge von COPD-Patienten auf und werden auch von Alveolarmakrophagen, T-Zellen und Epithelzellen exprimiert.

HIV-Infektion: Die HIV-Infektion führt sowohl in vitro als auch in vivo zu einer Dysregulation des Zytokinprofils. Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Homöostase des Immunsystems. Die Sekretion von Th1-Zytokinen wie IL-2 und IFN-g ist verringert, während die Produktion der Th2-Zytokine IL-4, IL-10 und proinflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α zum Zeitpunkt der HIV-Infektion erhöht ist. Darüber hinaus stimulieren TNF-α, TNF-b, IL-1 und IL-6 die HIV-Replikation in T-Zellen und Monozyten-Makrophagen (MDM). Diese Art der abnormen Zytokinproduktion beeinträchtigt also die zellvermittelte Immunität und trägt somit zur Pathogenese der Krankheit bei. IL-2, IL-7 und IL-5 regulieren HIV-1 in T-Zellen hoch, während der Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (M-CSF) HIV in MDM stimuliert. IFN-a, IFN-b und IL-16 sind HIV-suppressive Zytokine, die die HIV-1-Replikation in T-Zellen und MDM hemmen, während IL-10 und IL-13 sie nur in MDM hemmen. IFN-g, IL-4 und GM-CSF, die bifunktionale Zytokine sind, haben sowohl hemmende als auch stimulierende Wirkungen auf die HIV-Infektion gezeigt.

Rheumatoide Arthritis: Hierbei handelt es sich um eine chronische Autoimmunerkrankung, die sich durch Steifheit, Schmerzen und symmetrische Synovitis der diarthrotischen Gelenke äußert. Viele Zytokine sind an den frühen Ereignissen in der rheumatoiden Synovialis beteiligt. Der Mechanismus der rheumatoiden Synovitis ist nach wie vor unklar, aber es könnten sowohl antigenspezifische als auch nicht-antigenspezifische Mechanismen beteiligt sein. Der pathophysiologische Prozess wird möglicherweise durch aktivierte T-Zellen ausgelöst, die HLA-DR4 mit dem MHC-Shared Epitope exprimieren. Die T-Zell-Antigene, die dafür verantwortlich sind, sind nach wie vor schwer zu fassen, und es kann sich um mehrere Antigene handeln, z. B. virale oder bakterielle Produkte. Die stimulierten T-Zellen können mit Selbstantigenen kreuzreagieren, was zur Aktivierung von Makrophagen durch die Sekretion von Zytokinen wie IFN-γ oder durch direkten Zell-zu-Zell-Kontakt führt. Die Auslösung der rheumatoiden Synovitis durch nicht-antigenspezifische Mechanismen beinhaltet die episodische Freisetzung von TNF-α und GM-CSF aus synovialen Fibroblasten und Makrophagen und kann durch Infektionen, leichte Traumata, Impfungen, allergische Reaktionen oder lokale Immunkomplexablagerungen ausgelöst werden. Die dendritischen Zellen werden durch diese Zytokine zu potenten Antigen-präsentierenden Zellen differenziert, die selektiv Selbstantigene präsentieren können, um spezifische T-Zell-Reaktionen auszulösen. Das Vorhandensein des gemeinsamen Epitops verringert die Umwandlung der akuten reaktiven Synovitis in eine rasch destruktive Synovialreaktion, indem es die Präsentation von Selbstantigenen durch die dendritischen Zellen erhöht.

Zytokine sind an der nächsten Phase der rheumatoiden Synovitis beteiligt, die durch die Migration von Immun- und Entzündungszellen aus dem Blut in den Synovialraum und das Gewebe gekennzeichnet sein kann. TNF-α und IL-1 sowie GM-CSF und IL-8 aus aktivierten Makrophagen erhöhen die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen in synovialen postkapillaren Venolen. Kernhaltige Zellen aus dem Blut heften sich an diese stimulierten Endothelzellen und wandern unter dem Einfluss von Chemokinen wie IL-8 in die Synovialis ein. IL-8 ist ein wichtiges Chemokin, das bei rheumatoider Arthritis eine Rolle spielt, aber auch einige andere Chemokine wie MIP-1α und MCP-1 sind in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis vorhanden. Die Chemokine in der rheumatoiden Synovialflüssigkeit stammen hauptsächlich von Makrophagen und Fibroblasten. Diese Moleküle infiltrieren dann Monozyten, T-Zellen und Neutrophile in die rheumatoide Synovialis, wo sie durch andere Zytokine induziert werden.

Zytokine im Gehirn: Verschiedene Zytokine und ihre Rezeptoren werden im normalen menschlichen Gehirn konstitutiv exprimiert und sezerniert, und ihre Spiegel können in Astrozyten und Mikroglia variieren. Bei Nagetieren wurde jedoch die höchste Dichte an IL-1-, IL-2-, IL-6- und TNF-α-Rezeptoren im Hippocampus und im Hypothalamus festgestellt. Mit zunehmendem Alter steigt der Gehalt an verschiedenen Zytokinen im ZNS. Im Gehirn neurologisch intakter Patienten wurde mit zunehmendem Alter eine erhöhte Expression von IL-1 und eine mikrogliale Aktivierung festgestellt. Ein solcher altersbedingter Anstieg der Zytokinspiegel kann zu einem erhöhten Risiko für neurodegenerative Reaktionen führen.

Zytokine, insbesondere solche der neuropoetischen oder gp130-Familie, regulieren die neuroepithelialen/radialen Gliazellen und deren Selbsterneuerung. Diese Zytokine fungieren im Gehirn auch als Gerüst für wandernde Neuronen und als Vorläufer für alle Makroglia, Neuronen (Astrozyten und Oligodendrozyten) und erwachsene Vorläuferzellen. Aus den radialen Gliazellen entstehen zunächst Neuronen und dann Glia und andere Zytokine, darunter gp130. Die knochenmorphogenetischen Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Bildung von Glia aus Neuronen. Chemokine geben den Anstoß für die Migration neu gebildeter Neuronen und Glia und sind Modulatoren der Axonbahnfindung. Eine kürzlich durchgeführte Tierstudie hat gezeigt, dass eine Dysregulation der mütterlichen Zytokine zu auffälligen Verhaltensdefiziten bei den Nachkommen führen kann.

In Hippocampus-Neuronen moduliert TNFα die synaptische Stärke, indem es die Oberflächenexpression von Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ (AMPAR) fördert. Cingolani et al. zeigten, dass TNFα diese Wirkung durch einen Prozess vermittelt, der die Hochregulierung der β3-Integrin-Expression auf AMPARs beinhaltet.

Multiple Sklerose: Multiple Sklerose ist eine autoimmune neurodegenerative Erkrankung der weißen Substanz des ZNS. Die Neurodegeneration ist eine Folge der Demyelinisierung, die die Plaques in der weißen Substanz erzeugt und eine charakteristische Pathologie der Krankheit ist. IL-6 und IFN-γ lösen eine Entzündungsreaktion in der weißen Substanz des Gehirns aus, die zur Bildung von Plaques führt. Die Verabreichung von IFN-γ verschlimmert die Multiple Sklerose. IFN-γ ist die gängigste Behandlung, die die Rückfallquote bei Patienten mit Multipler Sklerose mit mäßigem Erfolg reduziert. IFN-γ, das charakteristische Zytokin für Th1-Zellen, ist in der Lage, eine Verschlimmerung der Multiplen Sklerose zu bewirken. TGF-β könnte an der Unterdrückung der Entzündung im späten chronischen Stadium der Krankheit beteiligt sein. Die Aktivierung von TGF-β1 wird jedoch mit einer verstärkten Entzündung in der schubförmig remittierenden Frühphase der Multiplen Sklerose in Verbindung gebracht. Die Blockade von TNF-α wird wiederum mit einer Verschlimmerung der Multiplen Sklerose in Verbindung gebracht. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass IL-17 in Läsionen der Multiplen Sklerose vorhanden ist. Darüber hinaus sind Rezeptoren für IL-17 und IL-22 auch auf Endothelzellen an der Blut-Hirn-Schranke vorhanden.

Alzheimer-Krankheit: Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz, die in der älteren Bevölkerung auftritt. Sie ist durch fortschreitende Gedächtnislücken, kognitive Beeinträchtigungen und Persönlichkeitsveränderungen gekennzeichnet. Die Forschung über die Rolle verschiedener Zytokine bei der Alzheimer-Krankheit ist noch im Gange. Pro-inflammatorische Zytokine, insbesondere IL-1α und IL-1β, wurden im gesamten Gehirn von Personen mit dieser Krankheit gefunden. Tiermodelle zeigten, dass die TGF-β-Signalübertragung an der Pathogenese der Krankheit beteiligt ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Hemmung der TGF-β-Signalübertragung in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit mit einer Verringerung der Entzündung im Gehirn einhergeht.

Fibrose: Die interstitielle Fibrose ist im Allgemeinen durch die abnorme Aktivierung fibroblastischer Zellen und die übermäßige Anhäufung von funktionell ungünstiger kollagener extrazellulärer Matrix gekennzeichnet. Zytokine stimulieren die Expression einer Vielzahl von Genen, die an der Produktion der extrazellulären Matrix und der Ablagerung von Kollagen und Proteoglykanen beteiligt sind. Sie beeinflussen die Proliferation, Migration und Differenzierung von Epithelzellen. Der transformierende Wachstumsfaktor, ein ubiquitäres Zytokin, trägt zur Fibroblastenaktivierung, Kollagenüberproduktion und Gewebefibrose bei. Dieses Kollagensubstrat führt in Gegenwart von TGF-β zur Apoptose von Epithelzellen. TGF-β hat also in den meisten Epithel- und Endothelzellen eine antiproliferative Wirkung, die die Differenzierung fördern könnte. Somit ist TGF-β ein klassisches Beispiel für einen profibrotischen Wachstumsfaktor, der durch die extrazelluläre Matrix reguliert wird.

Andere Krankheiten: Der IL-23-Signalweg und die Induktion und Regulation von Th-Zellen sind an der Pathogenese von Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis beteiligt. Die psoriatische Haut ist durch schwere Entzündungen und hyperproliferative, schlecht differenzierte Keratinozyten gekennzeichnet. IL-17 und IL-22 können zu hyperproliferativen Keratinozyten und Synoviozyten führen, was zu Zellproliferation und Entzündung sowohl in der Haut als auch in den Gelenken führt. Darüber hinaus könnten die krankheitsbedingten Zytokine im Synovialgewebe auch die Bildung von Osteoklasten fördern, die zu Knochenerosion führen.

TNF-α in Monozyten ist unabhängig mit Schlaganfall und schlaganfallbedingter Infektion assoziiert. Die Zahl der Monozyten ist bei Patienten mit schwerem Schlaganfall oder schlaganfallassoziierter Infektion erhöht. Schlaganfall-assoziierte Infektionen können durch die immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung von Kortikoiden, Katecholaminen, IL-10 und deaktivierten Monozyten verursacht werden.

Die Expression von IL-1β durch HIV-infizierte Zellen kann einer der wichtigen Faktoren für die Induktion einer HIV-Enzephalitis sein. Es wird angenommen, dass Zytokine wie TNF-α und IL-1β toxische Wirkungen auf ZNS-Zellen haben und auch an der Induktion des neuronalen Todes beteiligt sind. Die Freisetzung von Zytokinen bei HIV-Enzephalitis wird hauptsächlich durch die Makrophagen/Mikroglia-Linie vermittelt. Darüber hinaus exprimieren nicht infizierte Makrophagen/Mikroglia sowie einige Astrozyten IL-1β und TNF-α, die bei der Pathogenese des AIDS-Demenz-Komplexes (ADC) eine Rolle spielen könnten.

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) spielt eine entscheidende Rolle bei der Entzündungsreaktion bei Atherosklerose, Sepsis und rheumatischer Arthritis. VEGF induziert über den VEGF-Rezeptor2 vor allem die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6, IL-8 und des wachstumsbezogenen Onkogens alpha in Endothelzellen. Dies erklärt einen neuen Einblick in den Mechanismus der pro-inflammatorischen Aktivität von VEGF bei entzündlichen Reaktionen des Wirts in verschiedenen Krankheitszuständen.

Arsenikose ist eine Multisystemerkrankung, die mit Hyperkeratose und Hautkrebs in Verbindung gebracht wird. Die kutane Toxizität ist eine Folge verschiedener Zytokine wie IL-8, TGF-β, TNF-α und GM-CSF. Arsen verursacht Apoptose durch die Bildung freier Radikale. Die histopathologischen Befunde von Hyperkeratose und dysplastischen Zellen in den Arsenikose-Hautläsionen können mit einer erhöhten Expression von Zytokeratinen, Keratin-16, einem Marker für Hyperproliferation, und Keratin-8 und -18, Markern für weniger differenzierte Epithelzellen, in Verbindung gebracht werden.

Psychischer Stress ist ein starker Auslöser des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 und seines Homologs IL-19 über die Aktivierung von β-Adrenozeptoren und könnte ein Schlüsselvermittler der stressinduzierten Immunsuppression sein. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Stress die Produktion von immunsuppressiven Zytokinen erhöht, was sich auf stressbedingte Krankheitsprozesse auswirken könnte.

Zytokine als therapeutische Ziele

IL-1 und IL-2 haben sich als natürliche Immunstimulanzien zur Bekämpfung der Immunschwäche bei AIDS bewährt. Klinische und experimentelle Studien unterstützten die Hypothese, dass immunstimulierende Zytokine bei der Neutralisierung der Immunsuppression von Krebs und AIDS hilfreich sein könnten.

Ähnliche Wirkungen wurden auch für TNF-α bei Krebspatienten vorgeschlagen. Allerdings führte die störende Entzündungsreaktion von Zytokinen wie IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 oder TNF-α beim Menschen zu den Nebenwirkungen einer solchen Therapie. Das einzige Zytokin, das für die Behandlung von Krebs zugelassen wurde, ist IL-2, aber seine entzündungsfördernden Wirkungen wurden nicht gut vertragen, so dass seine Wirksamkeit bei Erkrankungen wie Melanomen und Nierenzellkarzinomen gering war. IL-10 war ein guter Kandidat für eine Reihe von Autoimmunkrankheiten, da es die Produktion von IFNγ, IL-1, TNF-α und IL-6 unterdrückte und auch andere entzündungshemmende Wirkungen hatte. Mehrere Versuche mit rekombinantem humanem IL-10 zeigten eine begrenzte Wirksamkeit bei Psoriasis, rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn, aber das Zytokin wurde nie für den therapeutischen Einsatz zugelassen. Andererseits werden koloniestimulierende Faktoren wie G-CSF oder GM-CSF zur Behandlung der Knochenmarksuppression im Zusammenhang mit Bestrahlung, Chemotherapie oder Transplantation eingesetzt. GM-CSF wurde auch zur Behandlung von Morbus Crohn eingesetzt. Erythropoietin (EPO) wird routinemäßig bei einer großen Zahl von Patienten mit Anämie und Knochenmarkversagen eingesetzt. Außerdem wird IFNα Patienten mit Hepatitis B und C verabreicht. IFNβ ist auch bei der Behandlung von Multipler Sklerose wirksam.

Da die bisherigen Erkenntnisse bestätigen, dass Zytokine an allen wichtigen biologischen Prozessen beteiligt sind, ist die Therapie mit Zytokinantagonisten ein schnell wachsendes und fortschreitendes Feld in der klinischen Praxis mit großen pharmazeutischen Auswirkungen. Da Zytokine potenziell geschwindigkeitsbegrenzende Moleküle bei verschiedenen Krankheiten sind, eignen sie sich hervorragend für biotechnologische Produkte wie monoklonale Antikörper und antikörperähnliche Rezeptoren: Fc-Fusionsproteine für die pharmazeutische Industrie. Eine der ersten Anwendungen zeigte, dass die Behandlung mit einem TNF-α-Blocker die Krankheitsaktivität unterdrückte und die Gelenkdeformation und -zerstörung bei rheumatoider Arthritis verringerte, was die Bedeutung von Zytokinantagonisten bei Krankheiten unterstreicht.

Die Behandlung mit Afelimomab, einem Anti-TNF-α-Antikörper, bei Patienten mit schwerer Sepsis zeigte eine signifikante Verringerung der IL-6- und TNF-α-Spiegel und der Schwere der Organdysfunktion. Eine zwölfwöchige Behandlung mit Etanercept, einem TNF-α-Antagonisten, bei Patienten mit refraktärem Asthma führte zu einer deutlichen Verbesserung der Asthmakontrolle und der systemischen Entzündung. Die IL-6-Blockade wirkte sich sowohl in experimentellen Modellen als auch bei menschlichen Erkrankungen positiv aus, und die Hemmung der IL-6-Signalübertragung durch Tocilizumab könnte Symptome umkehren oder verhindern, die typischerweise mit rheumatischen Erkrankungen einhergehen. Trastuzumab (Herceptin), ein HER2-spezifischer monoklonaler Antikörper, wird zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs sowie von aggressiven Formen von Brustkrebs eingesetzt.

G-CSF wird klinisch bei idiopathischer Neutropenie, kongenitaler Neutropenie, febriler Neutropenie, leukämischer Neutropenie und aplastischer Anämie eingesetzt, um die PMNL-Zahl zu erhöhen, was die Lebensqualität verbessert und die Morbidität und Mortalität der betroffenen Personen verringert.

Die FDA hat die Verwendung von IFN-γ für die Behandlung der chronischen granulomatösen Erkrankung (CGD) zugelassen. IFN-γ hat auch bei anderen spezifischen Immunschwächesyndromen eine immunmodulatorische Wirkung. Es ist ein wirksames ergänzendes therapeutisches Mittel in Kombination mit anderen herkömmlichen antimikrobiellen Mitteln bei kutaner und viszeraler Leishmaniose, disseminierter atypischer Mykobakterieninfektion oder lepromatöser Lepra. Es aktiviert auch die Alveolarmakrophagen und spielt eine wirksame Rolle bei der Wirtsimmunität gegen M. tuberculosis. IFN-γ in Aerosolform wurde bei multiresistenten Tuberkulosepatienten eingesetzt. Antikörper gegen Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-13 werden zur Behandlung von Asthma eingesetzt. IL-10, IL-11, Anti-IL-12 und Anti-TNF-α werden zur Vorbeugung von Psoriasis eingesetzt. Entzündungshemmende Zytokine, wie IL-10 und IL-11, werden bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt. Die Behandlung mit Altrakincept, einem rekombinanten humanen löslichen IL-4-Rezeptor, neutralisiert endogen produziertes IL-4 bei Patienten mit Asthma bronchiale. Die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper gegen IL-5 führte bei Asthmapatienten zu einer Verringerung der Anzahl der Eosinophilen im Blut und Sputum, der Hyperreaktivität der Atemwege und der späten asthmatischen Reaktion. In verschiedenen Tier- und In-vitro-Studien hat die Verabreichung von Anti-IL-13-Antikörpern die Symptome von Bronchialasthma verhindert oder umgekehrt.

Die Zytokine IL-2 und IFN-α sind von der FDA zugelassen, IL-2 für die Behandlung von metastasiertem Melanom und Nierenzellkarzinom als hochdosierter Bolus und IFN-α als adjuvante Therapie des Melanoms im Stadium III, hämatologischer Malignome, des AIDS-bedingten Kaposi-Sarkoms und zusammen mit Bevacizumab als Anti-Angiogenikum bei fortgeschrittenem Nierenkrebs. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . Die Verabreichung einer hohen Dosis IL-2 zur Krebsimmuntherapie stimuliert die Proliferation der zytotoxischen CD8+ T-Zellen und der NK-Zellen, was die Tumorregression bei diesen Patienten fördert und zu unerwünschten Reaktionen führt.

Erhöhte IL-8- oder TNF-α-Werte im mütterlichen Serum sind mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie bei den Nachkommen verbunden. Häufige Nebenwirkungen von G-CSF, die bei 20-30 % der Patienten auftreten, sind leichte bis mäßige Knochen- und Muskel-Skelett-Schmerzen . Zusätzlich zu diesen Wirkungen gibt es relativ wenige unerwünschte Wirkungen, selbst nach jahrelanger Verabreichung bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie. Andere Nebenwirkungen von G-CSF sind Kopfschmerzen, Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie, Überempfindlichkeit und Urtikaria an der Injektionsstelle. G-CSF induzierte auch Lungentoxizität nach einer Krebschemotherapie.

Die Behandlung mit GM-CSF hat eine größere Häufigkeit von Nebenwirkungen – am häufigsten Fieber, begleitet von grippeähnlichem Syndrom und Myalgien. Flush, Hypotonie, Tachykardie, Dyspnoe und Muskel-Skelett-Schmerzen sind die erste Dosisreaktion auf die GM-CSF-Verabreichung. Arterielle Sauerstoffentsättigung, Übelkeit und Erbrechen traten bei 5 % der Patienten auf, und bei hohen Dosen kann ein generalisiertes Kapillarlecksyndrom auftreten.

Die Verabreichung von IFN-γ kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Fieber, Myalgien und Kopfschmerzen in Verbindung mit leichten grippeähnlichen Symptomen führen und kann mit prophylaktischen Antipyretika behandelt werden. Die Verabreichung durch Inhalation zur Behandlung von Lungeninfektionen ist jedoch mit geringeren Nebenwirkungen verbunden. Die IFN-γ-Behandlung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und systemischer Sklerose wirksam, kann aber auch die Multiple Sklerose verschlimmern. Daher sollte es bei solchen Patienten oder bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

IFN-α-induzierte Toxizität ist in der Regel dosisabhängig und kann ohne Abbruch der Behandlung behandelt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Myalgien und abdominelle Störungen, die bei mehr als 80 % der Patienten auftreten. Nur wenige Patienten weisen während der hochdosierten intravenösen Verabreichung erhöhte Leberenzyme auf, so dass diese Patienten hinsichtlich ihrer Leberfunktion überwacht werden sollten. Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind weitere häufige Nebenwirkungen, die sich durch eine Dosisreduzierung leicht beherrschen lassen. Zu den zentralen Symptomen gehören Manie bei weniger als 1 %, Verwirrung bei 10 % und Depression bei 45 % der Patienten während der Therapie. In wenigen Fällen werden auch Veränderungen des Immunsystems beobachtet, die auch nach Absetzen der Therapie fortbestehen können. Vitiligo, Hypothyreose, das Auftreten von Sarkoidose, Lupus, rheumatoider Arthritis und Psoriasis werden bei diesen Patienten ebenfalls beobachtet.