Kardiale Erregungs-Kontraktions-Kopplung

Die Erregungs-Kontraktions-Kopplung (EKK) ist der Prozess, bei dem ein Aktionspotenzial einen Myozyten zur Kontraktion anregt, gefolgt von einer anschließenden Entspannung. Die folgende Abbildung und der Text fassen einige der Schlüsselereignisse zusammen, die während der Erregungs-Kontraktions-Kopplung des Herzmuskels auftreten:

Schlüsselschritte der Erregungs-Kontraktions-Kopplung des Herzens:

1. Aktionspotentiale, die entlang des Sarkolemmas und hinunter in das transversale Tubulussystem (T-Tubuli) wandern, depolarisieren die Zellmembran.
2. Spannungsempfindliche Dihydropyridinrezeptoren (L-Typ-Kalziumkanäle) öffnen sich und ermöglichen den Kalziumeintritt in die Zelle während der Phase 2 des Aktionspotentials.
3. Der Kalziumeinstrom löst eine anschließende Freisetzung von Kalzium aus, das im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) durch Kalziumfreisetzungskanäle („Ryanodin-Rezeptoren“) gespeichert wird und die intrazelluläre Kalziumkonzentration von etwa 10-7 auf 10-5 M erhöht.
4. Freies Kalzium bindet an Troponin-C (TN-C), das Teil des an den dünnen Filamenten befestigten regulatorischen Komplexes ist. Wenn Kalzium an TN-C bindet, führt dies zu einer Konformationsänderung im regulatorischen Komplex, so dass Troponin-I (TN-I) eine Stelle auf dem Aktinmolekül freilegt, die an die Myosin-ATPase auf dem Myosinkopf binden kann. Diese Bindung führt zu einer ATP-Hydrolyse, die Energie für eine Konformationsänderung im Aktin-Myosin-Komplex liefert. Das Ergebnis dieser Veränderungen ist eine Bewegung („Ratcheting“) zwischen den Myosinköpfen und dem Aktin, so dass die Aktin- und Myosinfilamente aneinander vorbeigleiten und dadurch die Länge des Sarkomers verkürzen. Ratcheting-Zyklen finden so lange statt, wie das zytosolische Kalzium erhöht bleibt.
5. Am Ende von Phase 2 verlangsamt sich der Kalziumeintritt in die Zelle und Kalzium wird durch eine ATP-abhängige Kalziumpumpe (SERCA, sarco-endoplasmatische Retikulum-Kalzium-ATPase) im SR sequestriert, wodurch die zytosolische Kalziumkonzentration sinkt und Kalzium aus dem TN-C entfernt wird. In quantitativ geringerem Ausmaß wird das zytosolische Kalzium durch die Natrium-Kalzium-Austauschpumpe aus der Zelle transportiert. Die Bindung von Kalzium aus dem TN-C löst eine Konformationsänderung im Troponin-Komplex aus, die wiederum zur Hemmung der Aktin-Bindungsstelle durch TN-I führt. Am Ende des Zyklus bindet ein neues ATP an den Myosinkopf, verdrängt das ADP, und die ursprüngliche Sarkomerlänge wird wiederhergestellt.

Mechanismen, die die zytosolische Kalziumkonzentration erhöhen, steigern die Menge des hydrolysierten ATP und die durch die Wechselwirkungen zwischen Aktin und Myosin erzeugte Kraft sowie die Geschwindigkeit der Verkürzung. Physiologisch gesehen wird die zytosolische Kalziumkonzentration hauptsächlich durch Beta-Adrenozeptor-gekoppelte Mechanismen beeinflusst. Eine beta-adrenerge Stimulation, wie sie bei der Aktivierung der sympathischen Nerven auftritt, erhöht cAMP, das wiederum die Proteinkinase aktiviert, um den Kalziumeintritt in die Zelle durch L-Typ-Kalziumkanäle zu erhöhen. Die Aktivierung des IP3-Signalwegs kann auch die Freisetzung von Kalzium durch den SR über IP3-Rezeptoren im SR stimulieren. Darüber hinaus wird durch die Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase ein Protein (Phospholamban) auf dem SR phosphoryliert, das normalerweise die Kalziumaufnahme hemmt. Diese Enthemmung von Phospholamban führt zu einer erhöhten Kalziumaufnahmerate durch den SR. Daher erhöht die beta-adrenerge Stimulation die Kraft und die Verkürzungsgeschwindigkeit der Kontraktion (d.h. positive Inotropie) und die Entspannungsrate (d.h. positive Lusitropie).

Ein weiterer möglicher Regulationsmechanismus für ECC beinhaltet die Veränderung der Affinität von TN-C für Kalzium. Es gibt Prüfpräparate, die die TN-C-Kalziumaffinität erhöhen und dadurch einen positiven inotropen Einfluss auf das Herz ausüben. Ein möglicher Nachteil dieser Medikamente besteht jedoch darin, dass die verstärkte Bindung von TN-C an Kalzium die Entspannungsrate verringern und dadurch eine diastolische Dysfunktion verursachen kann.

Bei systolischer Herzinsuffizienz kann die ECC an verschiedenen Stellen beeinträchtigt sein. Erstens kann es zu einem verminderten Kalziumeinstrom in die Zelle durch L-Typ-Kalziumkanäle kommen (als Folge einer gestörten Signaltransduktion), was die anschließende Kalziumfreisetzung durch den SR verringert. Es kann auch zu einer Abnahme der TN-C-Affinität für Kalzium kommen, so dass ein gegebener Kalziumanstieg in der Nähe des Troponinkomplexes eine geringere aktivierende Wirkung auf die Herzkontraktion hat. Bei einigen Formen der diastolischen Herzinsuffizienz gibt es Hinweise darauf, dass die Funktion der ATP-abhängigen SR-Kalziumpumpe beeinträchtigt ist. Dieser Defekt würde die Geschwindigkeit der Kalziumaufnahme durch den SR verlangsamen und die Entspannungsrate verringern, was zu einer diastolischen Dysfunktion führt.

Überarbeitet am 20.12.2017