Der Morbus Gorham ist eine nicht erbliche progressive osteolytische Erkrankung, die typischerweise Knochen mit nachfolgender lymphatischer Gefäßfehlbildung betrifft. Der Morbus Gorham kann monostotisch oder polyostotisch verlaufen, eine multizentrische Beteiligung ist jedoch selten. Am häufigsten sind Unterkiefer (15 %), Schulterblatt (10 %), Rippen (12 %), Oberarmknochen (8 %), Becken (10 %), Oberschenkelknochen (11 %) und seltener der Schädel betroffen. Das klinische Erscheinungsbild variiert je nach dem Ort der Knochenbeteiligung und dem Vorhandensein von systemischen Manifestationen. Unseres Wissens wurden in der Literatur weniger als 30 Fälle von Morbus Gorham mit Schädelbeteiligung beschrieben, einschließlich dieses Fallberichts.
Tabelle 1 Veröffentlichte Fallberichte von Morbus Gorham mit Schädelbeteiligung .
Pathogenese
Die Pathogenese des Gorham-Syndroms ist nach wie vor wenig bekannt, und in der Literatur wird über eine Reihe möglicher Ursachen berichtet. Während Radhakrishnan und Rockson vorschlugen, dass es sich bei der Gorham-Krankheit um eine Erkrankung mit gestörter Lymphangiogenese handelt, schlugen Aviv und Kollegen vor, dass sie unabhängig von einer disseminierten Lymphangiomatose auftreten könnte und somit zwei Varianten einer seltenen Krankheits-Ätiologie darstellt. Die pathophysiologischen Aspekte in Bezug auf das Vorhandensein oder Fehlen von Osteoklasten im pathologischen Gewebe sowie die Auswirkungen von Hyperämie und Veränderungen der lokalen pH-stimulierenden hydrolytischen Enzyme sind nach wie vor umstritten.
Während Gorham und Stout ursprünglich davon ausgingen, dass „Osteoklastose“ kein notwendiges Merkmal sei, wiesen Foult und Kollegen darauf hin, dass Osteolyse sekundär zur Angiomatose auftrete, und Spieth und Kollegen zeigten einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Osteoklastenaktivität und der Gorham-Krankheit. Dies wird auch durch die Arbeit von Möller und Kollegen bestätigt, die bei ihren Patienten eine große Anzahl vielkerniger Osteoklasten mit hyperaktiver resorptiver Funktion beschrieben.
Um das Vorhandensein von Blut- und Lymphgefäßmarkern auf den Endothelzellen des pathologisch wuchernden Gefäßsystems bei Morbus Gorham zu bestimmen, färbten Hagendorn und Mitarbeiter die Proben auf spezifische Marker wie den Panendothelmarker CD 31 (Thrombozyten-Endothelzell-Adhäsionsmolekül), den Lymphgefäß-Endothel-Hyaluron-Rezeptor-1 (LYVE-1) und den VEGF-Rezeptor (VEGFR)-3. Über 90 % der Endothelzellen exprimierten CD-31 und waren auch für LYVE-1 positiv gefärbt, was darauf hindeutet, dass die mit der Gorham-Lymphangiomatose assoziierte proliferierende Vaskulatur überwiegend aus lymphatischem Endothel besteht.
Diagnose
Klinische Diagnose
Die gemeldeten klinischen Manifestationen der Gorham-Krankheit sind recht unterschiedlich und hängen weitgehend von der Stelle und dem Ausmaß des Befalls ab. Das Erscheinungsbild kann sich auf lokale Symptome wie Schmerzen und Schwellungen der betroffenen Extremität, Weichteilatrophie und Schwäche der betroffenen Gliedmaße oder pathologische Frakturen beschränken. Häufig wurde jedoch auch über eine systemische Beteiligung wie Atemwegs- oder neurologische Komplikationen berichtet.
Die neurologischen Symptome der Gorham-Krankheit sind sehr unterschiedlich. Eine Schädelbeteiligung kann zu fortschreitenden Kopfschmerzen, Migräne, Übelkeit, Erbrechen, Mittelohrentzündung oder wiederkehrenden Episoden von Hirnhautentzündungen infolge eines chronischen Liquorausflusses führen. Darüber hinaus können bei einigen Patienten mit Beteiligung des Schläfenbeins Ohrgeräusche, Tinnitus, Hörverlust oder Taubheit auftreten. Es wurde auch über eine Beteiligung der Wirbelsäule berichtet, die zu pathologischen Frakturen, Wirbelsäulendeformationen und/oder Querschnittslähmungen führen kann.
Radiologische Diagnose
Röntgenaufnahmen des Schädels können zunächst strahlendurchlässige Herde zeigen, die sich später zu einer fortschreitenden Auflösung und zum Verschwinden eines Teils des Schädelknochens ausweiten können. Die Osteolyse kann sich auf den angrenzenden Knochen ausdehnen und das dazwischenliegende Gelenk durchdringen. Kotecha und Kollegen betonten die Vorteile der quantitativen Computertomographie bei der Beurteilung des Knochens von Patienten mit Morbus Gorham. Neben anderen Vorteilen bewertet sie das Stadium der Krankheit und hilft bei der Entscheidungsfindung zum Zeitpunkt der Einleitung eines bestimmten Behandlungsschemas und ermöglicht die Überwachung des individuellen Ansprechens des Patienten auf eine bestimmte Therapie.
Zusätzlich zu CT-Scans helfen dünn geschnittene, fettunterdrückte, T1-gewichtete, kontrastverstärkte MRT-Bilder bei der Visualisierung eines netzartigen Musters, das für die vaskuläre Komponente der Läsion typisch ist.
Die Tc-99-Szintigraphie eignet sich zur Verfolgung des Verlaufs der Krankheitsaktivität, da sie in den ersten aktiven Stadien der Krankheit eine erhöhte Aufnahme von Radiopharmaka und in späteren Stadien der Krankheit oder als Reaktion auf die Behandlung Bereiche mit verminderter Aufnahme zeigen kann, die der verringerten Knochenregion entsprechen. Torg und Mitarbeiter klassifizierten den Verlauf der Gorham-Krankheit nach radiologischen Kriterien, die die Unterscheidung von vier aufeinanderfolgenden Stadien ermöglichten:
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Ein Anfangsstadium, in dem röntgenstrahlendurchlässige Herde vorhanden sind, die einer fleckigen Osteoporose ähneln.
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Ein zweites Stadium, das durch eine zunehmende Knochendeformität und einen fortschreitenden Verlust an Knochenmasse gekennzeichnet ist.
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Ein drittes Stadium, in dem die Kortikalschicht durch eine endotheliale Invasion in die angrenzenden Weichteile oder Gelenke gestört ist
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Das letzte Stadium ist durch eine gewisse Schrumpfung der Enden der betroffenen Knochen gekennzeichnet.
Differenzialdiagnose und Verlauf
Die Diagnose wird durch eine Kombination von verdächtigen klinischen und radiologischen Daten sowie eindeutigen histopathologischen Merkmalen in Verbindung mit dem Ausschluss anderer hereditärer, traumatischer, metabolischer, neoplastischer, endokrinologischer, infektiöser und entzündlicher Ursachen von Osteolysen gestellt.
Obwohl andere osteolytische Erkrankungen des Schädels (wie z. B. das Multiple Myelom, osteolytische Metastasen, das juvenile Paget-Syndrom, das eosinophile Granulom und der braune Tumor) ähnliche bildgebende Befunde aufweisen können, erleichtern die CT-, MRT- und Tc-99-Befunde in Verbindung mit dem langen asymptomatischen klinischen Verlauf die Differenzierung der Gorham-Krankheit. Die Identifizierung von Bereichen mit ausgeprägter vaskulärer oder lymphatischer Proliferation in frühen Krankheitsstadien oder die Umwandlung in fibröses Gewebe in späten Krankheitsstadien kann durch großzügige Biopsien des betroffenen Knochens erreicht werden und ist für die eindeutige Diagnose des Morbus Gorham unerlässlich.
Zu diesem Zweck veröffentlichten Heffez und Kollegen einen Fallbericht, in dem sie spezifische Kriterien vorschlugen, die die Gorham-Krankheit von anderen Krankheiten der Knochenzerstörung unterscheiden, darunter:
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Positive biopsy with the presence of angiomatous tissue
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Absence of cellular atypia
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Minimal or no osteoblastic response or dystrophic calcifications
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Evidence of local bone progressive osseous resorption
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Non-expansile, non-ulcerative lesions
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Absence of visceral involvement
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Osteolytic radiographic pattern
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Negative hereditary, metabolic, neoplastic, immunologic, or infectious etiology.
The differential diagnosis should further include, but is not limited to: Paget’s disease, metastases, angiosarcoma, essential osteolysis and progressive parietal bone thinning. The latter is an age-related benign process not associated with metabolic or endocrine abnormalities and is usually seen on imaging as an incidental finding . Im Gegensatz zur Gorham-Krankheit ist die fortschreitende Ausdünnung der äußeren Seite des Gewölbes das Hauptmerkmal der biparietalen Ausdünnung, die bei Kinderschädeln auftritt, obwohl sie auch bei Erwachsenen beschrieben wurde. Die Differentialdiagnose bei Kindern sollte ein juveniles Fibrosarkom, eine juvenile Fibromatose und ein chondromyxoides Fibrom beim Hajdu-Cheney-Syndrom einschließen, einem seltenen fibroblastischen Tumor mit einer Vorliebe für die Kopfhaut von Säuglingen.
Behandlung
Die derzeitigen Behandlungen sind nur experimentell, da sich keine einzelne Behandlung als besonders wirksam erwiesen hat, um den Verlauf der Krankheit aufgrund ihrer Unvorhersehbarkeit zu stoppen. Es wurde berichtet, dass der zerstörte Knochen ohne Behandlung spontan zum Stillstand kommt oder sich regeneriert, obwohl der Krankheitsprozess im Allgemeinen mehrere Behandlungsversuche erfordert. Dies kann insbesondere dann von Bedeutung sein, wenn lebenswichtige Organe wie das Rückenmark oder die Lunge betroffen sind, wobei es im letzteren Fall sogar zu einem Pleuraerguss oder Chylothorax kommen kann. Allerdings kann die fortschreitende Beteiligung lebenswichtiger Strukturen in einigen Fällen tödlich sein, was zu einer Gesamtmortalität von etwa 13,3 % führt. Die Prognose der Gorham-Krankheit gilt ansonsten als gut, wenn sich die Erkrankung auf die Gliedmaßen oder Beckenknochen beschränkt.
Chirurgische Behandlung
Eine chirurgische Intervention wurde als Methode der Wahl vorgeschlagen und umfasst die Resektion der Läsion und eine mögliche Re-Transplantation mit verschiedenen Konstrukten. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien können chirurgische Verfahren jedoch durch technische Probleme wie fehlende Knochensubstanz für die Fixierung von autologem oder alloplastischem Material oder durch das Ausmaß der systemischen Beteiligung eingeschränkt sein. Das vorgefertigte Implantat, das wir in unserem Fall verwendet haben, ermöglicht ein besseres kosmetisches Ergebnis, da es im Vergleich zur konventionellen Verwendung von Mesh und Knochenzement die exakte natürliche Schädelkontur wiedergibt und die Patienten damit sehr zufrieden sind. Obwohl es präoperativ mehr Zeit in Anspruch nehmen kann, die kompatible Form des Schädeltransplantats zu entwerfen, kann intraoperativ viel Zeit gespart werden, wenn sowohl die Kraniektomie als auch die Rekonstruktion in der gleichen Sitzung durchgeführt werden und das vorgefertigte Schädelimplantat präzise eingesetzt wird, um den Defekt nach der Exzision des pathologischen Knochens zu ersetzen. Da keine Zementaufbereitung und keine Formung des Allograft erforderlich ist, wird die intraoperative Zeit minimiert. Das in unserem Fall verwendete Implantat wurde aus Polymethylmethacrylat (PMMA) hergestellt, das bekanntermaßen eine angemessene Stoßfestigkeit aufweist, die der des nativen Schädelknochens ähnelt, wobei das Risiko einer Knochenresorption im Vergleich zu autologen Knochendeckeln geringer ist. Darüber hinaus ermöglicht das vorgefertigte PMMA dem Chirurgen, die Vorbereitungsphase für den Zement mit seiner anschließenden exothermen Reaktion zu vermeiden, die mit einer Kühlspülung gemildert werden muss, um das Risiko einer thermischen Verletzung der darunter liegenden Strukturen wie der Dura und/oder des Gehirns zu minimieren.
Eine Einschränkung dieser Technik könnten die hohen Kosten einer solch detaillierten präoperativen Planung sein, wenn dichtegestufte CT-Scans mit 3D-Rekonstruktion verwendet werden und ein patientenspezifisches Implantat entworfen wird. Darüber hinaus ist der Einsatz dieser Technik sehr elektiv, da sie aufgrund der Verzögerungszeit nicht für neurochirurgische Notfälle (z. B. komplizierte Schädelbrüche) geeignet ist.
Bei der Planung von Operationen bei Patienten mit Morbus Gorham sollten bestimmte Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden, da sie das chirurgische Management und die Strategien beeinflussen können. Die Narkoseeinleitung muss mit Vorsicht erfolgen, da bei Patienten mit Beteiligung der Ober- oder Unterkieferknochen eine endotracheale Intubation schwierig sein kann, was insbesondere bei Kindern schwierig sein kann. Auch der Schutz der Wirbelsäule ist bei der Einleitung und Lagerung wichtig. Darüber hinaus wurde über postoperative Beatmungsprobleme berichtet, was unterstreicht, dass die Extubation sorgfältig geplant werden muss und möglicherweise ein längeres intensivmedizinisches Management erfordert, da ein Chylothorax eine mögliche lebensbedrohliche Komplikation darstellt, die auch postoperativ auftreten kann.
Rekonstruktionstechniken unter Verwendung von Prothesen scheinen trotz möglicher Hindernisse wirksam zu sein, da Woodward und Kollegen, Kulenkampff und Kollegen sowie Paley und Mitarbeiter berichtet haben, dass das Fortschreiten der benachbarten Erkrankung zum Scheitern von Rekonstruktionen geführt hat.
Konservative Behandlung
Ausgehend von den Erfahrungen von Vinee und Kollegen scheint die medikamentöse Behandlung mit Hormonen in Kombination mit Kalziumsalzen und Vitaminen allein nicht wirksam zu sein. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind die medikamentöse Behandlung und der Einsatz von Bisphosphonaten, die aufgrund ihrer antiosteoklastischen und antiangiogenen Wirkung versucht wurden. Lehmann und Kollegen berichteten über einen Fall von Morbus Gorham, der über einen Zeitraum von 17 Jahren erfolgreich mit Bisphosphonaten behandelt wurde. Hammer und Kollegen berichteten über eine Bisphosphonat-Monotherapie (30 mg intravenös/3 Monate), die die Erkrankung während einer zweijährigen Nachbeobachtungszeit unter Kontrolle brachte. Über ein erfolgreiches konservatives Management berichteten auch Avelar und Kollegen, deren Patientin über ein Jahr hinweg monatliche intravenöse Bisphosphonat-Infusionen (in einer Dosis von 4 mg) zusätzlich zu täglichem Kalzium (500 mg) und Vitamin D (400 UI) erhielt, wobei das Knochenvolumen erhalten blieb und eine symptomatische Verbesserung der Schmerzen zu verzeichnen war.
Interferon kann aufgrund seiner antiangiogenen Wirkung ebenfalls nützlich sein und wurde von Dupond und Kollegen eingesetzt, die einen Patienten mit einer Dosierung von 7,5 bis 15 Millionen IE dreimal wöchentlich über fünf Jahre erfolgreich behandelten. Dies steht jedoch im Widerspruch zu den Ergebnissen von Deveci und Kollegen, die über einen Patienten berichteten, der 4 Monate nach der Diagnose verstarb, nachdem er mit Interferon alpha-2b und Bisphosphonaten behandelt worden war.
In dem Fall, den wir hier vorstellen, brauchte der Patient keine adjuvante Strahlentherapie oder ergänzende medizinische Behandlung, die sich auf den Knochenumbau auswirkte, zu erhalten, da die Krankheit auf eine einzige Stelle beschränkt war, die durch Exzision behandelt wurde. Girn und Kollegen berichteten über die Behandlung eines zweijährigen Mädchens mit Befall der Schädelbasis und der Halswirbelsäule durch Bestrahlung und Pamidronat-Therapie, die jedoch den Krankheitsprozess nicht aufhalten konnte, so dass die Operation nicht zur Stabilisierung führte. Im Gegensatz dazu zeigten Heyd und Kollegen, dass eine Strahlentherapie mit zusätzlicher intravenöser Zoledronsäuretherapie das Fortschreiten der Krankheit in 77 % bis 80 % der Fälle verhindern kann, wobei die angewandten Gesamtdosen zwischen 30 und 45 Gy lagen. Ähnliche Ergebnisse wurden in Fallberichten von anderen Autoren (Bruch-Gerharz et al. , Johnstun et al. , Browne et al. und Dunbar et al. ) vorgestellt, die alle zu dem Schluss kamen, dass eine Strahlentherapie in moderaten Dosen (40-45 Gy bei 1,8 Gy bis 2 Gy pro Fraktion) wirksam ist. Aufgrund des erhöhten Risikos strahleninduzierter Sekundärneoplasien und schwerer Spättoxizität ist eine umsichtige Anwendung der Strahlentherapie insbesondere bei jungen Erwachsenen und Kindern ratsam.