Leptinrezeptor-Mangel wird durch Mutationen im LEPR-Gen verursacht. Dieses Gen liefert Anweisungen für die Herstellung eines Proteins, des Leptinrezeptors, der an der Regulierung des Körpergewichts beteiligt ist. Das Leptinrezeptorprotein befindet sich auf der Oberfläche von Zellen in vielen Organen und Geweben des Körpers, darunter auch in einem Teil des Gehirns, dem Hypothalamus
. Der Hypothalamus steuert Hunger und Durst sowie andere Funktionen wie Schlaf, Stimmungen und Körpertemperatur. Er reguliert auch die Freisetzung zahlreicher Hormone, die im ganzen Körper wirken.
Der Leptinrezeptor wird durch ein Hormon namens Leptin aktiviert, das sich an den Rezeptor bindet und in ihn passt wie ein Schlüssel in ein Schloss. Normalerweise setzen die Fettzellen des Körpers Leptin im Verhältnis zu ihrer Größe frei. Wenn die Fettzellen größer werden, produzieren sie mehr Leptin. Dieser Anstieg des Leptinspiegels zeigt an, dass die Fettreserven zunehmen. Im Hypothalamus löst die Bindung von Leptin an seinen Rezeptor eine Reihe von chemischen Signalen aus, die das Hungergefühl beeinflussen und dazu beitragen, ein Sättigungsgefühl zu erzeugen.
LEPR-Genmutationen, die einen Leptinrezeptormangel verursachen, verhindern, dass der Rezeptor auf Leptin reagiert, was zu dem übermäßigen Hunger und der Gewichtszunahme führt, die mit dieser Störung verbunden sind. Da bei Leptinrezeptormangel ein hypogonadotroper Hypogonadismus auftritt, vermuten Forscher, dass die Leptinrezeptor-Signalübertragung auch an der Regulierung der Reaktion des Körpers auf Hormone beteiligt ist, die die sexuelle Entwicklung steuern, und dass diese Reaktion durch LEPR-Genmutationen beeinträchtigt wird. Der Mechanismus dieser Wirkung ist jedoch unbekannt.