Malarone

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Die Bestandteile von MALARONE, Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid, greifen in 2 verschiedene Wege ein, die an der Biosynthese von Pyrimidinen beteiligt sind, die für die Nukleinsäure-Replikation benötigt werden. Atovaquon ist ein selektiver Inhibitor des mitochondrialen Elektronentransports der Parasiten. Proguanilhydrochlorid entfaltet seine Wirkung in erster Linie über den Metaboliten Cycloguanil, einen Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer, dessen Hemmung im Malariaparasiten die Desoxythymidylat-Synthese stört.

Pharmakodynamik

Es wurden keine Studien zur Pharmakodynamik von MALARON durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption

Atovaquon ist eine stark lipophile Verbindung mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Bioverfügbarkeit von Atovaquon weist eine beträchtliche interindividuelle Variabilität auf.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsfett mit Atovaquon erhöht die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption, wobei die AUC um das 2- bis 3-fache und die Cmax um das 5-fache im Vergleich zum Fasten ansteigt. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung von Atovaquon beträgt bei Einnahme mit Nahrung 23 %. MALARONE-Tabletten sollten mit Nahrung oder einem Milchgetränk eingenommen werden.

Verteilung

Atovaquon ist über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 mcg/ml stark proteingebunden ( > 99%). Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon (V/F) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach oraler Verabreichung etwa 8,8 L/kg beträgt.

Proguanil ist zu 75 % proteingebunden. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das scheinbare V/F von Proguanil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten > im Alter von 15 Jahren mit einem Körpergewicht von 31 bis 110 kg zwischen 1.617 und 2.502 L lag. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≤ 15 Jahren mit einem Körpergewicht von 11 bis 56 kg lag das V/F von Proguanil zwischen 462 und 966 L.

Im menschlichen Plasma wurde die Bindung von Atovaquon und Proguanil durch die Anwesenheit des jeweils anderen nicht beeinträchtigt.

Metabolismus

In einer Studie, in der 14C-markiertes Atovaquon gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, wurden mehr als 94 % der Dosis als unverändertes Atovaquon über 21 Tage in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurde nur wenig oder gar kein Atovaquon ausgeschieden (weniger als 0,6 %). Es gibt indirekte Hinweise darauf, dass Atovaquon in begrenztem Umfang verstoffwechselt werden kann; ein spezifischer Metabolit wurde jedoch nicht identifiziert. Zwischen 40% und 60% von Proguanil werden über die Nieren ausgeschieden. Proguanil wird zu Cycloguanil (hauptsächlich über CYP2C19) und 4-Chlorphenylbiguanid metabolisiert. Die wichtigsten Eliminationswege sind die hepatische Biotransformation und die renale Ausscheidung.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei erwachsenen Patienten etwa 2 bis 3 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeit von Proguanil beträgt sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten 12 bis 21 Stunden, kann aber bei Personen, die langsame Metabolisierer sind, länger sein.

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die scheinbare Clearance (CL/F) von Atovaquon und Proguanil mit dem Körpergewicht zusammenhängt. Die Werte CL/F für Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 11 kg sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Scheinbare Clearance für Atovaquon und Proguanil bei Patienten in Abhängigkeit vom Körpergewicht

Die Pharmakokinetik von Atovaquon und Proguanil bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 11 kg ist nicht ausreichend charakterisiert.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Proguanil und Cycloguanil ist bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ähnlich, jedoch ist die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon bei pädiatrischen Patienten kürzer (1 bis 2 Tage) als bei erwachsenen Patienten (2 bis 3 Tage). In klinischen Studien lagen die Plasmatrogkonzentrationen von Atovaquon und Proguanil bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 bis 40 kg innerhalb des Bereichs, der bei Erwachsenen nach der Dosierung nach Körpergewicht beobachtet wurde.

Geriatrie

In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei 13 älteren Probanden (Alter 65 bis 79 Jahre) mit 13 jüngeren Probanden (Alter 30 bis 45 Jahre) verglichen. Bei den älteren Probanden war das Ausmaß der systemischen Exposition (AUC) von Cycloguanil erhöht (Punktschätzung = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Die Tmax war bei älteren Probanden länger (Median 8 Stunden) als bei jüngeren Probanden (Median 4 Stunden) und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit war bei älteren Probanden länger (Mittelwert 14,9 Stunden) als bei jüngeren Probanden (Mittelwert 8,3 Stunden).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) liegen die oralen Clearance- und/oder AUC-Daten für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil im Bereich der Werte, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) beobachtet werden. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) war die mittlere orale Clearance für Proguanil im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) um etwa 35 % reduziert, und die orale Clearance von Atovaquon war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionseinschränkung vergleichbar. Es liegen keine Daten über die Verwendung von MALARONE zur Langzeitprophylaxe (über 2 Monate) bei Personen mit mäßiger Niereninsuffizienz vor. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sind Cmax und AUC von Atovaquon reduziert, aber die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind verlängert, mit entsprechenden Erhöhungen der AUC, was zu einer potenziellen Arzneimittelakkumulation und Toxizität bei wiederholter Gabe führt.

Hepatische Beeinträchtigung

In einer Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei 13 Probanden mit Leberbeeinträchtigung (9 leicht, 4 mittelschwer, gemäß der Child-Pugh-Methode) mit 13 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung gab es im Vergleich zu gesunden Probanden keine deutlichen Unterschiede (< 50 %) in der Geschwindigkeit oder dem Ausmaß der systemischen Exposition von Atovaquon. Bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon jedoch erhöht (Punktschätzung = 1,28, 90 % CI = 1,00 bis 1,63). Die AUC, Cmax und die Eliminationshalbwertszeit von Proguanil waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht (Tabelle 5). Auch die AUC von Proguanil und seine Eliminationshalbwertszeit waren bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht. Im Einklang mit dem Anstieg der Proguanil-AUC kam es bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu einer deutlichen Abnahme der Systemexposition von Cycloguanil (Cmax und AUC) und zu einem Anstieg seiner Eliminationshalbwertszeit (Tabelle 5). Bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren kaum messbare Cycloguanil-Konzentrationen zu verzeichnen. Die Pharmakokinetik von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil nach Verabreichung von MALARONE ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden.

Tabelle 5: Punktschätzungen (90% CI) für Proguanil- und Cycloguanil-Parameter bei Probanden mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen

Arzneimittelwechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanil in der empfohlenen Dosis.

Atovaquon ist stark proteingebunden ( > 99%), verdrängt aber nicht andere stark proteingebundene Arzneimittel in vitro.

Proguanil wird hauptsächlich durch CYP2C19 metabolisiert. Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Proguanil oder Cycloguanil und anderen Arzneimitteln, die CYP2C19-Substrate oder -Inhibitoren sind, sind nicht bekannt.

Rifampin/Rifabutin: Es ist bekannt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin oder Rifabutin die Atovaquon-Konzentration um etwa 50 % bzw. 34 % verringert. Die Mechanismen dieser Wechselwirkungen sind unbekannt.

Tetracyline: Die gleichzeitige Behandlung mit Tetracyclin wurde mit einer etwa 40%igen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atovaquon in Verbindung gebracht.

Metoclopramid: Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid wurde mit einer verringerten Bioverfügbarkeit von Atovaquon in Verbindung gebracht.

Indinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Atovaquon (750 mg BID mit Nahrung für 14 Tage) und Indinavir (800 mg TID ohne Nahrung für 14 Tage) führte zu keiner Veränderung der stationären AUC und Cmax von Indinavir, aber zu einer Verringerung des Ctroughs von Indinavir (23 % Abnahme).

Mikrobiologie

Aktivität in vitro und in vivo

Atovaquon und Cycloguanil (anaktiver Metabolit von Proguanil) sind aktiv gegen die erythrozytären und exoerythrozytären Stadien von Plasmodium spp. Die verbesserte Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu Atovaquon oder Proguanilhydrochlorid allein wurde in klinischen Studien sowohl bei immunen als auch bei nicht immunen Patienten nachgewiesen.

Medikamentenresistenz

Stämme von P. falciparum mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Atovaquon oder Proguanil/Cycloguanil allein können in vitro oder in vivo ausgewählt werden. Die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid ist möglicherweise nicht wirksam für die Behandlung von rezidivierender Malaria, die sich nach einer früheren Therapie mit der Kombination entwickelt.

Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie

Bei Hunden, die 6 Monate lang mit Proguanilhydrochlorid in einer Dosis von 12 mg/kg/Tag behandelt wurden (etwa das 3,9-fache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis zur Malariaprophylaxe auf mg/m2-Basis), wurden fibrovaskuläre Proliferationen im rechten Vorhof, Pyelonephritis, Hypozellularität des Knochenmarks, Lymphoidatrophie und Gastritis/Denteritis beobachtet. Gallengangshyperplasie, Gallenblasenschleimhautatrophie und interstitielle Lungenentzündung wurden bei Hunden beobachtet, die 6 Monate lang mit Proguanilhydrochlorid in einer Dosis von 4 mg/kg/Tag behandelt wurden (etwa das 1,3-fache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis zur Malariaprophylaxe auf mg/m2-Basis). Bei Ratten, die 6 Monate lang mit Proguanilhydrochlorid in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 1,6-fache der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen zur Malariaprophylaxe auf mg/m2-Basis) behandelt wurden, wurden eine Schleimhauthyperplasie des Zökums und eine renale tubuläre Basophilie beobachtet.

Nachteilige Wirkungen auf Herz, Lunge, Leber und Gallenblase, die bei Hunden beobachtet wurden, sowie Wirkungen auf die Niere, die bei Ratten beobachtet wurden, waren nachweislich nicht reversibel.

Klinische Studien

Prävention von P. falciparum Malaria

MALARONE wurde zur Prophylaxe von P. falciparum Malaria in 5 klinischen Studien in Malaria-endemischen Gebieten und in 3 aktiv-kontrollierten Studien bei nicht-immunen Reisenden in Malaria-endemische Gebiete untersucht.

Drei placebokontrollierte Studien von 10 bis 12 Wochen Dauer wurden mit Bewohnern von Malaria-Endemiegebieten in Kenia, Sambia und Gabun durchgeführt. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 30 (Bereich 17-55), 32 (Bereich 16-64) bzw. 10 (Bereich 5-16) Jahre. Von den insgesamt 669 randomisierten Patienten (darunter 264 pädiatrische Patienten im Alter von 5 bis 16 Jahren) wurden 103 aus anderen Gründen als Falciparum-Malaria oder wegen arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse aus der Studie genommen (55 % davon gingen zur Nachbeobachtung verloren und 45 % wurden wegen Verstößen gegen das Protokoll aus der Studie genommen).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Prävention von Parasitämie in placebo-kontrollierten klinischen Studien von MALARONE zur Prophylaxe von P.falciparum Malaria bei Bewohnern von Malaria-Endemiegebieten

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Einer von 150 auswertbaren Patienten (< 1%), die MALARONE erhielten, entwickelte während der Prophylaxe mit MALARONE eine P. falciparum-Parasitämie, verglichen mit 31 (22%) der 144 auswertbaren Placebo-Empfänger.

In einer 10-wöchigen Studie an 175 südafrikanischen Probanden, die sich in Malaria-Endemiegebieten aufhielten und eine Prophylaxe mit einer MALARONETablette täglich erhielten, entwickelte sich bei einem Probanden, der mehrere Dosen der Medikation versäumt hatte, eine Parasitämie. Da es keine Placebo-Kontrolle gab, war die Häufigkeit von Malaria in dieser Studie nicht bekannt.

Zwei aktiv-kontrollierte Studien wurden an Nicht-Immunreisenden durchgeführt, die ein Malaria-endemisches Gebiet besuchten. Die durchschnittliche Reisedauer betrug 18 Tage (zwischen 2 und 38 Tagen). Von den insgesamt 1.998 randomisierten Patienten, die MALARONE oder ein kontrolliertes Medikament erhielten, brachen 24 die Studie vor der Nachuntersuchung 60 Tage nach Verlassen des Endemiegebiets ab. Neun von ihnen wurden bis zur Nachuntersuchung verloren, 2 zogen sich aufgrund von Nebenwirkungen zurück, und 13 brachen die Studie aus anderen Gründen ab. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Eine dritte randomisierte, offene Studie wurde durchgeführt, an der 221 ansonsten gesunde pädiatrische Patienten (mit einem Gewicht von ≥ 11 kg und einem Alter von 2 bis 17 Jahren) teilnahmen, bei denen ein Risiko bestand, sich auf einer Reise in ein endemisches Gebiet mit Malaria anzustecken.Die mittlere Reisedauer betrug 15 Tage (zwischen 1 und 30 Tagen). Die Prophylaxe mit MALARONE (n = 110, Dosierung auf der Grundlage des Körpergewichts) begann 1 oder 2 Tage vor der Einreise in das Endemiegebiet und dauerte bis 7 Tage nach Verlassen des Gebiets. Eine Kontrollgruppe (n = 111) erhielt eine Prophylaxe mit Chloroquin/Proguanil in einer Dosierung gemäß den WHO-Richtlinien. In beiden Gruppen traten keine Fälle von Malaria auf. Die Studie war jedoch nicht groß genug, um Aussagen über die vergleichende Wirksamkeit zu machen. Außerdem ist die tatsächliche Expositionsrate gegenüber P. falciparum Malaria in dieser Studie nicht bekannt.

Kausale Prophylaxe

In separaten Studien mit einer kleinen Anzahl von Probanden wurde unabhängig voneinander gezeigt, dass Atovaquon und Proguanilhydrochlorid eine kausale prophylaktische Wirkung gegen Parasiten des Leberstadiums von P. falciparum haben. Sechs Patienten, die 24 Stunden vor der Malariaproblematik eine Einzeldosis Atovaquon 250 mg erhielten, waren vor der Entwicklung von Malaria geschützt, während alle 4 mit Placebo behandelten Patienten Malaria entwickelten.

Während der vier Wochen nach Beendigung der Prophylaxe bei Studienteilnehmern, die in Malaria-endemischen Gebieten verblieben und für die Auswertung zur Verfügung standen, entwickelte sich Malaria bei 24 von 211 (11,4 %) Probanden, die Placebo einnahmen, und bei 9 von 328 (2,7 %), die MALARONE einnahmen. Obwohl neue Infektionen nicht von rezidivierenden Infektionen unterschieden werden konnten, traten bis auf eine Ausnahme alle Infektionen bei den mit MALARONE behandelten Patienten mehr als 15 Tage nach Absetzen der Therapie auf. Der einzige Fall, der am 8. Tag nach Beendigung der MALARONE-Therapie auftrat, stellt wahrscheinlich ein Versagen der Prophylaxe mit MALARONE dar.

Es ist nicht auszuschließen, dass verzögerte Fälle von P. falciparum Malaria einige Zeit nach Beendigung der Prophylaxe mit MALARONE auftreten können. Daher sollten zurückkehrende Reisende, die fiebrige Erkrankungen entwickeln, auf Malaria untersucht werden.

Behandlung akuter, unkomplizierter P. falciparum Malaria-Infektionen

In drei klinischen Studien der Phase II wurden Atovaquon allein, Proguanilhydrochlorid allein und die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid zur Behandlung akuter, unkomplizierter Malaria, die durch P. falciparum verursacht wurde, untersucht. Bei 156 auswertbaren Patienten betrug die parasitologische Heilungsrate (Beseitigung der Parasitämie ohne erneute Parasitämie während der 28-tägigen Nachbeobachtung) 59/89 (66 %) mit Atovaquon allein, 1/17 (6 %) mit Proguanilhydrochlorid allein und 50/50 (100 %) mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanilhydrochlorid.

MALARONE wurde in 8 randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum verursacht wird, untersucht (N = 1.030 Teilnehmer in beiden Behandlungsgruppen). Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 27 Jahre, 16 % waren Kinder unter 12 Jahren; 74 % der Probanden waren männlich. Die auswertbaren Patienten umfassten diejenigen, deren Ergebnis nach 28 Tagen bekannt war. Von den 471 auswertbaren Patienten, die mit dem Äquivalent von 4 MALARONE-Tabletten einmal täglich für 3 Tage behandelt wurden, hatten 464 eine empfindliche Reaktion (Eliminierung der Parasitämie ohne erneute Parasitämie während der 28-tägigen Nachbeobachtung) (Tabelle 8). Sieben Patienten zeigten eine RI-Resistenz (Eliminierung der Parasitämie, aber mit wiederkehrender Parasitämie zwischen 7 und 28 Tagen nach Behandlungsbeginn). In diesen Studien war das Ansprechen auf die Behandlung mit MALARONE ähnlich wie bei der Behandlung mit dem Vergleichsmedikament in 4 Studien.

Tabelle 8: Parasitologisches Ansprechen in 8 klinischen Studien von MALARONE zur Behandlung von P.falciparum Malaria

Studienstandort	MALARONEa		Komparator
	Auswertbare Patienten (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Chlorquin P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONE = 1.000 mg Atovaquon und 400 mg Proguanilhydrochlorid (oder Äquivalent auf Basis des Körpergewichts für Patienten mit einem Gewicht ≤ 40 kg) einmal täglich für 3 Tage. b Eliminierung der Parasitämie ohne erneute Parasitämie während der 28-tägigen Nachbeobachtung. c Patienten, die nur zur Akutbehandlung im Krankenhaus waren. Die Nachbeobachtung wurde bei ambulanten Patienten durchgeführt. d Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren.

Wenn diese 8 Studien gepoolt und 2 zusätzliche Studien, die MALARONE allein (ohne Vergleichsarm) untersuchten, in die Analyse einbezogen wurden, betrug die Gesamtwirksamkeit (Eliminierung der Parasitämie ohne erneute Parasitämie während der Nachbeobachtung über 28 Tage) bei 521 auswertbaren Patienten 98.

Die Wirksamkeit von MALARONE bei der Behandlung der erythrozytären Phase der Nonfalciparum-Malaria wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten untersucht. Von den 23 Patienten in Thailand, die mit P. vivax infiziert waren und 3 Tage lang mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid 1.000 mg/400 mg täglich behandelt wurden, war die Parasitämie bei 21 (91,3%) nach 7 Tagen verschwunden. Parasitenrückfälle traten häufig auf, wenn P. vivax Malaria mit MALARONE allein behandelt wurde.

Die Wirksamkeit von MALARONE bei der Behandlung akuter unkomplizierter P. falciparum Malaria bei Kindern mit einem Gewicht von ≥ 5 und < 11 kg wurde in einer offenen, randomisierten Studie in Gabun untersucht. Die Patienten erhielten entweder MALARONE (2 oder 3 MALARONE-Pädiatrie-Tabletten einmal täglich, je nach Körpergewicht) für 3 Tage (n = 100) oder Amodiaquin (10 mg/kg/Tag) für 3 Tage (n = 100). In dieser Studie wurden die MALARONE-Tabletten kurz vor der Verabreichung zerkleinert und mit Kondensmilch vermischt. Eine angemessene klinische Reaktion (Beseitigung der Parasitämie ohne erneute Parasitämie während der 28-tägigen Nachbeobachtung) wurde bei 95 % (87/92) der auswertbaren pädiatrischen Patienten, die MALARONE erhielten, und bei 53 % (41/78) der auswertbaren Patienten, die Amodiaquin erhielten, erzielt. Eine RI-Resistenz (Eliminierung der Parasiten, aber mit rezidivierender Parasitämie zwischen 7 und 28 Tagen nach Behandlungsbeginn) wurde bei 3% bzw. 40% der Patienten festgestellt. Zwei Fälle von RIII-Resistenz (Anstieg der Parasitenzahl trotz Therapie) wurden bei den mit MALARONE behandelten Patienten gemeldet. In der Amodiaquin-Gruppe gab es 4 Fälle von RIII.