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Veröffentlicht: Juli 1998

Metformin und tödliche Laktatazidose

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Prescriber Update 16: 22-24
July 1998

Dr. P Pillans, ehemaliger medizinischer Gutachter,
Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM), Dunedin

Metformin ist ein nützliches Mittel gegen Hyperglykämie, aber eine signifikante Sterblichkeitsrate ist mit medikamenteninduzierter Laktatazidose verbunden. Schwere Nieren- und Lebererkrankungen, Alkoholismus und Zustände, die mit Hypoxie einhergehen (z. B. Herz- und Lungenerkrankungen, chirurgische Eingriffe), sind Kontraindikationen für den Einsatz von Metformin. Weitere Risikofaktoren für eine Metformin-induzierte Laktatazidose sind Sepsis, Dehydrierung, hohe Dosierungen und zunehmendes Alter.

Metformin ist nach wie vor eine der Hauptursachen für arzneimittelassoziierte Mortalität in Neuseeland. Von den 12 Fällen von Laktatazidose im Zusammenhang mit Metformin, die CARM seit 1977 gemeldet wurden, traten 2 im letzten Jahr auf, und 8 Fälle endeten tödlich.

Metformin nützlich, aber geringes Risiko einer potenziell tödlichen Laktatazidose

Metformin ist ein nützliches Therapeutikum für fettleibige, nicht insulinabhängige Diabetiker und solche, deren Blutzucker durch eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie nicht kontrolliert werden kann. Laktatazidose ist eine seltene, aber potenziell tödliche unerwünschte Wirkung. Die gemeldete Häufigkeit der Laktatazidose liegt bei 0,06 pro 1000 Patientenjahre, meist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren.1

Beispiele für CARM gemeldete Fälle von Metformin-induzierter Laktatazidose sind:

• Ein 69-jähriger Mann mit Nieren- und Herzerkrankungen bekam Metformin verschrieben, da sein Blutzuckerspiegel unter Glibenclamid-Monotherapie nicht kontrolliert werden konnte. Sechs Wochen lang ging es ihm gut, dann entwickelte er eine Laktatazidose und starb innerhalb von 3 Tagen.
• Postoperative Laktatazidose führte zum Tod eines 70-jährigen Mannes, dessen Metformin zum Zeitpunkt der Operation nicht abgesetzt wurde.
• Eine 56-jährige Frau ohne prädisponierende Erkrankung starb an einer Laktatazidose nach einem größeren abdominalen Eingriff. Das Metformin wurde nur für den Tag der Operation abgesetzt.

Kontraindiziert bei ausgeprägter Nierenerkrankung

Neunzig Prozent von Metformin werden unverändert über die Nieren ausgeschieden und eine Laktatazidose tritt typischerweise bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf.2 Eine signifikante Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >0,16 mmol/L) ist eine Kontraindikation für die Anwendung von Metformin, und eine leichte Nierenerkrankung erhöht das Risiko einer Laktatazidose.

Metformin ist auch bei chronischen Lebererkrankungen wegen des erhöhten Risikos einer Metformin-assoziierten Laktatazidose kontraindiziert. Patienten mit Diabetes haben häufig abnorme Leberfunktionstests aufgrund einer Fettleber, was an sich keine Kontraindikation darstellt. Weitere Kontraindikationen sind Erkrankungen, die mit Hypoxie einhergehen (z. B. kürzlich erlittener Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen und chirurgische Eingriffe3), sowie Alkoholismus.

Nicht empfohlen in der prä- und postoperativen Phase

Weitere Risikofaktoren für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose sind Sepsis, hohe Dosierung, zunehmendes Alter und Dehydratation.4 In Situationen, die eine Dehydratation begünstigen, wie z. B. Nüchternheit für eine Operation oder eine Kontrastmitteldarstellung, sollte Metformin mindestens 48 Stunden vor dem Eingriff (oder bei der Aufnahme für einen Notfalleingriff) abgesetzt und erst dann wieder eingesetzt werden, wenn sich der Patient vollständig erholt hat und normal isst und trinkt. Die Glukosespiegel von Patienten in katabolen Zuständen, z. B. bei Sepsis oder in der postoperativen Phase, sollten überwacht werden. Eine kurzfristige Insulintherapie wird dringend empfohlen.

Biguanid-Interferenz: Laktatproduktion und ↓ Clearance

Die Milchsäure Azidose scheint aus einer Biguanid-Interferenz zu resultieren, die eine erhöhte Produktion und eine verringerte Clearance von Laktat verursacht, was zu höheren zellulären Laktatwerten führt. Das intrazelluläre Redoxpotential verschiebt sich dann vom aeroben zum anaeroben Stoffwechsel. Eine Abnahme der Pyruvatcarboxylase-Aktivität, des geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms bei der Bildung von Glukose aus Laktat, kann ebenfalls den hepatischen Laktatstoffwechsel verringern.

Symptome unspezifisch: Anorexie, Hyperpnoe, verändertes Bewusstsein

Zeichen und Symptome einer Biguanid-induzierten Laktatazidose sind unspezifisch und umfassen Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, verändertes Bewusstsein, Hyperpnoe, Bauchschmerzen und Durst. Bei Patienten mit Azidose, aber ohne Anzeichen von Hypoperfusion oder Hypoxie, sollte der Arzt eine Laktatazidose vermuten.

Die Behandlung umfasst das Absetzen des Biguanids, eine angemessene Hydratation/Kreislaufunterstützung und die Korrektur der Azidose. Eine Hämodialyse kann sowohl für die Säure-Basen-Kontrolle als auch für die Medikamentenausscheidung nützlich sein.

Dosierung über 1,7 g/Tag mit Vorsicht erhöhen

Eine Metformin-Dosierung von 850 mg zweimal täglich oder 500 mg dreimal täglich führt in der Regel zu einer guten Diabetikerkontrolle. Vorsicht ist geboten, wenn die Tagesdosis über 1,7 g hinaus erhöht wird, insbesondere bei älteren Menschen und solchen mit leichter Nierenerkrankung.

Eine signifikante Sterblichkeitsrate (bis zu 50 %3) wird mit Biguanid-induzierter Laktatazidose in Verbindung gebracht, und die Aufmerksamkeit sollte sich auf die Prävention durch Aufklärung über die Risikofaktoren richten.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Biguanid-assoziierte Laktatazidose. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Vorsicht bei der Anwendung von Metformin. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.