Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, Myokardinfarkte und Schlaganfälle gezeigt, die tödlich sein können. Alle NSAIDs, sowohl COX-2-selektive als auch nicht-selektive, können ein ähnliches Risiko aufweisen. Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann das Risiko höher sein. Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei Patienten, die mit einem NSAID behandelt werden, zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer verwendet werden. Ärzte und Patienten sollten auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Die Patienten sollten über die Anzeichen und/oder Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die im Falle ihres Auftretens zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.
Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10 bis 14 Tagen nach einer CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten und Schlaganfällen.
Es gibt keine konsistenten Belege dafür, dass die gleichzeitige Einnahme von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs mindert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAR erhöht das Risiko für schwerwiegende Magen-Darm-Ereignisse.
5.2 Gastrointestinale Wirkungen – Risiko von Magen-Darm-Geschwüren, Blutungen und Perforationen
NSAIDs, einschließlich Meloxicam, können schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Ereignisse verursachen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens, Dünn- oder Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur einer von fünf Patienten, die unter einer NSAR-Therapie eine schwerwiegende Nebenwirkung im oberen Teil des Magen-Darm-Trakts entwickeln, zeigt Symptome. Geschwüre im oberen Magen-Darm-Trakt, grobe Blutungen oder Perforationen, die durch NSAIDs verursacht werden, treten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3 bis 6 Monate lang behandelt werden, und bei etwa 2 % bis 4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt werden. Diese Tendenzen setzen sich bei längerer Einnahmedauer fort und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass im Laufe der Therapie ein schwerwiegendes Magen-Darm-Ereignis auftritt. Aber auch eine Kurzzeittherapie ist nicht ohne Risiko.
Verschreiben Sie NSAIDs, einschließlich Meloxicam, nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Geschwüren oder gastrointestinalen Blutungen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen, die NSAIDs einnehmen, haben ein mehr als 10-fach erhöhtes Risiko, eine gastrointestinale Blutung zu entwickeln, verglichen mit Patienten, die keinen dieser Risikofaktoren aufweisen. Weitere Faktoren, die das Risiko für Magen-Darm-Blutungen bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, erhöhen, sind die gleichzeitige Einnahme von oralen Kortikosteroiden oder Antikoagulantien, eine längere Dauer der NSAID-Therapie, Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Spontanberichte über tödliche Magen-Darm-Ereignisse betreffen ältere oder geschwächte Patienten, weshalb bei der Behandlung dieser Bevölkerungsgruppe besondere Vorsicht geboten ist.
Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes Magen-Darm-Ereignis bei Patienten, die mit einem NSAR behandelt werden, zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer verwendet werden. Patienten und Ärzte sollten während der Meloxicam-Therapie auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Ulzerationen und Blutungen achten und bei Verdacht auf eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung unverzüglich zusätzliche Untersuchungen und Behandlungen einleiten. Dies sollte auch das Absetzen von Meloxicam beinhalten, bis eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung ausgeschlossen ist. Bei Hochrisikopatienten sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden, die keine NSAR beinhalten.
5.3 Hepatische Wirkungen
Bei bis zu 15 % der Patienten, die NSAR einschließlich Meloxicam einnehmen, können grenzwertige Erhöhungen eines oder mehrerer Lebertests auftreten. Diese Laboranomalien können fortschreiten, unverändert bleiben oder bei fortgesetzter Therapie vorübergehend sein. Bemerkenswerte Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte (etwa das Dreifache oder mehr der oberen Normgrenze) wurden bei etwa 1 % der Patienten in klinischen Studien mit NSAIDs berichtet. Darüber hinaus wurden seltene Fälle von schweren Leberreaktionen, einschließlich Gelbsucht und tödlicher fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Ein Patient mit Symptomen und/oder Anzeichen, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, oder bei dem ein abnormaler Lebertest aufgetreten ist, sollte auf Anzeichen für die Entwicklung einer schwereren Leberreaktion unter der Therapie mit Meloxicam untersucht werden. Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Meloxicam abgesetzt werden.
5.4 Bluthochdruck
NSAIDs, einschließlich Meloxicam, können zum Auftreten eines neuen Bluthochdrucks oder zur Verschlechterung eines bereits bestehenden Bluthochdrucks führen, die beide zu einer erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen beitragen können. NSAIDs, einschließlich Meloxicam, sollten bei Patienten mit Bluthochdruck mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte zu Beginn der NSAR-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten, die ACE-Hemmer, Thiazide oder Schleifendiuretika einnehmen, kann das Ansprechen auf diese Therapien bei der Einnahme von NSAR beeinträchtigt sein.
5.5 Herzinsuffizienz und Ödeme
Bei einigen Patienten, die NSAR einnehmen, wurden Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Meloxicam ist bei Patienten mit Flüssigkeitsretention, Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden.
5.6 Auswirkungen auf die Nieren
Die langfristige Verabreichung von NSAIDs, einschließlich Meloxicam, kann zu Nierenpapillennekrose, Niereninsuffizienz, akutem Nierenversagen und anderen Nierenschäden führen. Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine ausgleichende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verringerung des renalen Blutflusses führen, was eine offene renale Dekompensation auslösen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, bei Patienten, die Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einnehmen, sowie bei älteren Menschen. Nach Absetzen der NSAID-Therapie wird in der Regel der Zustand vor der Behandlung wieder erreicht.
Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ergab, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassungen erforderlich sind. Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Meloxicam bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CrCl-Wert von weniger als 20 ml/min wird nicht empfohlen. Eine Studie an Hämodialyse-Patienten ergab, dass die Gesamt-Cmax bei dieser Patientengruppe zwar vermindert, der Anteil des freien, nicht an das Plasma gebundenen Arzneimittels jedoch erhöht war. Daher wird empfohlen, dass die Meloxicam-Dosierung bei dieser Patientengruppe 7,5 mg pro Tag nicht überschreitet. Die Nierenfunktion von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Meloxicam einnehmen, ist sorgfältig zu überwachen.
Bei Patienten mit erheblicher Dehydratation ist zu Beginn der Behandlung mit Meloxicam Vorsicht geboten. Es ist ratsam, die Patienten zunächst zu rehydrieren und dann die Therapie mit Meloxicam zu beginnen. Vorsicht ist auch bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen geboten.
Das Ausmaß, in dem sich Metaboliten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen anreichern können, wurde bei Meloxicam nicht untersucht. Da einige Meloxicam-Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, sollten Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz engmaschig überwacht werden.
5.7 Anaphylaktoide Reaktionen
Wie bei anderen NSAR sind anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten ohne bekannte vorherige Exposition gegenüber Meloxicam aufgetreten. Meloxicam sollte nicht an Patienten mit der Aspirin-Trias verabreicht werden. Dieser Symptomenkomplex tritt typischerweise bei Asthmapatienten auf, die an Rhinitis mit oder ohne Nasenpolypen leiden oder bei denen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAR ein schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus auftritt. Suchen Sie in Fällen, in denen eine anaphylaktoide Reaktion auftritt, den Notdienst auf.
5.8 Unerwünschte Hautreaktionen
NSAIDs, einschließlich Meloxicam, können schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautmanifestationen und brechen Sie die Anwendung des Arzneimittels beim ersten Auftreten eines Hautausschlags oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit ab.
5.9 Schwangerschaft
Ab der 30. Schwangerschaftswoche sollte Meloxicam nicht mehr angewendet werden, da es zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus führen kann.
5.10 Kortikosteroidbehandlung
Meloxicam kann nicht als Ersatz für Kortikosteroide oder zur Behandlung einer Kortikosteroidinsuffizienz eingesetzt werden. Ein abruptes Absetzen von Kortikosteroiden kann zu einer Verschlimmerung der Krankheit führen. Patienten, die eine längere Kortikosteroidtherapie erhalten, sollten langsam ausschleichen, wenn die Entscheidung getroffen wird, die Kortikosteroide abzusetzen.
5.11 Maskierung von Entzündungen und Fieber
Die pharmakologische Wirkung von Meloxicam bei der Senkung von Fieber und Entzündungen kann den Nutzen dieser diagnostischen Zeichen bei der Erkennung von Komplikationen von vermutlich nicht ansteckenden, schmerzhaften Erkrankungen verringern.
5.12 Hämatologische Wirkungen
Bei Patienten, die NSAIDs, einschließlich Meloxicam, erhalten, kann eine Anämie auftreten. Dies kann auf Flüssigkeitsretention, okkulten oder groben Blutverlust im Magen-Darm-Trakt oder auf eine unvollständig beschriebene Wirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Patienten, die langfristig mit NSAR, einschließlich Meloxicam, behandelt werden, sollten ihr Hämoglobin oder ihren Hämatokrit überprüfen lassen, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweisen.
NSAIDs hemmen die Thrombozytenaggregation und verlängern nachweislich die Blutungszeit bei einigen Patienten. Im Gegensatz zu Aspirin ist ihre Wirkung auf die Thrombozytenfunktion quantitativ geringer, von kürzerer Dauer und reversibel. Patienten, die mit Meloxicam behandelt werden und bei denen Veränderungen der Thrombozytenfunktion nachteilige Auswirkungen haben können, wie z. B. Patienten mit Gerinnungsstörungen oder Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.
5.13 Anwendung bei Patienten mit vorbestehendem Asthma
Patienten mit Asthma können ein aspirinempfindliches Asthma haben. Die Anwendung von Aspirin bei Patienten mit aspirinempfindlichem Asthma wurde mit schwerem Bronchospasmus in Verbindung gebracht, der tödlich sein kann. Da bei solchen aspirinempfindlichen Patienten über Kreuzreaktionen, einschließlich Bronchospasmen, zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, sollte Meloxicam nicht an Patienten mit dieser Form der Aspirinempfindlichkeit verabreicht werden und bei Patienten mit bereits bestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.
5.14 Überwachung
Da schwerwiegende Magen-Darm-Trakt-Ulzerationen und Blutungen ohne Warnsymptome auftreten können, sollten Ärzte auf Anzeichen oder Symptome von Magen-Darm-Blutungen achten. Bei Patienten, die langfristig mit NSAR behandelt werden, sollten regelmäßig das Blutbild und ein chemisches Profil überprüft werden. Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Leber- oder Nierenerkrankung hindeuten, systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.) oder wenn abnormale Lebertests fortbestehen oder sich verschlechtern, sollte Meloxicam abgesetzt werden.