Neue Untersuchungen eines internationalen Wissenschaftlerteams haben Stämme von Streptokokken der Gruppe A gefunden, die weniger empfindlich auf Penicillin und andere Beta-Lactam-Antibiotika reagieren, ein Ergebnis, das sowohl überraschend als auch beunruhigend ist.
Die in dieser Woche im Journal of Clinical Microbiology veröffentlichte Studie identifizierte 137 Stämme von Streptococcus pyogenes mit Mutationen in einem Penicillin-bindenden Protein, die mit einer verminderten Anfälligkeit für mehrere Beta-Lactame einhergehen. Die Analyse ergab ferner, dass die Mutationen geografisch weit verbreitet zu sein scheinen und dass Stämme, die diese Mutationen tragen, die Fähigkeit haben, sich von Patient zu Patient zu verbreiten.
Streptokokken der Gruppe A sind vor allem dafür bekannt, dass sie akute Rachenentzündungen verursachen, die auch als Streptokokken bekannt sind und von denen schätzungsweise 600 Millionen Menschen pro Jahr weltweit betroffen sind. Er kann aber auch schwerwiegendere und tödliche Infektionen wie akutes rheumatisches Fieber (das zu einer rheumatischen Herzerkrankung führen kann), Scharlach, Sepsis und nekrotisierende Fasziitis (fleischfressende Krankheit) verursachen und gehört zu den zehn häufigsten Todesursachen bei Infektionskrankheiten.
Infektionen mit Streptokokken der Gruppe A werden in der Regel mit Beta-Laktam-Antibiotika behandelt, wie dies seit Jahrzehnten der Fall ist. Die Studienautoren warnen jedoch, dass die Ergebnisse darauf hindeuten, dass Kliniker nicht mehr davon ausgehen können, dass Beta-Lactame wirken.
„Dies ist wirklich ein wichtiger Weckruf, dass … die Party bald vorbei sein könnte“, sagte der erste Studienautor James Musser, MD, PhD, Vorsitzender der Abteilung für Pathologie und genomische Medizin am Houston Methodist Hospital. „
Universelle Anfälligkeit nicht mehr gegeben
Die Ergebnisse seien überraschend, sagte Musser, weil Mikrobiologen und Kliniker 70 Jahre lang gelehrt hätten, dass Streptokokken der Gruppe A universell anfällig für Beta-Laktam-Antibiotika seien. Im Oktober 2019 erschien jedoch eine Studie, in der zwei klonal verwandte und epidemiologisch verbundene S pyogenes-Stämme mit Mutationen im pbp2x-Gen und einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Cefotaxim identifiziert wurden.
Diese Studie veranlasste Musser und Wissenschaftler aus Schweden, Norwegen, Finnland, Island und Schottland, eine Bibliothek von 7.025 S pyogenes-Genomsequenzen zu analysieren, um zu sehen, ob sie weitere Stämme mit ähnlichen Mutationen finden konnten. Sie konzentrierten sich auf Isolate der Sequenztypen emm1, emm28 und emm89, die in den Vereinigten Staaten und anderswo die häufigsten Verursacher von Halsentzündungen und schweren invasiven Infektionen mit Streptokokken der Gruppe A sind.
„Diese Stämme sind bei Infektionen beim Menschen numerisch gesehen die schlechtesten Akteure“, so Musser.
Bei der Analyse wurden 137 S. pyogenes-Stämme – etwa 2 % der untersuchten Stämme – mit Mutationen im pbpx2-Gen gefunden, die die Aminosäuresequenz des Bakteriums verändern und dazu führen, dass eine Aminosäure durch eine andere ersetzt wird. Diese Mutationen sind wahrscheinlich durch die Einnahme von Beta-Laktam-Antibiotika entstanden.
„Obwohl 2 % relativ wenig klingt, ist es doch überraschend, dass die Zahl der Mutationen so hoch war und dass sie geografisch weit verbreitet waren, nicht nur in den Vereinigten Staaten, sondern auch in Kanada, den nordischen Ländern und Schottland“, so Musser.
Als die Forscher diese Isolate auf ihre Empfindlichkeit gegen Penicillin, Ampicillin und vier andere Beta-Lactam-Antibiotika testeten, stellten sie eine geringere Empfindlichkeit im Vergleich zu Wildtyp-Stämmen fest, denen die pbp2x-Mutation fehlt. Außerdem fanden sie 16 Fälle, in denen Stämme desselben EMM-Typs eine identische Mutation aufwiesen. Eine phylogenetische Analyse dieser Stämme ergab, dass sie klonal verwandt waren – ein Ergebnis, das laut Musser darauf hindeutet, dass die Mutationen den Organismus nicht daran hindern, sich unter Menschen auszubreiten und invasive Infektionen zu verursachen.
„Sie verursachen keinen, wie wir es nennen, nachteiligen Fitness-Effekt, so dass sich diese Stämme wie die normalen Streptokokken der Gruppe A recht gut von Mensch zu Mensch ausbreiten können“, erklärte er.
Die unmittelbare klinische Auswirkung dieser Mutationen ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt unklar. Die mutationshaltigen Stämme waren zwar weniger anfällig für Beta-Laktam-Antibiotika, aber nicht resistent.
„Sie erfüllen noch nicht die Labordefinition einer echten Resistenz gegen diese Mittel“, sagte Musser. Außerdem wüssten er und seine Kollegen nicht, welche Auswirkungen diese mutationsbehafteten Stämme auf die Patienten hätten. Er ist jedoch besorgt darüber, was passieren könnte, wenn einige der ansteckenderen Stämme von Streptokokken der Gruppe A die Resistenzmutationen erwerben.
„Wenn man eine hochgradige Resistenz in einem ‚Super-Spreader‘ hätte, würden wir enorme Probleme bekommen“, sagte er.
Routinemäßige Überwachung dringend empfohlen
Musser merkte an, dass sein Labor seit der Entdeckung der Gruppe damit begonnen hat, routinemäßig nach einer verminderten Empfänglichkeit für Beta-Laktame bei Streptokokken der Gruppe A zu suchen – etwas, was die meisten klinischen Mikrobiologielabors nicht tun, weil das Dogma gilt, dass die Empfänglichkeit für Beta-Laktame bei diesem Organismus kein Problem darstellt. Und seine Mitautoren, von denen viele Leiter von Diagnoselabors sind, tun das Gleiche.
„Wir müssen in diesem Bereich viel wachsamer sein“, sagte er und fügte hinzu, dass die Überwachung nicht nur bei Isolaten von schweren Infektionen, sondern auch bei Streptokokkenisolaten erfolgen sollte. „Alle Stämme, die wir in der Studie untersuchten, stammten von schweren Infektionen. Wir wissen nicht, wie groß das Problem bei den häufigeren Rachenentzündungen ist.“
Er sagte auch, dass die Ergebnisse letztlich die Notwendigkeit eines Impfstoffs gegen Streptokokken der Gruppe A unterstreichen, an dem Wissenschaftler seit fast 100 Jahren mit Unterbrechungen gearbeitet haben. Diese Bemühungen wurden durch die große Vielfalt der Streptokokkenstämme der Gruppe A behindert.
„Wir brauchen dringend einen wirksamen Impfstoff gegen Streptokokken der Gruppe A, denn das ist letztendlich die wahre Lösung“, sagte er. „Es ist der einzige vernünftige langfristige Ansatz zur Kontrolle dieses Organismus.“
Siehe auch:
Jan 29 J Clin Microbiol abstract