Die einzige Heilung für Nebenschilddrüsenadenome ist die Operation. Sie ist in etwa 95 % der Fälle erfolgreich. Die Parathyreoidektomie ist die Entfernung der betroffenen Drüse(n). Die Standardbehandlung des primären Hyperparathyreoidismus war früher eine chirurgische Technik namens bilaterale Halsexploration, bei der der Hals auf beiden Seiten geöffnet, die Nebenschilddrüsen identifiziert und das betroffene Gewebe entfernt wurde. In den 1980er Jahren wurde die unilaterale Exploration immer häufiger angewandt. Die Parathyreoidektomie kann heute minimalinvasiv durchgeführt werden, vor allem weil bildgebende Verfahren die Lage des Gewebes genau bestimmen können. Zu den minimalinvasiven Techniken gehören kleinere offene Eingriffe, radiogeführte und videogestützte Verfahren sowie die vollständig endoskopische Chirurgie.
Bevor ein Eingriff versucht wird, muss das betroffene Drüsengewebe lokalisiert werden. Obwohl sich die Nebenschilddrüsen in der Regel an der Rückseite der Schilddrüse befinden, ist ihre Lage variabel. Manche Menschen haben eine oder mehrere Nebenschilddrüsen an anderen Stellen der Halsanatomie oder im Brustkorb. Etwa 10 % der Nebenschilddrüsenadenome sind ektop, d. h. sie befinden sich nicht an der Rückseite der Schilddrüse, sondern an einer anderen Stelle im Körper, manchmal im Mediastinum des Brustkorbs. Dies kann ihre Lokalisierung erschweren, so dass verschiedene bildgebende Verfahren zum Einsatz kommen, wie z. B. die Sestamibi-Aufnahme, die Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT), Ultraschall, MRT und CT. Manchmal können Nebenschilddrüsenadenome durch eine Ethanol-Injektion, Laser oder Radiofrequenz unter Ultraschallkontrolle abgetragen werden.