Afrezza

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Acuut bronchospasme bij patiënten met een chronische longaandoening

Omwille van het risico op acuut bronchospasme is AFREZZA gecontra-indiceerd bij patiënten met een chronische longaandoening, zoals astma of COPD .

Voordat de therapie met AFREZZA wordt gestart, moeten alle patiënten worden geëvalueerd met een anamnese, lichamelijk onderzoek en spirometrie (FEV1) om mogelijke onderliggende longaandoeningen vast te stellen.

Acute bronchospasmen zijn waargenomen na AFREZZA-dosering bij patiënten met astma en patiënten met COPD. In een onderzoek bij patiënten met astma werd bronchoconstrictie en piepende ademhaling na AFREZZA-dosering waargenomen bij respectievelijk 29% (5 van de 17) en 0% (0 van de 13) van de patiënten met en zonder de diagnose astma. In deze studie werd een gemiddelde afname in FEV1 van400 mL waargenomen 15 minuten na een enkele dosis bij patiënten met astma. In een studie van patiënten met COPD (n=8) werd een gemiddelde afname in FEV1 van 200 mL waargenomen 18 minuten na een eenmalige dosis AFREZZA. De veiligheid en werkzaamheid van AFREZZA op lange termijn bij patiënten met chronische longaandoeningen is niet vastgesteld.

Veranderingen in insulineschema

Glucosecontrole is essentieel voor patiënten die insulinetherapie krijgen. Veranderingen in insulinegehalte, fabrikant, type of wijze van toediening kunnen de glykemische controle beïnvloeden en leiden tot hypoglykemie of hyperglykemie. Deze veranderingen moeten onder nauwgezet medisch toezicht worden uitgevoerd en de frequentie van de bloedglucosemonitoring moet worden verhoogd. Het is mogelijk dat gelijktijdige orale antidiabetische behandeling moet worden aangepast.

Hypoglykemie

Hypoglykemie is de meest voorkomende bijwerking geassocieerd met insulines, waaronder AFREZZA. Ernstige hypoglykemie kan epileptische aanvallen veroorzaken, kan levensbedreigend zijn of de dood tot gevolg hebben. Hypoglykemie kan het concentratievermogen en de reactiesnelheid verminderen; dit kan een individu en anderen in gevaar brengen in situaties waarin deze vaardigheden belangrijk zijn (bijv. autorijden of het bedienen van andere machines).

Het tijdstip van hypoglykemie weerspiegelt gewoonlijk het tijd-actieprofiel van de toegediende insulineformule. AFREZZA heeft een afwijkend tijdactieprofiel, wat van invloed is op het tijdstip van hypoglykemie. Hypoglykemie kan plotseling optreden en de symptomen kunnen per individu verschillen en bij hetzelfde individu in de loop van de tijd veranderen.Symptomatische gewaarwording van hypoglykemie kan minder uitgesproken zijn bij patiënten met langdurige diabetes, bij patiënten met een diabetische zenuwziekte, bij patiënten die bepaalde geneesmiddelen gebruiken of bij patiënten die herhaaldelijk hypoglykemie ervaren. Andere factoren die het risico op hypoglykemie kunnen verhogen zijn veranderingen in het maaltijdpatroon (bijv. de inhoud van macronutriënten of de timing van maaltijden), veranderingen in de mate van lichamelijke activiteit of veranderingen in de toegediende medicatie. Patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen kunnen een hoger risico op hypoglykemie lopen.

Risicobeperkende strategieën voor hypoglykemie

Patiënten en verzorgers moeten worden opgevoed om hypoglykemie te herkennen en te beheersen. Zelfcontrole van de bloedglucose speelt een essentiële rol bij de preventie en het beheer van hypoglykemie. Bij patiënten met een hoger risico op hypoglykemie en patiënten met een verminderd symptomatisch bewustzijn van hypoglykemie, wordt een verhoogde frequentie van bloedglucosecontrole aanbevolen.

Daling van de longfunctie

AFREZZA veroorzaakt een daling van de longfunctie in de loop van de tijd, zoals gemeten door FEV1. In klinische onderzoeken met uitsluiting van patiënten met chronische longaandoeningen die tot 2 jaar duurden, vertoonden met AFREZZA behandelde patiënten een kleine maar grotere afname van de FEV1 dan met een vergelijkingsmiddel behandelde patiënten. De daling van de FEV1 werd in de eerste 3 maanden vastgesteld en hield aan gedurende de gehele duur van de behandeling (tot 2 jaar observatie). In deze populatie leek de jaarlijkse afname van de FEV1 niet te verslechteren met een langere gebruiksduur. Het effect van AFREZZA op de longfunctie bij een behandelingsduur langer dan 2 jaar is niet vastgesteld. Er zijn onvoldoende gegevens in langetermijnstudies om conclusies te trekken over omkering van het effect op FEV1 na staken van AFREZZA. De waargenomen veranderingen in FEV1 waren vergelijkbaar bij patiënten met type 1 en type 2 diabetes.

Bepaal de longfunctie (bijv. spirometrie) bij aanvang, na de eerste 6 maanden van de therapie, en jaarlijks daarna, zelfs bij afwezigheid van longsymptomen. Bij patiënten met een afname van ≥ 20% inFEV1 ten opzichte van de uitgangswaarde, overweeg AFREZZA te staken. Overweeg frequentere controle van de longfunctie bij patiënten met pulmonale symptomen zoals ijzen, bronchospasme, ademhalingsmoeilijkheden, of aanhoudende of terugkerende hoest. Indien de symptomen aanhouden, stop dan met AFREZZA.

Longkanker

In klinisch onderzoek werden twee gevallen van longkanker, één in niet-gecontroleerd onderzoek en één in niet-gecontroleerd onderzoek (2 gevallen in 2.750 patiëntjaren blootstelling), waargenomen bij deelnemers die werden blootgesteld aan AFREZZA, terwijl geen gevallen van longkanker werden waargenomen bij vergelijkers (0 gevallen in 2.169 patiëntjaren blootstelling). In beide gevallen werd een voorgeschiedenis van zwaar tabaksgebruik geïdentificeerd als een risicofactor voor longkanker. Twee bijkomende gevallen van longkanker (plaveiselcel) deden zich voor bij niet-rokers blootgesteld aan AFREZZA en werden gerapporteerd door onderzoekers na afloop van de klinische studie. Deze gegevens zijn onvoldoende om te bepalen of AFREZZA een effect heeft op long- of luchtwegtumoren. Bij patiënten met actieve longkanker, een voorgeschiedenis van longkanker, of bij patiënten met een risico op longkanker, overweeg of de voordelen van AFREZZA-gebruik opwegen tegen dit potentiële risico.

Diabetische ketoacidose

In klinische studies waaraan proefpersonen met type 1 diabetes deelnamen, kwam diabetische ketoacidose (DKA) vaker voor bij proefpersonen die AFREZZA kregen (0,43%; n=13) dan bij proefpersonen die een vergelijkbaar middel kregen (0,14%; n=3). Bij patiënten met een verhoogd risico op DKA, zoals patiënten met een acute ziekte of infectie, dient de frequentie van glucosemonitoring te worden verhoogd en dient toediening van insuline via een andere toedieningsweg te worden overwogen indien geïndiceerd.

overgevoeligheidsreacties

Erge, levensbedreigende, gegeneraliseerde allergie, waaronder anafylaxie, kan optreden met insulineproducten, waaronder AFREZZA. Alshypersensitiviteitsreacties optreden, staak AFREZZA, behandel volgens de standaardzorg en monitor totdat de symptomen en verschijnselen verdwijnen.AFREZZA is gecontra-indiceerd bij patiënten die overgevoeligheidsreacties hebben gehad op AFREZZA of een van de hulpstoffen.

Hypokaliëmie

Alle insulineproducten, inclusief AFREZZA, veroorzaken een verschuiving in kalium van de extracellulaire naar de intracellulaire ruimte, wat mogelijk leidt tothypokaliëmie. Onbehandelde hypokaliëmie kan leiden tot ademhalingsverlamming, ventriculaire aritmie en de dood. Controleer de kaliumspiegel bij patiënten met een verhoogd risico ophypokaliëmie (bijv, patiënten die kaliumverlagende medicatie gebruiken, patiënten die medicatie gebruiken die gevoelig is voor serumkaliumconcentraties en patiënten die intraveneus insuline toegediend krijgen).

Vochtretentie en hartfalen bij gelijktijdig gebruik van PPAR-gamma-agonisten

Thiazolidinedionen (TZD’s), die peroxisomeproliferator-geactiveerde receptor (PPAR)-gamma-agonisten zijn, kunnen dosisgerelateerde vochtretentie veroorzaken, vooral bij gebruik in combinatie met insuline. Het vasthouden van vocht kan leiden tot hartfalen of dit verergeren. Patiënten die worden behandeld met insuline, inclusief AFREZZA, en een PPAR-gamma-agonist moeten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hartfalen. Als hartfalen optreedt, moet dit worden behandeld volgens de huidige zorgnormen en moet staken of verlagen van de dosering van de PPAR-gamma-agonist worden overwogen.

Informatie over counseling van de patiënt

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten te lezen (Medicatiegids en Gebruiksaanwijzing).

Instructies

Instrueer patiënten om deMedicatiewijzer te lezen voordat zij met AFREZZA therapie beginnen en om het elke keer dat het recept wordt vernieuwd opnieuw te lezen, omdat informatie kan veranderen. Instrueer patiënten hun arts of apotheker te informeren als zij ongewone symptomen ontwikkelen, of als een bekend symptoom aanhoudt of verergert.

Informeer patiënten over de mogelijke risico’s en voordelen van AFREZZA en over alternatieve behandelingswijzen.Informeer patiënten over het belang van het opvolgen van dieetinstructies, regelmatige lichamelijke activiteit, periodieke bloedglucosecontrole en HbA1c-testen, herkenning en behandeling van hypoglykemie en hyperglykemie, en beoordeling op diabetescomplicaties. Adviseer patiënten om tijdens periodes van stress, zoals koorts, trauma, infectie of operatie, tijdig medisch advies in te winnen, omdat de medicatievereisten kunnen veranderen.

Instrueer patiënten omAFREZZA alleen met de AFREZZA inhalator te gebruiken.

Informeer patiënten dat de meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van AFREZZA hypoglykemie, hoest, en keelpijn of -irritatie zijn.

Adviseer vrouwen met diabetes hun arts te informeren als zij zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden tijdens het gebruik van AFREZZA.

Acute Bronchospasme Bij Patiënten Met Chronische Longziekte

Adviseer patiënten hun arts te informeren als zij een voorgeschiedenis van longziekte hebben, omdat AFREZZA niet mag worden gebruikt bij patiënten met chronische longziekte (bijv, astma, COPD, of andere chronische longziekte(n)).

Adviseer patiënten dat als zij ademhalingsmoeilijkheden ondervinden na inhalatie van AFREZZA, zij dit onmiddellijk aan hun arts moeten melden ter beoordeling.

Hypoglykemie

Instrueer patiënten over procedures voor zelfmanagement, waaronder glucosemonitoring, de juiste inhalatietechniek, en behandeling van hypoglykemie en hyperglykemie, vooral bij aanvang van de AFREZZA-therapie. Instrueer patiënten over het omgaan met speciale situaties zoals intercurrente condities (ziekte, stress, of emotionele stoornissen), een inadequate of overgeslagen insulinedosis, onbedoelde toediening van een verhoogde insulinedosis, inadequate voedselinname en overgeslagen maaltijden.

Instrueer patiënten over het omgaan met hypoglykemie. Informeer patiënten dat hun concentratie- en reactievermogen als gevolg van hypoglykemie verminderd kan zijn. Adviseer patiënten met frequente hypoglykemie of met verminderde of afwezige waarschuwingssignalen van hypoglykemie om voorzichtigheid te betrachten bij het autorijden of het bedienen van machines.

Daling van longfunctie en monitoring

Informeer patiënten dat AFREZZA een daling van de longfunctie kan veroorzaken en dat hun longfunctie zal worden geëvalueerd door spirometrie vóór aanvang van de AFREZZA behandeling .

Longkanker

Informeer patiënten om onmiddellijk alle tekenen of symptomen te melden die mogelijk verband houden met longkanker .

Diabetische ketoacidose

Instrueer patiënten hun bloedglucose zorgvuldig te controleren tijdens ziekte, infectie en andere risicosituaties voor diabetische ketoacidose en contact op te nemen met hun zorgverlener als hun bloedglucoseregulatie verslechtert .

Hypersensitiviteitsreacties

Adviseer patiënten dat hypersensitiviteitsreacties kunnen optreden met insulinetherapie inclusief AFREZZA.Informeer patiënten over de symptomen van overgevoeligheidsreacties.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Fertiliteitsstoornissen

In een carcinogeniteitsonderzoek van 104 weken kregen ratten doses tot 46 mg/kg/dag van de drager en tot 1,23 mg/kg/dag van insuline toegediend, uitsluitend via inhalatie. Er werd geen verhoogde incidentie van tumoren waargenomen bij systeemblootstellingen die overeenkwamen met de insulinedosis bij een maximale dagelijkse dosis AFREZZA van 99 mg op basis van een vergelijking van de relatieve lichaamsoppervlakken bij verschillende diersoorten.

In een carcinogeniteitsonderzoek van 26 weken kregen transgene muizen (Tg-ras-H2) doses tot 75 mg/kg/dag van de drager en tot 5 mg/kg/dag vanAFREZZA toegediend. Er werd geen verhoogde incidentie van tumoren waargenomen.

AFREZZA was niet genotoxisch in de bacteriële Ames-mutageniciteitstest en in de chromosoomafwijkingstest, met gebruikmaking van menselijke perifere mfocyten met of zonder metabole activering. De draagstof alleen was niet genotoxisch in de in vivo micronucleus-test bij muizen.

Bij vrouwelijke ratten die subcutane doses van 10, 30 en 100 mg/kg/dag van de draagstof (medium zonder insuline) toegediend kregen, beginnend 2 weken voor de bevruchting tot aan de zevende dag van de dracht, waren er geen nadelige effecten op de mannelijke vruchtbaarheid bij doses tot 100 mg/kg/dag (een systemische blootstelling die 14-21 maal zo hoog is als na de maximale dagelijkse dosis AFREZZA van 99 mg op basis van de AUC). Bij vrouwelijke ratten was er een toegenomen pre- en post-implantatieverlies bij een dosis van 100 mg/kg/dag, maar niet bij een dosis van 30 mg/kg/dag (een 14-21 maal hogere systemische blootstelling dan de maximale dagelijkse dosis AFREZZZA van 99 mg op basis van de AUC).

Gebruik bij specifieke populaties

zwangerschap

Risicosamenvatting

De beperkte beschikbare gegevens over het gebruik van AFREZZZA bij zwangere vrouwen zijn onvoldoende om geneesmiddelgeassocieerde risico’s voor nadelige ontwikkelingsuitkomsten vast te stellen. De beschikbare informatie uit gepubliceerde onderzoeken met humane insuline gebruikt tijdens de zwangerschap heeft geen duidelijk verband gerapporteerd met humane insuline en nadelige ontwikkelingsuitkomsten (zie Gegevens). Er zijn risico’s voor de moeder en de foetus verbonden aan slecht gecontroleerde diabetes tijdens de zwangerschap (zie Klinische overwegingen). In reproductiestudies bij dieren waren er geen nadelige ontwikkelingsresultaten bij subcutane toediening van dragerpartikels (medium zonder insuline) aan zwangere ratten tijdens de organogenese bij doses van 14-21 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis (zie Gegevens).

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen is 6-10% bij vrouwen met pregestationele diabetes met HbA1c >7 en er is gerapporteerd dat dit oploopt tot 20-25% bij vrouwen met HbA1c >10. Het geschatte achtergrondrisico van een miskraam voor de geïndiceerde populatie is onbekend. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

Clinische overwegingen

Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk

Slecht onder controle gehouden diabetes tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op diabetische ketoacidose, pre-eclampsie, spontane abortus, vroeggeboorte, doodgeboorte en complicaties bij de bevalling. Slecht gecontroleerde diabetes verhoogt het foetale risico op grote aangeboren afwijkingen, doodgeboorte, en aan macrose gerelateerde morbiditeit.

Data

Human Data

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van AFREZZA bij zwangere vrouwen. Gepubliceerde gegevens melden geen duidelijk verband met humane insuline en ernstige geboorteafwijkingen, miskraam, of nadelige gevolgen voor moeder of foetus wanneer humane insuline wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Deze studies kunnen echter niet met zekerheid de afwezigheid van enig risico vaststellen, vanwege methodologische beperkingen, waaronder een kleine steekproefgrootte en het ontbreken van blindering.

Diergegevens

Bij zwangere ratten die subcutane doses van 10, 30 en 100 mg/kg dragerdeeltjes (medium zonder insuline) kregen vanaf zwangerschapsdag 6 tot en met 17 (organogenese), werden geen belangrijke misvormingen waargenomen bij maximaal 100mg/kg/dag (een systemische blootstelling die 14-21 keer zo hoog is als de systemische blootstelling van de mens, resulterend uit de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 99 mg AFREZZA op basis van deAUC).

Bij zwangere konijnen die subcutane doses van 2, 10 en 100 mg/kg/dag van dragerdeeltjes (medium zonder insuline) kregen vanaf zwangerschapsdag 7 tot en met 19 (organogenese), werden nadelige effecten op de moeder waargenomen bij alle dosisgroepen (bij systemische blootstelling van de mens na een dosis van 99 mg AFREZZA, op basis van de AUC).

Bij drachtige ratten die subcutane doses van 10, 30 en 100 mg/kg dragerdeeltjes (medium zonder insuline) toegediend kregen vanaf de zevende dag van de dracht tot en met de twintigste dag van de lactatie (spenen), werden bij de pups bij ≥ 30 mg/kg/dag verminderde gewichten van de epididymis en de testes waargenomen, maar geen verminderde vruchtbaarheid, en een verminderd leervermogen (een systemische blootstelling die 6 keer zo hoog is als de systemische blootstelling van de mens bij de maximale dagelijkse dosis AFREZZA van 99 mg, op basis van de AUC).

Lactatie

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van AFREZZA in humane moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie.Eén kleine gepubliceerde studie meldde dat exogene insuline aanwezig was in humane moedermelk. Er werden geen nadelige effecten bij zuigelingen vastgesteld. De dragerdeeltjes zijn aanwezig in rattenmelk (zie Gegevens). Het is onwaarschijnlijk dat mogelijke bijwerkingen die verband houden met inhalatoire toediening van AFREZZA in verband worden gebracht met mogelijke blootstelling van AFREZZA via de moedermelk. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten in overweging worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan AFREZZA en mogelijke nadelige effecten van AFREZZA of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.

Data

Subcutane toediening van het dragerpartikel bij zogende ratten resulteerde in excretie van het dragerpartikel in rattenmelk op niveaus die ongeveer 10% bedroegen van de blootstelling van de moeder. Gezien de resultaten van de studie bij ratten is het zeer waarschijnlijk dat de insuline en het dragerdeeltje in AFREZZA worden uitgescheiden in moedermelk.

Pediatrisch gebruik

AFREZZA is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.

Geriatrisch gebruik

In de klinische studies met AFREZZA waren 381 patiënten 65 jaar of ouder, van wie 20 75 jaar of ouder waren. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere patiënten.

Farmacokinetische/farmacodynamische studies om het effect van leeftijd te beoordelen zijn niet uitgevoerd.

Hepatic Impairment

Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van AFREZZA is niet bestudeerd. Frequente glucosecontrole en dosisaanpassing kunnen noodzakelijk zijn voor AFREZZA bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Renale stoornissen

Het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van AFREZZA is niet onderzocht. Sommige studies met humaan insuline hebben een verhoogde circulerende insulinespiegel aangetoond bij patiënten met nierinsufficiëntie.Frequente glucosecontrole en dosisaanpassing kunnen noodzakelijk zijn voor AFREZZA bij patiënten met nierinsufficiëntie.