Alfa-linoleenzuur

Hoewel de uit vis afgeleide, lange-keten omega-3 vetzuren (n-3 FA) beschouwd kunnen worden als “geschenken uit de zee” voor de cardiovasculaire gezondheid, is de rol van de op land (of plant) gebaseerde n-3 FA α-linoleenzuur (ALA) minder duidelijk geweest. ALA is de 18-koolstof, 3-dubbele binding (C18:3n-3) precursor van eicosapentaeenzuur (EPA; C20:5n-3) en docosahexaeenzuur (DHA; C22:6n-3), waarbij de laatste 2 de overheersende n-3 FA’s in visoliën zijn. ALA wordt aangetroffen in bepaalde plantaardige oliën, met name in lijnzaadolie (waar het ≈50% van de totale FA uitmaakt) en in canolaolie (≈9%), ongeharde sojaolie (slasaus) (≈7%), gehydrogeneerde sojaolie (≈3%) en olijfolie (≈1%). Volgens gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III bedraagt de consumptie in de Verenigde Staten momenteel gemiddeld ≈1,3 g/d.

Kan ALA EPA+DHA vervangen om het risico op sterfte door coronaire hartziekten (CHD) te verminderen? Deze vraag veronderstelt dat ALA kan worden omgezet in de langere-keten n-3-FA’s, maar het is onduidelijk in welke mate dit gebeurt. Afhankelijk van de gebruikte methode lopen de schattingen voor de omzetting in EPA uiteen van 0,2% tot 7% à 10%.1 De verdere omzetting in DHA bedraagt naar verluidt ≈0,05% bij mannen en 10% bij vrouwen. Uiteindelijk zal de bio-equivalentie moeten worden aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s), niet in metabolische studies.

De nieuwste epidemiologische bijdrage aan het ALA-verhaal wordt gemeld in dit nummer van Circulation. Djousse et al2 gaan door met het exploiteren van de vruchtbare database van de Family Heart Study (FHS) van het National Heart, Lung, and Blood Institute om de relaties tussen voeding en hart- en vaatziekten te onderzoeken. In deze studie onderzochten zij het verband tussen coronaire aderverkalking en de geschatte inname van linoleenzuur (LNA) verkregen bij proefpersonen in 2004 ≈7 jaar eerder. (LNA omvat twee 18-koolstof-FA’s met drie dubbele bindingen: α- en γ-linoleenzuur. Dit laatste is een n-6-FA en een minder belangrijk voedingsbestanddeel. Daarom is LNA in deze studie in wezen gelijkwaardig aan ALA). De inname van LNA werd halverwege de jaren negentig geschat aan de hand van de semikwantitatieve voedselfrequentievragenlijst die was ontwikkeld door Willett et al. De Djousse-groep vond een significant omgekeerd evenredig verband tussen de inname (in gram per dag) van LNA bij aanvang en latere coronaire aderverkalking. In hun meest uitgebreide multivariate model vonden Djousse e.a. een relatief gradatie van 65% reductie in odds ratio’s voor verkalkte plaque van het laagste quintiel van inname tot het hoogste (P voor trend <0,0001). Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat LNA anti-atherosclerotische eigenschappen heeft.

Deze bevindingen zijn consistent met eerdere studies uit hetzelfde cohort die een gunstig verband aantoonden tussen de inname van LNA en prevalente coronaire hartziekte, carotisziekte, en hypertensie en serumtriglyceriden. De inname van LNA (beoordeeld met in wezen hetzelfde instrument) was omgekeerd evenredig met het risico op dodelijke hart- en vaatziekten in de Nurses Health Study. In een recente studie werd LNA in verband gebracht met een lager risico op hart- en vaatziekten, maar alleen bij personen die <100 mg EPA+DHA per dag innamen, en niet bij degenen die meer innamen.3 Bevestiging van een voordeel van LNA in andere prospectieve cohorten heeft echter ontbroken.3

Epidemiologie versus gerandomiseerde trials

Om onze recente ervaringen met vitamine E en hormoonvervangingstherapie niet al te snel te vergeten: oorzaak en gevolg kunnen niet door epidemiologie worden vastgesteld. Positieve resultaten van RCT’s zijn absoluut noodzakelijk voordat we een rol van LNA in de gezondheid van het hart kunnen bevestigen.

Er zijn vier RCT’s uitgevoerd die mogelijk relevant zijn voor deze vraag; helaas was geen enkele overtuigend ten aanzien van LNA en het risico op hart- en vaatziekten. Secundaire-preventie RCT’s zijn gerapporteerd door Singh et al6 en de Lorgeril et al7 en beide zijn problematisch. In de eerste werden 360 patiënten die in het ziekenhuis in Moradabad, India, waren opgenomen met een vermoedelijk myocardinfarct, gerandomiseerd naar placebo, visolie (6 capsules met 1,8 g/d EPA+DHA), of mosterdolie (20 ml met 2,9 g ALA). Zij werden gedurende 1 jaar geobserveerd op cardiale voorvallen. De studie was klein, duidelijk niet dubbelblind, en het verslag is intern tegenstrijdig (bv. ALA verlaagde wel en niet significant het risico) en wordt geplaagd door optelfouten. Bovendien waren de 1-jaars sterftecijfers ongelooflijk hoog (>35%), vooral als men bedenkt dat deze patiënten alleen bij opname verdacht werden van een hartaanval. Ter vergelijking, in de Italiaanse GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione studie,8 was het totale aantal hartgebeurtenissen 1,4%/jaar in de gebruikelijke-zorggroep, en alle patiënten in die studie hadden gedocumenteerde myocardinfarcten. In de hieronder beschreven Lyon Diet Heart Study was het percentage ≈4%. Het rapport van Singh en consorten is dus niet informatief.

Hoewel het een veel betere studie is, kan de Mediterranean (Lyon) Diet Heart Study7 evenmin worden gebruikt om te concluderen dat ALA cardioprotectief is. De inname van ten minste 8 soorten voedingsmiddelen (brood, fruit, groenten, peulvruchten, vleeswaren en vleeswaren, boter, room en margarine) was in de interventiegroep significant anders. Deze groep kreeg ook een speciale margarine die ≈1 extra gram ALA per dag leverde. De vermindering met 50% van het risico op hart- en vaatziekten die gedurende de drie jaar van de studie werd waargenomen, is weliswaar indrukwekkend, maar kan niet worden toegeschreven aan één enkele voedingsfactor, waaronder ALA. Hetzelfde geldt voor een tweede studie van Singh et al, waarin meerdere voedingscomponenten tegelijkertijd werden veranderd.9

De enige primaire preventiestudie met ALA werd gerapporteerd door Natvig et al.10 Deze studie gebruikte de beste experimentele opzet van alle 3 studies: Het had een grote steekproefgrootte (n=13 578), was placebo gecontroleerd, en betrok slechts 1 variabele. In deze studie werden 50- tot 59-jarige mannen gerandomiseerd naar 10 g lijnzaadolie (lijnzaad) die 5,5 g/d ALA leverde of naar een placebo van zonnebloemzaadolie gedurende 1 jaar. Er was geen verschil in klinisch cardiovasculair eindpunt tussen de groepen. Deze studie is echter ook moeilijk te interpreteren vanwege de korte follow-up en het lage sterftecijfer (0,4%). Misschien nog belangrijker is het feit dat Noorse mannen in het midden van de jaren zestig relatief grote hoeveelheden EPA en DHA consumeerden uit levertraan, vis en walvisvlees. De extra ALA kan dus overbodig zijn geweest (zoals gesuggereerd door de bevindingen van Mozaffarian et al3). Epidemiologisch onderzoek laat ons prikkelende suggesties zien voor een voordeel van LNA, maar er zijn geen goed gecontroleerde RCT’s die een definitief antwoord op de vraag kunnen geven.

LNA and Plaque Burden

Hoe brengt de laatste bijdrage van de FHS het veld vooruit? De ontdekking dat een hogere inname van LNA samenhangt met een verminderde plaque-last is een belangrijke mechanistische vooruitgang, maar er blijven vragen.

Ten eerste hebben de onderzoekers in hun modellen blijkbaar geen rekening gehouden met de inname van verzadigde of trans-FA’s. Een verhoogde inname van beide kan het risico op atherosclerose en hart- en vaatziekten verhogen. De situatie met trans-FA’s is bijzonder zorgwekkend. In het begin van de jaren negentig (toen de FHS-voedingsonderzoeken werden uitgevoerd) stonden verzadigde FA’s bij iedereen in een kwaad daglicht en werden er pogingen ondernomen om de inname te verminderen. Noch de voedingsindustrie, noch het publiek was echter bijzonder bezorgd over de gezondheidseffecten van trans-FA’s, en dus was de actie om de inname ervan te beperken op zijn best embryonaal. Pas in het midden van de jaren negentig verschenen er studies die de negatieve effecten van trans-FA’s op CHD-risicofactoren11 en -gebeurtenissen documenteerden.12 Wanneer sojaolie (de meest geconsumeerde plantaardige olie in de Verenigde Staten) gedeeltelijk gehydrogeneerd wordt, is het resultaat een toename in trans-FA’s en een afname in LNA. Het is dus niet ondenkbaar dat een hogere inname van LNA in het FHS-onderzoek een surrogaat is voor een lagere inname van trans-FA, en dat de hogere coronaire calciumscores niet het gevolg zijn van een verminderde inname van LNA, maar van een verhoogde inname van trans-FA.

Ten tweede, hoewel zij meldden dat de geschatte inname van EPA en DHA uit vis positief correleerde met de inname van LNA, namen de FHS-onderzoekers geen lange-keten n-3 FA’s op in het multivariate model. Bovendien drukten de auteurs de LNA-inname per kwintiel uit in gram per dag. Als zij deze hadden gecorrigeerd voor de gerapporteerde energie-inname, zou de gemiddelde LNA-inname over de kwintielen (als percentage van de energie) respectievelijk 0,31%, 0,34%, 0,37%, 0,39%, en 0,45% zijn geweest. Deze vrijwel vlakke verdeling doet enige twijfel rijzen over de betekenis van de gerapporteerde resultaten. Tenslotte bedraagt de adequate inname voor ALA uit het rapport van het Institute of Medicine 0,6% tot 1,2% van de energie. Op basis van deze getallen kreeg vrijwel het hele FHS-cohort minder dan voldoende LNA binnen.

De auteurs constateren dat er geen verband is tussen de inname van LNA en de n-6/n-3-verhouding (omdat de inname van linolzuur in alle LNA-kwintielen gelijk opliep), maar ze maken niet duidelijk welke FA’s daadwerkelijk in deze verhouding zijn opgenomen. Alle verhoudingen zijn moeilijk te interpreteren (is het de teller, de noemer, of beide die relevant zijn?), maar de n-6/n-3 verhouding is bijzonder problematisch omdat zowel de teller als de noemer ongedefinieerde verhoudingen van FA’s bevatten met zeer verschillende fysiologische effecten. De n-6 FA omvatten linolzuur en arachidonzuur, en de n-3 omvatten LNA, EPA en DHA. Veel informatiever zijn de innames (of, nog beter, de weefselspiegels) van afzonderlijke FA’s, niet de klassen.

Mechanistische overpeinzingen moeten de gedachten laten gaan over massa’s

Er zijn verschillende potentiële mechanismen waarlangs ALA anti-atherogene acties kan uitoefenen, zoals via lagere niveaus van ontstekingsmarkers13 en adhesiemoleculen14. De inname van ALA die in de genoemde studies werd gebruikt, varieerde echter van 8 tot 14 g/d, aanzienlijk hoger dan de gemiddelde inname van zelfs het hoogste kwintiel in de FHS van 1,25 g/d. In andere studies veranderden noch 3,7 noch 15,4 g/d ALA de lipiden of hemostatische factoren in vergelijking met een dieet dat ≈1,1 g/d ALA bevat.15 Gecontroleerde klinische onderzoeken naar de effecten van een nog hogere inname van ALA op de bloeddruk16 en serumlipiden17 zouden deze als mechanistische waarschijnlijkheden niet ondersteunen. Het zou dus voorbarig zijn om het vermeende gunstige effect van ALA op de coronaire calciumbelasting toe te schrijven aan verlagingen van een van deze risicofactoren, zonder direct bewijs dat de inname van LNA binnen het waargenomen bereik deze factoren verandert.

Balancing Benefit With Risk

Een discussie over de mogelijke gezondheidsvoordelen van ALA kan niet voorbijgaan aan het groeiende – en raadselachtige – bewijs voor een positieve associatie tussen ALA (inname of weefselspiegel) en prostaatkanker. Brouwer en collega’s voerden gelijktijdige meta-analyses uit van de epidemiologische bevindingen die ALA in verband brachten met hart- en vaatziekten en prostaatkanker.18 Zij ontdekten dat hoewel het gecombineerde relatieve risico uit 5 studies voor fatale CHD 0,79 was voor ALA, dit niet statistisch significant was (95% CI, 0,60 tot 1,04). Volgens gegevens uit 10 studies was het gecombineerde relatieve risico voor prostaatkanker echter 1,62 (95% CI, 1,11 tot 2,37) voor hogere ALA-innames. Deze gegevens, hoewel op dit moment raadselachtig, moeten ons tot nadenken stemmen. Verdere studies zijn nodig om de balans tussen risico en voordeel van een verhoogde inname van ALA te verduidelijken.

Samenvattend kan worden gesteld dat de epidemiologische argumenten voor een cardioprotectief effect van ALA ongetwijfeld sterker zijn geworden met de bijdrage van Djousse et al.2 Gezien de in wezen onuitputtelijke voorraad ALA die uit plantaardige bronnen kan worden verkregen (tegenover de beperktere beschikbaarheid van EPA+DHA uit mariene bronnen), zou het aantonen van een gunstig effect van een verhoogde inname van ALA gemakkelijk kunnen worden vertaald in gezondere voeding en een enorme invloed kunnen hebben op het risico van hart- en vaatziekten. Om dat aan te tonen zijn RCT’s van de juiste omvang nodig met klinisch relevante cardiale eindpunten, geen epidemiologische of stofwisselingsstudies. n-3 FA’s zijn een welkome aanvulling op de voedingsaanbevelingen voor de preventie van hart- en vaatziekten,19 maar we kunnen de kortere-keten-interloper nog niet verwarren met de langere-keten “geschenken uit de zee.”

Footnotes