Allogene beenmergtransplantatie bij hematologische maligniteiten

Wat iedere arts moet weten over allogene beenmergtransplantatie bij hematologische maligniteiten:

Allogene bloed- en mergtransplantatie

Allogene bloed- en mergtransplantatie (BMT) (ook vaak stamcel- of hematopoëtische celtransplantatie genoemd) is de behandeling bij uitstek voor veel bloedziekten, zowel kwaadaardig als niet kwaadaardig.

Het gaat om de toediening van lymfohematopoiëtische cellen na immunosuppressieve chemotherapie of radiochemotherapie, om nieuw, van de donor afkomstig beenmerg en nieuwe immuunfuncties tot stand te brengen. Lymfocyten zijn uiterst belangrijke bestanddelen van het transplantaat, zowel uit een oogpunt van werkzaamheid als van toxiciteit, en daarom zijn “stamcel”- en “hematopoiëtische cel”-transplantaties eigenlijk verkeerde benamingen. Hoewel het vaker wordt toegepast om hematologische kankers te behandelen, waren de eerste succesvolle allogene transplantaties voor niet-maligne aandoeningen (erfelijke immunodeficiënties en aplastische anemie).

BMT maakt deel uit van het behandelingsparadigma van de meeste hematologische maligniteiten. Voor ziekten die met conventionele dosistherapie kunnen worden genezen, zoals agressieve lymfomen en veel acute leukemieën, wordt allogene BMT gereserveerd voor, en is het vaak de behandeling van keuze bij een eerste herval.

Autologe BMT (met gebruikmaking van de eigen cryobewaarde stamcellen van de patiënt) heeft ook curatieve mogelijkheden voor deze groep hematologische maligniteiten, maar recente gegevens suggereren dat de effectiviteit afneemt, aangezien meer patiënten met conventionele dosistherapie worden genezen; het is waarschijnlijk dat de patiënten die nu hervallen een biologisch slechtere ziekte hebben.

Voor hematologische maligniteiten die met conventionele chemotherapie niet te genezen zijn, zoals laaggradige lymfomen, multipel myeloom, myelodysplastische syndromen en acute leukemieën met een laag risico, wordt allogene BMT gewoonlijk de behandeling van keuze op het moment dat de overlevingsduur als relatief kort wordt beschouwd. Allogene BMT is ook een geneeskrachtige therapie voor niet-maligne aandoeningen die de bloedcellen aantasten, waaronder aplastische anemie en andere auto-immuunziekten, alsmede erfelijke aandoeningen zoals hemoglobinopathieën en immunodeficiënties. Zowel het conditioneringsregime vóór de transplantatie, dat alle voordelen van autologe BMT oplevert, als het allogene graft versus leukemie (of tumor) effect (GVL) zijn verantwoordelijk voor de antitumoractiviteit van allogene BMT.

Het nieuwe immuunsysteem van de donor speelt niet alleen een belangrijke rol bij het bereiken van engraftment en het elimineren van de maligniteit, maar het is ook de belangrijkste oorzaak van toxiciteit (graft-versus-host disease , zie hieronder).

Typen allogene BMT

Allogene BMT kan worden gecategoriseerd op basis van het feit of de donorcellen uit het beenmerg zijn geoogst of door aferese van perifeer bloed zijn verkregen. Terwijl transplantaten uit perifeer bloed logistiek gemakkelijker te verzamelen lijken, vereist een beenmergoogst meerdere naaldpuncties in het bekkenbot in een operatiekamer onder verdoving, het vereist vijf dagen van groeifactorinjecties en 6-12 uur op een aferesemachine. Aangezien meer donor-T-cellen worden verzameld met perifeer bloed dan met beenmerg, hebben de meeste studies aangetoond dat GVHD toeneemt. Over het geheel genomen is de overleving waarschijnlijk vergelijkbaar met beenmergtransplantaties en perifere bloedtransplantaties, waarbij de hogere toxiciteit en de verbeterde tumorcontrole in verband met GVHD elkaar compenseren.

Allogene BMT kan ook worden ingedeeld naar de intensiteit van de behandeling die wordt gebruikt om de patiënt voor te bereiden op de procedure. Historisch kregen de meeste patiënten een hoge dosis cytotoxische therapie, waarvan de intensiteit werd bereikt door het bepalen van de niet-hematopoietische eindorgaantoxiciteit, d.w.z. de hoogste niet-letale dosis die met getransplanteerde hematopoietische stamcellen kon worden gered.

Deze zogenaamde myeloablatieve conditioneringsregimes maken meestal gebruik van de merg-toxische middelen busulfan of totale lichaamsbestraling (TBI), gewoonlijk in combinatie met hoge doses cyclofosfamide. Na verloop van tijd wordt duidelijk dat verschillende immunosuppressieve geneesmiddelen, zoals cyclofosfamide en fludarabine, enting van allogene transplantaten mogelijk maken zonder myeloablatie.

Dergelijke niet-myeloablatieve (ook verminderde intensiteit of “mini” genoemd) transplantaties kunnen worden gebruikt bij oudere en minder fitte patiënten die geen kandidaten zijn voor hoge-dosis myeloablatieve conditionering. Hoewel de toxiciteit van myeloablatieve transplantaties hoger is dan niet-myeloablatieve, worden ze ook geassocieerd met minder recidieven. Momenteel is er geen duidelijk bewijs dat myeloablatieve of niet-myeloablatieve transplantaties superieur zijn in termen van algemene ziektevrije overleving; deze vraag wordt onderzocht in lopende klinische trials.

Donorselectie en beenmergtransplantatievoorbereiding

Als de beslissing om over te gaan tot allogene BMT is genomen, moet een donor worden gevonden. De eerste stap is het typeren van de bloedcellen van de patiënt op histocompatibiliteitsantigeen (HLA) expressie. HLA antigenen worden gecodeerd door een gekoppeld genencomplex op chromosoom 6p, zodat een patiënt een set klasse I antigenen (A, B, en C loci) en klasse II antigenen (DR, DP, en DQ) van elke ouder erft.

HLA gematchte broer/zus donor BMT is historisch geassocieerd met de laagste percentages GHVD, omdat de donor en ontvanger hetzelfde belangrijkste HLA haplotype van elke ouder erven. GVHD komt nog steeds voor bij gematchte broer/zus transplantaties, vanwege kleine HLA antigen (elk genetisch polymorfisme dat kan leiden tot een antigeneiwit) verschillen. De kans op het vinden van een HLA-matchende broer of zus kan worden berekend met de functie 1 – (0,75)n, waarbij “n” gelijk is aan het aantal broers of zussen. Dus, als de patiënt één volle broer of zus heeft, is de kans op het vinden van een match 25%, terwijl dit 68% is als de patiënt er vier heeft.

Gematchte niet-verwante donors delen ook alle belangrijke HLA-antigenen met de ontvanger (door toeval), maar worden historisch geassocieerd met hogere percentages GVHD dan gematchte broer of zus donors, omdat niet-verwante personen meer kleine HLA-antigeenverschillen zullen hebben dan familieleden. Het is belangrijk om te onthouden dat het zoeken naar een onverwante donor via nationale en internationale registers verscheidene maanden kan duren. Gedeeltelijk gematchte of haploïdische verwante donoren zijn alle eerstegraads verwanten (ouder, broer of kind) die één belangrijk HLA-haplotype met de patiënt delen.

Historisch werden dergelijke transplantaties geassocieerd met onaanvaardbaar hoge percentages GVHD. Gedeeltelijk gematchte navelstrengbloedcellen veroorzaken minder GVHD dan even slecht gematchte volwassen mergcellen, omdat het immuunsysteem minder ervaren is. Recente belangrijke vorderingen bij de preventie en behandeling van GVHD hebben gedeeltelijk gematchte allogene transplantatie echter veilig en haalbaar gemaakt. BMT van een eeneiige tweeling (of syngene BMT) gedraagt zich als de meeste autologe BMT in die zin dat er geen GVL of GVHD optreedt.

Als de donor eenmaal is geïdentificeerd, ondergaan zowel de donor als de patiënt evaluaties om hun geschiktheid voor respectievelijk het doneren en ondergaan van BMT vast te stellen. Beiden zullen worden beoordeeld op geschikte orgaanfuncties. Bovendien worden zij beoordeeld op overdraagbare infectieuze agentia (bijvoorbeeld HIV), zoals routinematige bloeddonors ondergaan. De evaluatie van de patiënt zal ook een beoordeling van de ziekte omvatten, omdat het gunstig is als de ziekte van de patiënt op het moment van BMT rustig is.

Giftigheden van beenmergtransplantatie en graft-versus-host-ziekte

De mogelijke giftigheden van BMT zijn enigszins afhankelijk van het specifieke type conditionering. Misselijkheid, braken, alopecia, en beenmerg aplasie (met infectie risico’s) zijn universeel met myeloablatieve conditionering. Ernstiger complicaties, waaronder mucositis, sinusoïdale obstructiesyndroom (ook wel veno-occlusieve leverziekte genoemd) en longfibrose, worden gezien bij 10 tot 30% van de patiënten die myeloablatieve conditionering ondergaan en kunnen fataal zijn. Late effecten van BMT conditionering zijn cataract, steriliteit, hypothyreoïdie en groeiachterstand bij kinderen.

De incidentie van deze conditioneringstoxiciteit is veel minder bij niet-myeloablatieve conditioneringsschema’s. Ongeacht de intensiteit van de conditionering ondervinden alle ontvangers van allogene BMT langdurige perioden van immunosuppressie als gevolg van de conditionering en de GVHD-profylaxe na BMT. Daardoor lopen patiënten het risico op opportunistische infecties zoals cytomegalovirus pneumonitis, herpes zoster, virale hemorragische cystitis en schimmelinfecties. Het gebruik van profylactische antibiotica gericht op het beperken van elk van deze opportunistische infecties is routine.

Mortaliteit door complicaties van de conditionering varieert van 5 tot 10% bij myeloablatieve conditionering en 0 tot 5% bij niet-myeloablatieve conditionering. Patiënten met gevorderde ziekte en in een slechtere medische conditie ten tijde van de transplantatie lopen het grootste risico op toxiciteit van de conditionering.

GVHD is de meest voorkomende oorzaak van ernstige complicaties, inclusief sterfte, gerelateerd aan allogene BMT. Het is het resultaat van HLA-antigeenverschillen tussen de patiënt en de donor, die ertoe leiden dat het getransplanteerde immuunsysteem cellen herkent en aanvalt die niet-gedeelde HLA-antigenen tot expressie brengen. Historisch zijn GVHD-percentages van 30 tot 60% waargenomen na HLA-gematchte allogene BMT. Het immuunsysteem van de ontvanger kan ook de HLA-antigenen van de donorcel aanvallen, wat tot mislukking van het transplantaat leidt (vergelijkbaar met de afstoting van transplantaten van vaste organen), maar dit komt veel minder vaak voor dan GVHD, vanwege de immunosuppressie die aan de patiënt wordt toegediend. Falen van transplantaten komt zelden voor bij myeloablatieve conditionering en bij HLA-gematchte donoren, maar kan worden waargenomen bij 5 tot 10% van de ontvangers van gedeeltelijk gematchte transplantaten.

Klassiek wordt GVHD onderverdeeld in acute en chronische vormen van de ziekte. Acute GVHD treft meestal de huid, darmen en lever, met huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree en afwijkingen van de levertest. Het kan zich op elk moment na de eerste enting voordoen, maar zelden na dag 100. Deze constellatie van aangetaste weefsels komt overeen met die waarin zich een hoog aantal antigeen-presenterende cellen bevinden, waarschijnlijk als gevolg van hun contact met vreemde antigenen in de omgeving. Chronische GVHD treedt gewoonlijk voor het eerst op 4 tot 24 maanden na BMT en lijkt vaak op een “auto-immuun” ziekte, waarbij ogen, mondslijmvlies, longen en lever worden aangetast.

De primaire behandeling van GVHD (acuut of chronisch) bestaat uit corticosteroïden en andere immunosuppressieve middelen. Hoewel de initiële respons op steroïden hoog is (in acute GVHD zelfs 90%), is het niet ongewoon dat de GVHD opflakkert tijdens het afbouwen van de steroïden; langdurige steroïdenvrije controle van GVHD wordt bereikt bij ongeveer 50% van de patiënten. Bovendien wordt de immunosuppressie geassocieerd met opportunistische infecties, hyperglykemie, psychiatrische afwijkingen, nierfalen, en osteoporose. Acute GVHD wordt ingedeeld in gradaties (I-IV), afhankelijk van de mate van huidbetrokkenheid, hyperbilirubinemie en het volume van de ontlasting, en er is een omgekeerd evenredige correlatie tussen de graad en de overleving. Patiënten met acute GVHD van graad I tot II hebben echter een betere overleving dan patiënten zonder GVHD; dit is te wijten aan de lagere recidiefpercentages in verband met de allogene GVL-effecten. Ernstige chronische GVHD heeft ook invloed op de overleving, maar er is geen overeengekomen classificatiesysteem.

Omwille van de hoge incidentie van GVHD, de bijkomende toxiciteit, en de relatief ineffectieve behandeling, worden profylaxe strategieën universeel toegepast. Aangezien een strategie die GVHD volledig voorkomt waarschijnlijk ook de GVL activiteit zal onderdrukken (zoals werd gezien bij strikte T-cel depletie van transplantaten), is het belangrijk de ernst ervan te moduleren. Historisch is de meest gebruikte interventie om GVHD profylactisch te beperken de combinatie van methotrexaat en een calcineurine remmer zoals tacrolimus of cyclosporine. Deze combinatie heeft echter geen veilige en effectieve gedeeltelijk gematchte allogene BMT mogelijk gemaakt, en andere veelbelovende regimes die hoge doses cyclofosfamide, sirolimus, anti-thymocyten globuline (ATG), of mycofenolaat mofeil bevatten worden getest.

Donor lymfocyten infusie

Hoewel allogene BMT aantoonbaar de grootste antitumor activiteit tegen hematologische maligniteiten genereert van alle behandelingen, hervallen nog steeds veel patiënten en sterven aan hun onderliggende ziekte. Het getransplanteerde nieuwe immuunsysteem biedt echter de mogelijkheid van aanvullende immuunmanipulaties die remissies kunnen veroorzaken na een terugval. Zeldzame patiënten zullen terug in remissie gaan met enkel het stoppen van GVHD-profylaxe, waardoor de GVL wordt verhoogd. Een ander alternatief is het gebruik van donor lymfocyten infusies, of transfusie van T cellen van de oorspronkelijke donor. Patiënten met myeloïde leukemieën en lymfomen van lage graad reageren het best op deze manipulaties, terwijl patiënten met agressieve lymfomen en acute lymfoblastische leukemie zeer zelden een betekenisvolle, langdurige respons vertonen.

Welke kenmerken van de presentatie leiden mij in de richting van mogelijke oorzaken en volgende behandelingsstappen:

N.v.t.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

N/A

Welke aandoeningen kunnen ten grondslag liggen aan allogene beenmergtransplantatie voor hematologische maligniteiten:

N/A

Wanneer moet u agressievere tests laten uitvoeren:

N/A

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) zijn nuttig?

N/A

What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

N/A

What other therapies are helpful for reducing complications?

N/A

What should you tell the patient and the family about prognosis?

N/A

“What if” scenarios.

N/A

Pathophysiology

N/A

What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

N/A

What other additional laboratory studies may be ordered?

N/A

What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. “Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Dit artikel beschrijft de verschillende percentages en kenmerken van graft-versus-host disease na allogene transplantaties, gebruikmakend van de meest voorkomende soorten transplantaten: beenmerg en perifere bloedstamcellen.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. “HLA-haploidentieke beenmergtransplantatie voor hematologische maligniteiten met nietmyeloablatieve conditionering en hooggedoseerde cyclofosfamide na transplantatie”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Zeer interessante studie over de haalbaarheid van haploidentieke beenmergtransplantaties voor patiënten met hematologische maligniteiten, met gebruik van hoge dosis cyclofosfamide na de transplantatie voor graft-versus-host disease profylaxe.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. “Hoge dosis cyclofosfamide als eenmalige korte kuur profylaxe van graft-versus-host disease”. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (In deze studie is het gebruik vastgesteld van hoge-dosis cyclofosfamide na transplantatie als eenmalig middel ter voorkoming van graft-versus-hostziekte. Deze strategie elimineert de langdurige blootstelling aan immunosuppressiva met de bijbehorende risico’s en bijwerkingen.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. “Fase III-studie die methotrexaat en tacrolimus (prograf, FK506) vergelijkt met methotrexaat en cyclosporine voor graft-versus-host disease profylaxe na HLA-identieke broer/zus beenmergtransplantatie”. . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. stelden vast dat zowel, methotrexaat en tacrolimus, als methotrexaat en cyclosporine geldige alternatieven zijn voor patiënten om graft-versus-host disease te voorkomen.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. “Fase 3 studie die methotrexaat en tacrolimus vergelijkt met methotrexaat en cyclosporine voor profylaxe van acute graft-versus-host ziekte na merg transplantatie van onverwante donors”. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash et al. stelden vast dat zowel methotrexaat en tacrolimus, als methotrexaat en cyclosporine geldige alternatieven zijn voor patiënten om graft-versus-host disease te voorkomen)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. “Allogene stamceltransplantatie voor acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie: systematische review en meta-analyse van prospectieve klinische trials”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Een interessante studie over de rol van allogene beenmergtransplantatie bij patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. “Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors”. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Deze studie stelde beenmergtransplantaten vast als de voorkeursbron van cellen voor patiënten die een niet-verwante stamceltransplantatie ondergaan, in plaats van stamcellen uit perifeer bloed, gezien de lagere incidentie van chronische graft-tegen-hostziekte.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. “Better leukemia-free and overall survival in AML in first remission following cyclophosphamide in combination with busulfan compared with TBI”. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (In deze grote registerdatabasestudie werd vastgesteld dat de combinatie van busulfan en cyclofosfamide superieur is aan cyclofosfamide en totale lichaamsbestraling voor patiënten die myeloablatieve beenmergtransplantaties in eerste complete remissie ondergaan, gezien de superieure niet-relapse mortaliteit.)