Ampicilline/Sulbactam

5.1 Infecties van de lagere luchtwegen (LRTI’s) en aspiratiepneumonie

Pneumonie is de zevende belangrijkste doodsoorzaak in de VS. De veroorzakers zijn S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila(Chlamydia) pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, M. catarrhalis, K. pneumoniae, Legionella spp., en het influenzavirus. Volgens de richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en de American Thoracic Society (ATS) (2007) kan ampicilline/sulbactam worden gebruikt bij intensive care unit (ICU)-patiënten met community-acquired pneumonie die geen risico lopen op Pseudomonas-infectie, in combinatie met een macrolide of fluorochinolon. De IDSA/ATS-richtlijnen (2005) voor ziekenhuisverworven pneumonie (HAP) suggereren dat ampicilline/sulbactam kan worden toegediend aan patiënten zonder risicofactoren voor verwekkers van multidrugresistentie en bij beginnende HAP.

5.1.1 LRTI’s

De acht geïdentificeerde vergelijkbare studies betreffen pneumonie, acute exacerbatie van chronische bronchitis en bronchitis (tabel IV). De meerderheid van de studies vergelijkt de effectiviteit van ampicilline/sulbactam met cefalosporines van de tweede en derde generatie (cefuroxime, cefotaxime en cefoxitine), met uitzondering van drie studies die mezlocilline, ticarcilline/clavulaanzuur en imipenem/cilastatine als vergelijkingsmateriaal gebruikten. In alle geïdentificeerde onderzoeken waren de genezingspercentages die met ampicilline/sulbactam werden bereikt hoger dan de vergelijkingsonderzoeken (hoewel niet significant hoger) en varieerden van 83% tot 100%. Een uitzondering hierop werd opgemerkt in één studie, waar patiënten die ampicilline/sulbactam 3g kregen lagere genezingspercentages hadden dan patiënten die met ticarcilline/clavulaanzuur werden behandeld. De auteurs van deze studie gaan verder niet op deze bevinding in, aangezien zij statistisch niet significant was. Bacteriologische eradicatiepercentages met ampicilline/sulbactam variëren van 58% tot 100% en zijn hoger dan die welke werden bereikt door de comparatoren in de helft van de studies die relevante gegevens verstrekten. De verschillen tussen de regimes waren echter niet statistisch significant.

De werkzaamheid en kosten van ampicilline/sulbactam versus ticarcilline/clavulaanzuur werden retrospectief vergeleken bij patiënten met infecties van de lagere luchtwegen (LRTI’s) door McKinnon en Neuhauser. Hoewel de verschillen in klinische en bacteriologische werkzaamheid tussen ampicilline/sulbactam en ticarcilline/clavulaanzuur statistisch niet significant waren, was de verblijfsduur significant korter bij patiënten die ampicilline/sulbactam in een halve dosis kregen. Bovendien was ticarcilline/clavulaanzuur een minder dure behandelingsoptie dan ampicilline/sulbactam (3g) en duurder dan ampicilline/sulbactam (1,5g). De verschillen tussen de groepen waren statistisch significant. Een meta-analyse van de werkzaamheid en veiligheid van ampicilline/sulbactam versus een reeks cefalosporines (cefoxitine, cefotaxime, cefuroxime en cefamandole) toonde aan dat de percentages klinische genezing hoger waren met ampicilline/sulbactam met 9,56% (p = 0,055), terwijl de percentages klinische genezing of verbetering significant hoger waren met ampicilline/sulbactam (p = 0,019). Bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide groepen.

5.1.2 Aspiratiepneumonie

Bij de behandeling van aspiratiepneumonie is ampicilline/sulbactam vergeleken met antimicrobiële middelen met antianaerobische activiteit zoals clindamycine en imipenem/cilastatine. De genezingspercentages met ampicilline/sulbactam bij aspiratiepneumonie waren relatief laag in vergelijking met de genezingspercentages/verbeteringspercentages van ampicilline/sulbactam in klinische onderzoeken van LRTI’s zonder aspiratie (d.w.z. respectievelijk 73% en 76%) in twee geïdentificeerde onderzoeken (tabel IV). Kadowaki et al. onderzochten de kosteneffectiviteit van ampicilline/sulbactam, clindamycine en imipenem/cilastatine bij 100 oudere patiënten met milde tot matige aspiratiepneumonie. Ampicilline/sulbactam werd toegediend in twee verschillende doseringsprotocollen: 3g tweemaal daags en 1,5g tweemaal daags. De genezingspercentages bij de patiënten die ampicilline/sulbactam 3g kregen, waren hoger (84%) dan de respectieve percentages bij de patiënten die met de halve dosis werden behandeld en vergelijkbaar met die in de imipenem/cilastatine-groep (88%), die het meest effectieve schema leek te zijn. Het is echter opmerkelijk dat deze studie vroegtijdig werd onderbroken wegens het verschijnen van MRSA in alle patiëntengroepen behalve in die welke clindamycine kregen. Het hoogste percentage MRSA werd waargenomen in de carbapenem groep. Clindamycine bleek ook aanzienlijk goedkoper te zijn dan de andere drie regimes.

5.2 Gynaecologische/Obstetrische Infecties

Pelvic inflammatory disease (PID) is een brede term die endometritis, salpingitis, tubo-ovariumabces en pelviene peritonitis omvat. Ziekteverwekkers die gewoonlijk verantwoordelijk zijn voor PID zijn seksueel overdraagbaar, zoals N. gonorrhoeae en Chlamydia trachomatis, of ze behoren tot de vaginale flora, d.w.z. anaeroben, Gardnerella vaginalis, H. influenzae, Gram-negatieve bacteriën en S. agalactiae. De eerstelijnsbehandeling bestaat uit cefotetan of cefoxitine plus doxycycline of clindamycine met gentamicine plus doxycycline (Centers for Disease Control and Prevention 2006). Een dosering van ampicilline/sulbactam 3g om de 6 uur wordt aanbevolen als alternatieve behandeling voor PID, met een klinische werkzaamheid die volgens de bestaande gegevens vergelijkbaar is met de eerstelijnsregimes.

Acht van de twaalf geïdentificeerde studies onderzoeken de effectiviteit van ampicilline/sulbactam bij PID/gynaecologische infecties in het algemeen of richten zich op tubo-ovariumabces, endomyometritis, bekkencellulitis, salpingitis of bekkenperitonitis. De overige vier studies onderzoeken gynaecologische/obstetrische infecties, d.w.z. post-caesarea en post-partum endometritis (tabel V). In vijf studies wordt ampicilline/sulbactam vergeleken met cefoxitine. In vier studies is clindamycine alleen of met gentamicine de vergelijkingsindicator. In twee studies wordt ampicilline/sulbactam vergeleken met metronidazol ± gentamicine. In één studie wordt cefotetan als vergelijkingsmiddel gebruikt en in één studie wordt ampicilline/sulbactam vergeleken met ticarcilline/clavulaanzuur. De genezings- en/of verbeteringspercentages varieerden van 82% tot 100%. De klinische werkzaamheid met ampicilline/sulbactam was hoger dan of gelijk aan cefoxitine behalve in één studie, maar was inferieur aan clindamycine plus gentamicine in alle relevante studies. Cefotetan en metronidazol plus gentamicine bleken in twee studies een gelijke klinische werkzaamheid te hebben als ampicilline/sulbactam. Er moet echter worden opgemerkt dat verschillen tussen therapeutische regimes in genezing/verbetering niet statistisch significant waren, behalve in één studie van Bruhat et al., waarin, in tegenstelling tot de in tabel V opgenomen studies, de effectiviteit van vergelijkende regimes laparoscopisch werd onderzocht. In deze studie werd ampicilline/sulbactam vergeleken met cefoxitine bij 40 patiënten met acute salpingitis en werden genezingspercentages van 95% laparoscopisch vastgesteld versus 70% in de cefoxitine-arm. Bacteriologische eradicatie was hoger in de ampicilline/sulbactam-arm in alle studies die relevante gegevens verstrekten (gegevens niet beschikbaar in 6 van 12 studies). In de meeste studies zijn de verschillen in bacteriologische werkzaamheid niet significant. Stiglmayer et al., die ampicilline/sulbactam vergeleken met cefoxitine bij 76 patiënten met PID, ontdekten echter dat ondanks het feit dat de genezingspercentages in beide regimes vergelijkbaar waren (genezing 87%, verbetering 10,5% in de ampicilline/sulbactamgroep versus genezing 79%, verbetering 10,5% in de cefoxitinegroep), de eradicatiepercentages 91% bereikten in de ampicilline/sulbactam-arm versus slechts 59% in de cefoxitine-arm. Het ampicilline/sulbactam-regime was dus significant superieur aan cefoxitine wat betreft bacteriologische eradicatie, maar niet wat betreft klinische werkzaamheid.

Er werd een retrospectieve farmaco-economische studie uitgevoerd om de kosteneffectiviteit van ampicilline/sulbactam versus cefoxitine bij PID te beoordelen. Zesenzeventig vrouwen werden behandeld met ampicilline/sulbactam (3g om de 6 uur) en 41 vrouwen werden behandeld met cefoxitine (2g om de 6 uur). Ampicilline/sulbactam was effectiever (p = 0,05) en minder kostbaar (p < 0,001) dan cefoxitine. In een prospectieve studie werden 76 patiënten met postpartum endometritis behandeld met ampicilline/sulbactam (1,5g om de 6 uur) of clindamycine (900mg intraveneus om de 8 uur) plus gentamicine (1 mg/kg om de 8 uur na een laaddosis van 1,5 mg/kg). Het percentage mislukkingen, het aantal dagen therapie en de behandelingskosten voor ampicilline/sulbactam bedroegen respectievelijk 17,6%, 3,3 ± 1,3 en $ 139,49, vergeleken met respectievelijk 9,5%, 3,6 ± 1,8 en $ 355,32 voor clindamycine/gentamicine. De auteurs suggereren dat ampicilline/sulbactam een vergelijkbare kosteneffectiviteit heeft als clindamycine plus gentamicine bij vroege postpartum endometritis. McKinnon en Neuhauser onderzochten ampicilline/sulbactam (1,5 g bij 24 patiënten in groep 1; 3 g bij 38 patiënten in groep 2) versus ticarcilline/clavulaanzuur (5 patiënten in groep 3) bij patiënten met gynaecologische infecties. Hoewel de klinische en bacteriologische werkzaamheidspercentages niet significant verschilden tussen de groepen, waren de kosten voor bereiding en toediening significant lager in de ampicilline/sulbactamgroep dan in de ticarcilline/clavulaanzuurgroep.

5.3 Intra-abdominale infecties

De belangrijkste pijler van de behandeling van intra-abdominale infecties is chirurgisch debridement in combinatie met antimicrobiële afdekking tegen de verwachte polymicrobiële flora. Veel voorkomende etiologische agentia van intra-abdominale infecties zijn facultatieve en aërobe Gram-negatieve organismen en anaëroben. In de IDSA-richtlijnen voor gecompliceerde intra-abdominale infecties wordt aanbevolen ampicilline/sulbactam te gebruiken bij milde tot matige door de gemeenschap opgelopen infecties; patiënten met ernstigere infecties kunnen baat hebben bij regimes met een breder spectrum tegen facultatieve en Gram-negatieve aerobe bacteriën. Bij gecompliceerde intra-abdominale infecties is het gebruik van multidrugcombinaties (zoals een carbapenem in combinatie met vancomycine) noodzakelijk.

In vier geïdentificeerde studies die patiënten met intra-abdominale infecties onderzochten (tabel VI), wordt ampicilline/sulbactam getest versus clindamycine plus gentamicine, cefoxitine, ampicilline plus clindamycine en ticarcilline/clavulaanzuur. De verschillen tussen de genezingspercentages die met elk regime werden bereikt, waren vergelijkbaar met uitzondering van de verschillen die werden gerapporteerd in de studie van Yellin et al. (aanzienlijk lager voor ampicilline/sulbactam versus clindamycine plus gentamicine). De bacteriologische eradicatiepercentages waren vergelijkbaar in alle studies die relevante gegevens verstrekten, met uitzondering van één studie, waarin de eradicatiepercentages die werden bereikt met ticarcilline/clavulaanzuur significant lager waren dan die welke werden bereikt met ampicilline/sulbactam.

Er zijn veel pogingen gedaan om de kosteneffectiviteit van ampicilline/sulbactam versus andere behandelingsregimes voor intra-abdominale infecties te beoordelen. Chin et al. vergeleken ampicilline/sulbactam (ampicilline 2g/sulbactam 1g viermaal daags) met clindamycine (900mg driemaal daags) plus gentamicine (1,5 mg/kg driemaal daags) toegediend aan patiënten met geperforeerde appendicitis in een retrospectief farmaco-economisch onderzoek. Kosten van intraveneuze benodigdheden, verpleegkundige administratie, apotheker en technicus voorbereiding, laboratoriumkosten, en farmacokinetische monitoring werden in aanmerking genomen. Er werd geen statistisch significant verschil in totale kosten vastgesteld. McKinnon en Neuhauser onderzochten ampicilline/sulbactam (1,5 g elke 6 uur bij 112 patiënten in groep 1; 3 g elke 6 uur bij 107 patiënten in groep 2) versus ticarcilline/clavulaanzuur (38 patiënten in groep 3; 3,1 g elke 6 uur) bij patiënten met intra-abdominale infecties. Hoewel de klinische effectiviteit in alle groepen vergelijkbaar was, was de bacteriologische effectiviteit significant hoger bij patiënten die werden behandeld met ampicilline/sulbactam. De lage-dosis ampicilline/sulbactam-regeling was aanzienlijk goedkoper dan de volledige-dosis ampicilline/sulbactam- en ticarcilline/clavulaanzuur-regelingen. Er werd een retrospectieve analyse uitgevoerd om de verblijfsduur te analyseren bij 2150 patiënten met intra-abdominale infecties die een van de vijf eerstelijns antimicrobiële middelen hadden gekregen (ampicilline/sulbactam, ceftriaxon, ertapenem, levofloxacine of piperacilline/tazobactam). Ampicilline/sulbactam en ertapenem werden geassocieerd met kortere ziekenhuisdagen, maar deze bevinding zou kunnen worden toegeschreven aan het feit dat chirurgen de voornoemde regimes verkiezen voor minder ernstige infecties. In een retrospectieve farmaco-economische studie werd ampicilline/sulbactam vergeleken met cefoxitine bij de behandeling van intra-abdominale infecties. Zesennegentig patiënten hadden ampicilline/sulbactam gekregen en 101 patiënten hadden cefoxitine gekregen. Cefoxitin had een 9% hogere faalfrequentie dan ampicilline/sulbactam en wanneer alle belangrijke uitkomsten in aanmerking werden genomen (d.w.z. genezings/faalpercentages, ontwikkeling van nieuwe infectie, bijwerkingen), was ampicilline/sulbactam minder duur dan cefoxitin.

5.4 Diabetische voetinfecties

Diabetische voetinfecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin imipenem/cilastatine (0,5g om de 6 uur) en ampicilline/sulbactam (3g om de 6 uur) werden vergeleken bij ledemaatbedreigende infecties bij diabetische patiënten, liet vergelijkbare resultaten zien. Na 5 dagen empirische behandeling werd verbetering bereikt in 94% van de 48 met ampicilline/sulbactam behandelde infecties en in 98% van de 48 met imipenem/cilastatine behandelde infecties. De genezingspercentages bedroegen 81% voor de ampicilline/sulbactamgroep tegenover 85% voor de imipenem/cilastatinegroep, de faalpercentages bedroegen 17% voor ampicilline/sulbactam tegenover 13% voor imipenem/cilastatin, en de bacteriële eradicatie bedroeg 67% en 75% voor respectievelijk ampicilline/sulbactam en imipenem/cilastatin. De episoden van mislukte behandeling werden in verband gebracht met resistente verwekkers van nosocomiale pathogenen. Parenterale behandeling met ampicilline/sulbactam (2/1g) werd geëvalueerd tegenover piperacilline/tazobactam (4/0.5g) in een gerandomiseerd, open-label onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid werden vergeleken voor geïnfecteerde matige tot ernstige diabetische voetulcera bij 314 patiënten. Patiënten met polymicrobiële infecties, waaronder MRSA, kregen aanvullend vancomycine intraveneus toegediend. De klinische werkzaamheid was vergelijkbaar (83,1% voor ampicilline/sulbactam versus 81% voor piperacilline/tazobactam). Een hoger bacteriologisch succespercentage werd bereikt met piperacillin/tazobactam, aangezien de meest voorkomende Gram-negatieve bacterie in deze studie P. aeruginosa was.

In een farmaco-economische studie met betrekking tot ledemaatbedreigende infecties bij 90 diabetespatiënten, kostte behandeling met ampicilline/sulbactam $US2924 minder dan behandeling met imipenem/cilastatine. In een niet-vergelijkend onderzoek werden 74 patiënten met ernstige diabetische voetinfecties behandeld met parenterale ampicilline/sulbactam (1,5 g viermaal daags). De gemiddelde duur (± standaarddeviatie) van de behandeling bij patiënten met osteomyelitis (n = 49) en weke delen infecties (n = 25) was 41 ± 5 en 14 ± 3 dagen, respectievelijk. Geïnfecteerde ledematen werden bij 14 patiënten (19%) op verschillende niveaus geamputeerd. De klinische genezingspercentages waren 86% en 100% bij patiënten met respectievelijk osteomyelitis en weke delen infectie.

In een vergelijking van ampicilline/sulbactam versus linezolid in een gerandomiseerd, open-label onderzoek, waren de vergelijkingsmiddelen statistisch gezien over het geheel genomen gelijkwaardig voor klinische patiënten en poliklinische patiënten. Er werden hogere genezingspercentages bereikt in de linezolid-behandelingsarm (plus aztreonam in 5% van de 241 patiënten) dan in de ampicilline/sulbactam-behandelingsarm (plus vancomycine in 9,6% van de 120 patiënten of aztreonam in 3 van de patiënten) bij patiënten met geïnfecteerde ulcera (81% vs 68%; p = 0,018) en bij patiënten zonder osteomyelitis (87% vs 72%; p = 0,003).

5.5 Huid- en weke delen infecties

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werd de klinische en bacteriologische werkzaamheid vergeleken van ampicilline/sulbactam (2/1g) en cefoxitine (2g) die om de 6 uur intraveneus werden toegediend bij patiënten met of zonder een voorgeschiedenis van injectiedrugsmisbruik die zich presenteerden met cutane of andere weke delen infecties. Deze twee middelen waren even doeltreffend voor de empirische behandeling van cutane of andere weke delen infecties bij gebruikers van injectiedrugs en patiënten die geen drugs injecteerden. Genezing of verbetering trad op bij 89,8% van de met ampicilline/sulbactam behandelde patiënten, vergeleken met 93,6% van de met cefoxitine behandelde patiënten. De mediane tijd tot het verdwijnen van alle symptomen was 10,5 dagen met ampicilline/sulbactam en 15,5 dagen met cefoxitine. Gemengde aerobe-anaerobe infectie werd frequent aangetroffen in beide behandelingsgroepen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van injecterend drugsmisbruik werden significant vaker streptokokken geïsoleerd dan bij patiënten zonder voorgeschiedenis van drugsmisbruik (37% vs 19%, respectievelijk). Bacteriële eradicatie werd bereikt bij 100% van de patiënten die ampicilline/sulbactam kregen, terwijl het eradicatiepercentage met cefoxitine 97,9% was.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij 58 gehospitaliseerde patiënten vergeleek intraveneuze toediening van ampicilline/sulbactam (1g/0.5g om de 6 uur) met cefazoline 0,5g (om de 6 uur) bij de behandeling van cellulitis en met cefoxitine 1g (om de 6 uur) bij andere huid- en huidstructuurinfecties; er werden geen statistisch significante verschillen in werkzaamheid of veiligheid gevonden. Meer specifiek, bij patiënten met cellulitis veroorzaakten ampicilline/sulbactam en cefazolin klinische genezing of verbetering bij respectievelijk 100% en 91,7% van de patiënten, en de duur van de ziekenhuisopname bedroeg respectievelijk 7,7 en 7,2 dagen. Bij andere huid- en huidstructuurinfecties waren de resultaten voor ampicilline/sulbactam en cefoxitine respectievelijk klinische genezing of verbetering bij 80% en 64,7%; mislukte behandeling 0% en 11,8%; bacteriële eradicatie 40% en 53%; en ziekenhuisopnameduur 7,7 en 9,4 dagen.

Gelijkaardige resultaten werden aangetoond in een studie van 76 gehospitaliseerde patiënten met gecompliceerde huid- en weke delen infecties in een gerandomiseerd, prospectief, door derden geblindeerd, vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze of intramusculaire toediening van ampicilline/sulbactam (1,0-2,0g/0,5-1,0g om de 6 uur) en cefoxitine (1,0-2,0g om de 6 uur). Vijfentwintig van de 36 patiënten die ampicilline/sulbactam kregen en 33 van de 39 patiënten die cefoxitine kregen, waren evalueerbaar. Noch de klinische en bacteriologische effectiviteit, noch de duur van de ziekenhuisopname verschilde significant tussen de twee behandelingsgroepen. Eenentwintig (84%) patiënten die ampicilline/sulbactam kregen, genazen, twee (8%) verbeterden en bij twee (8%) mislukte de behandeling. Achtentwintig (85%) patiënten die cefoxitine kregen, genazen, vier (12%) verbeterden en bij één (3%) mislukte de behandeling. Alle primaire pathogenen werden uitgeroeid bij zes (24%) en gedeeltelijke eradicatie trad op bij negen (36%) ampicilline/sulbactam-ontvangers, terwijl eradicatie optrad bij 15 (47%) en gedeeltelijke eradicatie bij acht (25%) cefoxitine-ontvangers.

In een gerandomiseerde, open-label, vergelijkende studie werden 23 patiënten met bot-, gewrichts- of weke deleninfecties behandeld met ampicilline/sulbactam (2/1g) driemaal daags of cefotaxime (2g) driemaal daags als een initiële 2-weekse therapie. Monomicrobiële infecties te wijten aan S. aureus waren de meest voorkomende bot- of gewrichtsinfecties. Klinische genezing of verbetering 2 weken na het einde van de therapie werd waargenomen bij alle 13 patiënten die werden behandeld met ampicilline/sulbactam en bij 7 van de 8 patiënten die werden geëvalueerd op werkzaamheid na behandeling met cefotaxime. De behandeling slaagde er niet in S. aureus uit te roeien bij één patiënt uit elke groep. Bovendien kwam S. aureus-infectie terug bij twee patiënten in de cefotaxime-groep binnen 2 weken na het einde van de therapie.

Zestig patiënten met gedocumenteerde weke delen infecties werden prospectief gerandomiseerd om ofwel ampicilline/sulbactam (2/1g; n = 30) om de 6 uur ofwel clindamycine (600mg) om de 6 uur plus tobramycine (1,5 mg/kg) om de 8 uur (n = 30) te krijgen. De leeftijd en het geslacht van de patiënten waren vergelijkbaar tussen de groepen, evenals de co-morbiditeit en de bacteriële isolaten van de wonden. Een genezings- of verbeteringspercentage van 93% werd gezien met ampicilline/sulbactam vergeleken met 81% in de clindamycine plus tobramycine groep. De uitroeiing van organismen was groter in de ampicilline/sulbactamgroep (67% versus 35%). De antibacteriële activiteit van ampicilline tegen 223 totale bacteriologische isolaten werd significant verhoogd door de toevoeging van sulbactam van 38% tot 70%.

5.6 Sepsis bij de pediatrische populatie

Ampicilline/sulbactam is effectief gebleken bij verschillende ernstige pediatrische infecties, zoals periorbitale infecties, acute epiglottitis, bacteriële meningitis en acute fulminante meningokokkenkemie. In een retrospectieve cohortstudie van patiënten met periorbitale infecties werden twee antibacteriële combinaties, penicilline plus chlooramfenicol en ampicilline/sulbactam met of zonder ornidazol, toegediend bij respectievelijk 30 (43%) en 39 (57%) van 69 kinderen. S. aureus werd geïsoleerd uit 14 (74%) van de 19 kweken. De duur van de behandeling met deze twee combinatieregimes lag in het algemeen tussen 7 en 10 dagen. Er werd geen statistisch verschil gevonden tussen de twee regimes in genezings- en recidiefpercentages, maar vijf (17%) patiënten die penicilline plus chlooramfenicol kregen, en één (3%) die ampicilline/sulbactam met of zonder ornidazol kreeg, hadden recidiverende periorbitale cellulitis.

Eénendertig zuigelingen en kinderen met gedocumenteerde acute epiglottitis kregen intraveneuze ampicilline/sulbactam (200/30 mg/kg/dag). Van de 31 patiënten hadden 26 (84%) H. influenzae type B geïsoleerd uit bloedkweken; zeven (27%) van deze 26 stammen waren positief voor productie van β-lactamasen. Een hoog (96%) genezingspercentage werd bereikt met het gebruik van ampicilline/sulbactam. Gezien het verminderde gebruik van chlooramfenicol is ampicilline/sulbactam nu waarschijnlijk de eerste keus bij acute epiglottitis door H. influenzae type B.

In een gerandomiseerd vergelijkend onderzoek kregen 41 en 40 kinderen met bacteriële meningitis, respectievelijk intraveneus ampicilline/sulbactam of ampicilline plus chlooramfenicol. Eén van de 29 (3,4%) die met ampicilline/sulbactam werden behandeld en 6 van de 34 (18%) die met ampicilline plus chlooramfenicol werden behandeld, overleden. Neurologische consequenties kwamen ook vaker voor bij ontvangers van ampicilline plus chlooramfenicol (18% versus 12%). Volgens MIC- en time-killstudies van 45 H. influenzae β-lactamase-stammen werd een initiële afname van H. influenzae type B CSF-isolaten waargenomen met behandeling met ampicilline/sulbactam, maar uiteindelijk werd geen bacteriologische eradicatie bereikt. Bovendien, hoewel ampicilline/sulbactam doordringt in de liquor, nemen de concentraties snel af tot slechts een zesde van wat wordt bereikt in serum.

Ampicilline/sulbactam is ook geëvalueerd bij de behandeling van huid-, weke delen en skeletinfecties in een gerandomiseerd, prospectief onderzoek bij 125 kinderen (105 met huid- en weke delen infecties en 20 met suppuratieve artritis of osteomyelitis). In totaal kregen 84 kinderen ampicilline/sulbactam (100-200/15-30 mg/kg/dag in vier verdeelde doses) en 41 kinderen kregen ceftriaxon (50-75 mg/kg/dag in twee verdeelde doses). Ampicilline/sulbactam en ceftriaxon vertoonden een vergelijkbare klinische en bacteriologische respons van respectievelijk 100% en 93%. Een gerandomiseerd, open-label, multicentrisch onderzoek bij ernstige pediatrische huid- en huidstructuurinfecties vergeleek ampicilline/sulbactam (150-300 mg/kg/dag in vier verdeelde doses) met cefuroxime (50-100 mg/kg/dag in drie of vier verdeelde doses). In de ampicilline/sulbactam-behandelingsarm genazen 46 van de 59 evalueerbare patiënten (78%) en verbeterden 13 patiënten (22%). Dertig patiënten (76,9%) werden genezen en negen patiënten (23,1%) verbeterden in de cefuroxime vergelijkingsarm. Bacteriologische eradicatie werd bereikt in 93,2% en 100%, respectievelijk, in de ampicilline/sulbactam en cefuroxime behandelingsarmen. Er werden geen statistisch significante verschillen in klinische of bacteriologische werkzaamheid waargenomen tussen de behandelingsarmen.

5.7 Infecties op de Intensive Care Unit als gevolg van Acinetobacter baumannii

Ampicilline/sulbactam kan een effectieve en veilig gebruikte therapeutische optie zijn voor de behandeling van ernstige nosocomiale infecties veroorzaakt door MDR A. baumannii. Corbella et al. toonden aan dat het actieve geneesmiddel tegen A. baumannii in de ampicilline/sulbactamcombinatie sulbactam is. In een niet-vergelijkende studie werden veertig opeenvolgende patiënten met nosocomiale infecties veroorzaakt door MDR A. baumannii behandeld met intraveneus ampicilline/sulbactam. MDR A. baumannii was resistent tegen penicillines, cefalosporines, aminoglycosiden, fluorochinolonen, imipenem en aztreonam in vitro. De mediane dagelijkse dosis ampicilline/sulbactam was 6/3g en zes patiënten kregen 12/6g. Van de infecties trad 72,5% op in de ICU-setting. De infecties waren primaire bacteriemie (32,5%), pneumonie (30%), urinewegen (15%), peritonitis (7,5%), operatieplaats (7,5%), meningitis (5%) en sinusitis (2,5%). De meeste waren ernstige infecties met onderliggende aandoeningen (mediane Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II score: 14,5). In totaal 27 patiënten (67,5%) werden verbeterd/genezen, 7 (17,5%) ondervonden falen van de behandeling en 6 (15%) werden beschouwd als patiënten met een onbepaald resultaat omdat de patiënten binnen de eerste 48 uur na de behandeling overleden. Twee patiënten met meningitis werden behandeld en reageerden niet. Er werden geen bijwerkingen waargenomen.

Wood et al. voerden een retrospectieve studie uit om de werkzaamheid van ampicilline/sulbactam en imipenem/cilastatine te vergelijken. Veertien patiënten kregen ampicilline/sulbactam en 63 patiënten werden behandeld met het vergelijkingsschema. De mortaliteit, de duur van de mechanische beademing en de verblijfsduur op de ICU of in het ziekenhuis waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. In een retrospectieve studie werden achtenveertig patiënten met A. baumannii bacteriemie behandeld met hetzij ampicilline/sulbactam of imipenem/cilastatine. Er waren geen verschillen tussen het aantal dagen bacteriëmie (4 vs 2 dagen; p = 0,05), het aantal dagen tot oplossing van de temperatuur of het aantal witte bloedcellen, succes of falen tijdens of aan het eind van de behandeling, of de totale verblijfsduur op de ICU of antibacterieel gerelateerde verblijfsduur (13 vs 10 dagen; p = 0,05). Behandeling met ampicilline/sulbactam bespaarde echter $US1000 dollar per behandelde patiënt (p = 0,004). In een observationele prospectieve studie bij 79 volwassen ziekenhuispatiënten met A. baumannii bacteriemie waren ampicilline/sulbactam en imipenem/cilastatine de meest effectieve middelen. In totaal 35 patiënten (83%) van de 42 die imipenem/cilastatine kregen en 7 (87,5%) van de 8 patiënten die ampicilline/sulbactam kregen, genazen.

In een studie van 94 patiënten met nosocomiale A. baumannii bloedbaaninfecties ging het bij 54% om MDR-stammen, waarvan 81% genetisch verwant was. Van de 51 patiënten met MDR A. baumannii kreeg 65% ampicilline/sulbactam en 35% een inadequate antibacteriële therapie, terwijl van de 43 patiënten met niet-MDR A. baumannii 86% werd behandeld op basis van gevoeligheid en 14% inadequaat werd behandeld met antibacteriële middelen waartegen deze organismen resistent waren. De ruwe mortaliteit was vergelijkbaar in de adequaat behandelde groepen. De sterfte onder adequaat en inadequaat behandelde patiënten bedroeg respectievelijk 41,4% en 91,7% (p < 0,001). Onder ernstig zieke patiënten verlaagde ampicilline/sulbactamtherapie het risico op overlijden significant (p = 0,02; odds ratio = 7,64).

Ampicilline/sulbactam werd geëvalueerd in een studie van acht patiënten met nosocomiale A. baumannii meningitis (zeven behandeld met 2/lg om de 6 uur en één met 2/lg om de 8 uur). Alle A. baumannii isolaten waren resistent tegen cefotaxime, ceftriaxon, ceftazidime, ureidopenicillines, ciprofloxacine en gentamicine. Zeven isolaten waren resistent tegen imipenem. Voor alle CSF-isolaten van A. baumannii was de MIC van ampicilline/sulbactam ≤8/4 mg/mL. De MIC-waarden voor sulbactam door microdilutie waren in twee gevallen 4 mg/mL. Zes patiënten genazen en twee patiënten overleden aan meningitis.

Echter, volgens gegevens uit een niet-vergelijkend onderzoek en een vergelijkend onderzoek met imipenem-cilastatine, kunnen lagere doses ampicilline/sulbactam ook effectief zijn tegen MDR A. baumannii. Betrosian et al. voerden een gerandomiseerde, niet-vergelijkende, prospectieve studie uit om de doeltreffendheid te beoordelen van twee hoge-doseringsschema’s van ampicilline/sulbactam bij patiënten met beademingsgeassocieerde pneumonie veroorzaakt door MDR A. baumannii. De patiënten kregen ofwel ampicilline/sulbactam 18/9g per dag (groep A) of 24/12g per dag (groep B). De percentages klinische verbetering en bacteriologisch succes bedroegen respectievelijk 64,3% en 84,7% voor groep A, terwijl de overeenkomstige cijfers voor groep B respectievelijk 69,2% en 69,2% bedroegen. Ondanks de gerapporteerde in vitro resistentie waren hoge-doseringsschema’s van ampicilline/sulbactam dus zowel klinisch als bacteriologisch effectief in deze patiëntengroep.