Ataxia telangiectasia: a review

Ataxia telangiectasia, of A-T, wordt ook wel het Louis-Bar-syndroom genoemd (OMIM #208900). Orphanet Orpha Nummer: ORPHA100. A-T kreeg zijn algemeen gebruikte naam door Elena Boder en Robert P. Sedgwick, die in 1957 een familiair syndroom beschreven van progressieve cerebellaire ataxie, oculocutane telangiectasie en frequente longinfectie.

Definitie

A-T is een autosomaal recessieve cerebellaire ataxie . Het wordt ook wel een genoominstabiliteitssyndroom, een chromosomaal instabiliteitssyndroom, een DNA-herstelstoornis, een DNA-schaderesponsie (DDR)-syndroom en, minder vaak voorkomend, een neurocutaan syndroom genoemd. A-T wordt gekenmerkt door progressieve cerebellaire degeneratie, telangiectasie, immunodeficiëntie, terugkerende sinopulmonale infecties, stralingsgevoeligheid, vroegtijdige veroudering en een aanleg voor de ontwikkeling van kanker, vooral van lymfoïde oorsprong. Andere afwijkingen zijn een slechte groei, gonadale atrofie, vertraagde puberteitsontwikkeling en insulineresistente diabetes. Het is belangrijk op te merken dat A-T een complexe ziekte is en dat niet alle mensen dezelfde klinische presentatie, constellatie van symptomen en/of laboratorium bevindingen hebben (b.v. telangiectasia zijn niet aanwezig bij alle personen met A-T, zie Klinische Beschrijving hieronder) .

Cellen afkomstig van patiënten met A-T vertonen gevoeligheid voor ioniserende straling, chromosomale instabiliteit, verkorte telomeren, vroegtijdige senescentie en een defecte reactie op DNA dubbelstrengsbreuken (DSB’s) (besproken in en meer recent in ).

Epidemiologie

Met uitzondering van consanguine populaties, worden individuen van alle rassen en etniciteiten in gelijke mate getroffen door A-T. De prevalentie wordt geschat op <1-9/100.000, hoewel incidenties van 1 op 40.000 en zo laag als ongeveer 1 op 300.000 zijn gemeld.

Klinische beschrijving

Omdat niet alle kinderen zich op dezelfde manier of in hetzelfde tempo ontwikkelen, wordt de diagnose A-T soms pas gesteld in de vroege schooljaren, wanneer de neurologische symptomen (verminderd lopen, incoördinatie van de handen, abnormale oogbewegingen), en de telangiectasie verschijnen of verergeren. Verschillende vormen of presentaties van A-T zijn beschreven in de literatuur, waarbij de meer ernstige vormen worden gecategoriseerd als “klassiek”, “typisch”, “vroeg begin” of “kinder begin” A-T, terwijl mildere vormen worden aangeduid als “variant”, “atypisch”, “laat begin” of “volwassen begin” A-T. Wij gebruiken de termen “klassiek” en “mild” om de twee verschillende, maar breed erkende, klinische presentaties van A-T te onderscheiden. Mensen met milde A-T vertonen minder ernstige, later optredende manifestaties die gepaard gaan met een langere overleving (voor een meer gedetailleerde vergelijking van de klassieke en milde klinische vormen van A-T zie Etiologie: Genotype/Phenotype Correlaties).

Ataxie en andere neurologische verschijnselen

In de klassieke presentatie van de ziekte treedt ataxie voor het eerst op tijdens de peuterfase, wanneer kinderen beginnen te zitten en lopen. Kinderen met A-T beginnen vaak op een normale leeftijd te lopen, maar verbeteren daarna niet veel meer van hun aanvankelijke wiebelige gang (besproken in en ). Vaak hebben ze problemen met staan of zitten en hebben ze de neiging om langzaam van links naar rechts of naar achteren te zwaaien. Omdat de meeste kinderen met klassieke A-T stabiele neurologische symptomen hebben gedurende de eerste 4-5 jaar van hun leven, kunnen ze aanvankelijk worden bestempeld als “ataxische cerebrale parese”, maar het bestaan van een dergelijk syndroom is nosologisch onduidelijk.

In de lagere schooljaren wordt lopen moeilijker, en kinderen zullen deuropeningen en muren gebruiken voor ondersteuning. Kinderen met A-T rennen of lopen vaak snel, en doen dat met een merkwaardig smalle houding, in afwachting van voorzichtiger en langzamer lopen. Rond het begin van hun tweede decennium beginnen kinderen met klassieke A-T een rolstoel te gebruiken in de gemeenschapsomgeving. Tijdens de schooljaren hebben kinderen vaak steeds meer moeite met lezen vanwege de verminderde coördinatie van oogbewegingen (zie “Oog en gezichtsvermogen” hieronder). Tegelijkertijd kunnen andere problemen met de fijne motoriek (schrijven, kleuren, en het gebruik van keukengerei bij het eten) en met dysarthrie ontstaan (). Kwijlen kan aanhouden tot na de verwachte leeftijd en vooral bij jonge kinderen wanneer ze moe zijn of zich concentreren. De meeste van deze neurologische problemen stoppen na de leeftijd van ongeveer 12-15 jaar.

Op elke leeftijd kunnen mensen met A-T echter toenemende problemen met onwillekeurige bewegingen ontwikkelen. Deze kunnen vele vormen aannemen, waaronder chorea, athetose, dystonie, myoclonische schokken, of verschillende tremoren waaronder ritmische en niet-ritmische bewegingen die voorgenomen bewegingen bemoeilijken. Andere extrapyramidale symptomen kunnen zijn hypokinesie of bradykinesie van het lichaam en hypomimea van het gezicht ().

Distaal naar proximaal voortschrijdend verlies van peesreflexen is ook kenmerkend voor A-T , als gevolg van een progressieve sensorische en motorische neuropathie .

Hoewel vele systemische complicaties een complex klinisch beeld kunnen geven, is het duidelijke patroon van neurologische achteruitgang geassocieerd met de klassieke presentatie van A-T afgebeeld in Fig. 1.

Fig. 1
figure1

Het patroon van neurologische achteruitgang bij klassieke A-T . * AT Schaalscores gebaseerd op de Crawford Kwantitatieve Neurologische A-T Schaal ; 100 = Normaal

Neuro-imaging bevindingen

Het neuropathologische kenmerk van A-T is diffuse degeneratie of atrofie van de cerebellaire vermis en hemisferen, waarbij Purkinjecellen (PC’s) en, in mindere mate, granule neuronen betrokken zijn. Verschillende neuropathologische afwijkingen (bv. neuronale veranderingen, gliose en vasculaire veranderingen) zijn ook waargenomen in de kleine hersenen, de hersenstam en het ruggenmerg. (uitgebreid besproken in en meer recent in )

Hoewel vroege neuro-beeldvormende studies bij A-T werden uitgevoerd met behulp van computertomografie (CT), is om technische redenen, en vanwege de vereiste straling, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) de voorkeursmodaliteit voor het visualiseren van het centrale zenuwstelsel (CZS) en het ruggenmerg bij A-T. Studies waarbij gebruik wordt gemaakt van T1- en T2-gewogen MRI en meer recent diffusie MRI (dMRI) zijn gepubliceerd.

Voor de meerderheid van de mensen met A-T zijn neuro-imaging studies in de peuterjaren en vroege kinderjaren normaal ( en ongepubliceerde observaties). Naarmate de ziekte vordert, ondersteunen MRI-onderzoeken de pathologische bevinding van variabele, progressieve en diffuse cerebellaire atrofie. Tussen patiënten onderling is het opmerkelijk dat de omvang van het volumeverlies slecht correleert met klinische kenmerken (ongepubliceerde observaties).

Naast cerebellaire atrofie hebben MRI-onderzoeken bij oudere patiënten cerebrale, witte stof afwijkingen aangetoond, waaronder hemosiderine-afzettingen en diepe cerebrale telangiectatische vaten, evenals degeneratieve veranderingen in witte stof corticomotor tracten die zich uitstrekken vanuit het cerebellum bij jongere patiënten met A-T .

Magnetische resonantie spectroscopie (MRS) studies om de niveaus van verschillende hersenmetabolieten te meten zijn ook uitgevoerd voor A-T, zij het met enigszins tegenstrijdige resultaten . Lin et al. vonden verlaagde niveaus van alle geanalyseerde metabolieten (N-acetyl aspartaat , choline , en creatine ) in de cerebellaire vermis met een trend naar verlaagde metaboliet niveaus in de cerebellaire hemisferen , terwijl Wallis et al. verhoogde niveaus van Cho in het cerebellum van volwassenen met A-T waarnam.

Er is ook een positron emissie tomografie (PET) studie uitgevoerd om het glucose metabolisme in de hersenen te meten bij personen met A-T . Vanwege de stralingsbelasting die inherent is aan PET-beeldvorming, werden de deelnemers aan deze studie beperkt tot 18 jaar of ouder. Hoewel het glucosemetabolisme in het cerebellum van patiënten met A-T uniform was verlaagd, werd een verhoogd metabolisme waargenomen in de globus pallidus in verband gebracht met verminderde motorische prestaties. Aanvullende beeldvormende studies zijn gerechtvaardigd; maar deze resultaten suggereren dat diepe hersenstimulatie (DBS) gericht op de pallidus een therapeutische optie kan zijn voor A-T.

Telangiëctasie

Telangiëctasie in de bulbar conjunctiva over de blootgestelde sclera van de ogen treedt meestal op tegen de leeftijd van 5-8 jaar, maar soms later of helemaal niet (Fig. 2) . De afwezigheid van telangiectasia sluit de diagnose van A-T niet uit. Hoewel ze een cosmetisch probleem kunnen vormen, bloeden of jeuken de oculaire telangiectasia niet, hoewel ze soms verkeerd worden gediagnosticeerd als gevolg van chronische conjunctivitis of allergie. Het is hun constante karakter, niet veranderend met de tijd, het weer of emotie, dat hen onderscheidt van andere zichtbare bloedvaten. Telangiëctasieën kunnen ook voorkomen op delen van de huid die aan de zon zijn blootgesteld, vooral op het gezicht en de oren. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Fig. 2
figure2

Ocular Telangiectasia in a Person with A-T

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Abnormale oogbewegingen geassocieerd met A-T omvatten: oculomotorische apraxie, nystagmus (inclusief horizontale nystagmus in primaire blik, nystagmus bij laterale blik, post-rotaire nystagmus en periodieke alternerende nystagmus), hypometrische saccades en saccadische intrusies, convergentie/accommodatie en VOR-abnormaliteiten. Strabismus komt vaak voor. Er kunnen problemen zijn met het coördineren van de oogpositie en het vormen van de lens om voorwerpen op korte afstand duidelijk te zien.

Immunologische manifestaties

Bijna tweederde van de mensen met A-T heeft afwijkingen van het immuunsysteem . De meest voorkomende afwijkingen zijn lage niveaus van een of meer klassen van immunoglobulinen (IgG, IgA, IgM of IgG-subklassen), het niet aanmaken van antilichamen als reactie op vaccins of infecties, en lymfopenie, vooral van T-lymfocyten. Er zijn verminderde aantallen nieuwe B-cellen die het beenmerg verlaten en nieuwe T-cellen die de thymus verlaten, verminderde verhoudingen tussen naïeve B- en T-cellen, en een verminderd antigeenreceptorrepertoire. Een klein percentage van de mensen met A-T kan ook verhoogde IgM-spiegels hebben in combinatie met IgG- en/of IgA-deficiëntie. Wanneer dit in de zuigelingen- of kinderjaren het optredende symptoom is, kan de diagnose A-T worden verward met die van het hyper-IgM-syndroom. Bij de meerderheid van de personen met A-T, verslechteren de immunologische afwijkingen niet na verloop van tijd, maar ongeveer 10% zal meer ernstige problemen ontwikkelen, meestal met humorale immuniteit.

Sinopulmonale infecties komen vaak voor bij mensen met A-T . Alle kinderen met A-T moeten hun immuunsysteem laten evalueren om diegenen met ernstige problemen op te sporen die behandeling nodig hebben om het aantal of de ernst van de infecties te minimaliseren.

Mensen met A-T hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten of chronische ontstekingsziekten. Dit risico is waarschijnlijk een secundair gevolg van hun immunodeficiëntie en niet een direct gevolg van het ontbreken van het ATM-eiwit. De meest voorkomende voorbeelden van dergelijke aandoeningen bij A-T zijn immuun trombocytopenie (ITP), verschillende vormen van artritis, en vitiligo.

Minder dan 10% van de mensen met A-T ontwikkelt chronische cutane granulomen waarvan wordt gedacht dat ze het gevolg zijn van een ontregelde ontsteking.

Pulmonale manifestaties

Chronische longaandoeningen ontwikkelen zich bij meer dan 25% van de mensen met A-T . Aanhoudende hoest, congestie op de borst en/of piepende ademhaling kunnen vroege symptomen zijn van een onderliggende longaandoening bij een persoon met A-T. Deze symptomen kunnen optreden in afwezigheid van andere systemische symptomen, waardoor behandeling wordt uitgesteld. Als de ademhalingssymptomen worden genegeerd, kunnen ernstige longaandoeningen optreden, zoals bronchiëctasieën, terugkerende longontsteking, longfibrose en interstitiële longaandoeningen (ILD). Hoewel niet altijd te voorkomen, kunnen sommige van deze aandoeningen worden voorkomen door herkenning van de oorzaak en vroegtijdige behandeling.

Immuunontregeling bij A-T kan leiden tot recidiverende pneumonie, bronchiëctasie en ILD. Slechte mucociliaire klaring door een inadequate hoest en chronische aspiratie door een verminderde bulbar functie kunnen de ernst van chronische respiratoire symptomen vergroten.

Restrictieve longziekte komt vaak voor bij A-T en wordt gekenmerkt door een lager dan normale geforceerde vitale capaciteit (FVC) . Een lage FVC en verminderde longreserve bij mensen met A-T kan het risico op pulmonale complicaties door ademhalingsziekten, systemische stress en anesthesie bij operaties verhogen. Het identificeren van mensen met een restrictieve longziekte kan hulpverleners helpen ademhalingscomplicaties tijdens electieve en niet-electieve anesthesie en chirurgie te voorkomen. Oorzaken van restrictieve longziekte bij A-T zijn onder andere ademhalingsspierzwakte, verminderde coördinatie van spieren betrokken bij de ademhaling en ILD . Verkorte telomeren en gevoeligheid voor ioniserende straling zijn ook kenmerkend voor A-T en kunnen het risico op complicaties zoals longfibrose bij de behandeling van maligniteiten verhogen .

Twee studies hebben een verband gevonden tussen hogere systemische niveaus van de ontstekingsbevorderende cytokines IL6 en IL8 en een lager FVC-percentage bij mensen met A-T, wat wijst op een verband tussen ontsteking en longafbraak bij deze ziekte

Kanker

Mensen met A-T hebben een sterk verhoogde incidentie (ongeveer 25% levenslang risico) van kanker. Lymfomen en leukemieën komen het vaakst voor bij mensen met klassieke A-T die jonger zijn dan 20 jaar, maar volwassenen zijn vatbaar voor zowel lymfoïde tumoren als een verscheidenheid aan solide tumoren waaronder borst-, lever-, maag- en slokdarmcarcinomen (ongepubliceerde waarnemingen). Een uitgebreide analyse van de soorten kanker die bij zowel de klassieke als de milde vorm van de ziekte voorkomen is uitgevoerd op gecombineerde cohorten uit het VK en Nederland

Er is nog geen manier om te voorspellen welke personen met A-T kanker zullen ontwikkelen, en in tegenstelling tot het toezicht op veel solide tumoren (b.v. mammografie, colonoscopie, PSA-niveaus), zijn er geen geaccepteerde methoden om toezicht te houden op lymfomen en leukemieën. Hematopoëtische kanker moet als een diagnostische mogelijkheid worden beschouwd wanneer potentiële symptomen (bijv. aanhoudende gezwollen lymfeklieren, onverklaarbare koorts) optreden.

Kanker bij dragers van A-T

Dragers, degenen die één gemuteerde kopie van het ATM-gen hebben, zoals de ouders van een persoon met A-T, zijn over het algemeen gezond. Uit een systematische meta-analyse is echter gebleken dat dragers van een ATM-mutatie een verminderde levensduur hebben als gevolg van kanker (borst en maag-darmkanaal) en ischemische hartziekten .

In het bijzonder wordt ATM beschouwd als een matig risico of matig penetrante borstkanker vatbaarheidsgen . Vrouwelijke dragers worden geacht een ongeveer 2,3-voudig verhoogd risico te hebben op de ontwikkeling van borstkanker in vergelijking met de algemene bevolking . Een meta-analyse uit 2016 vond het cumulatieve risico op borstkanker bij draagsters ongeveer 6% op 50-jarige leeftijd en ongeveer 30% op 80-jarige leeftijd . Standaard toezicht op borstkanker, waaronder maandelijkse borstzelfonderzoeken en mammografie volgens het gebruikelijke schema voor de leeftijd, wordt aanbevolen tenzij een individu andere risicofactoren heeft (bijv. familiegeschiedenis van borstkanker).

Stralingsgevoeligheid

Mensen met A-T hebben een verhoogde gevoeligheid voor ioniserende straling (röntgenstralen en gammastralen), die cytotoxisch kunnen zijn. Blootstelling aan röntgenstraling moet worden beperkt tot momenten waarop het medisch noodzakelijk is voor diagnostische doeleinden. Bestralingstherapie voor kanker of enige andere reden is over het algemeen schadelijk voor personen met A-T en dient alleen te worden uitgevoerd in zeldzame omstandigheden en in verminderde doses. Hoewel A-T cellen in cultuur een veranderde DNA-schaderespons hebben op andere genotoxische agentia (bv. ultraviolet licht), hebben mensen met A-T geen verhoogde incidentie van huidkanker en kunnen ze normaal omgaan met blootstelling aan de zon, zodat er geen behoefte is aan speciale voorzorgsmaatregelen voor blootstelling aan zonlicht.

Stralingsgevoeligheid bij dragers

Gekweekte cellen van heterozygote dragers van ATM-mutaties hebben naar verluidt een variabele maar “intermediaire” stralingsgevoeligheid, die gevoeliger is dan normale controlecellen maar minder dan homozygote ATM-nulcellen. Klinisch gezien toonde een studie uit 1998 van heterozygoten in families met A-T geen overgevoeligheid aan voor therapeutische bestraling bij dragers met prostaat- en borstkanker. Hoewel één studie meldde dat vrouwen die specifieke zeldzame pathologische ATM missense varianten bezitten en die therapeutische bestraling ondergaan een verhoogd risico kunnen hebben op het ontwikkelen van contralaterale borstkanker , zal deze voorzorgsmaatregel niet van toepassing zijn op de meerderheid van de dragers die borstkanker of een andere kanker ontwikkelen. Naar onze mening moet kankertherapie bij A-T dragers worden gebaseerd op wat wordt beschouwd als de huidige en beste curatieve optie.

Voeden, slikken en voeding

Voeden en slikken (deglutitie) kan moeilijk worden voor mensen met A-T als ze ouder worden. Primaire doelen voor eten en slikken zijn veilige, voldoende en plezierige maaltijden. Onwillekeurige bewegingen kunnen het zelf eten moeilijk maken en resulteren in rommelige of te lange maaltijden. Over het algemeen kunnen maaltijden van meer dan 30 minuten stressvol zijn, andere dagelijkse activiteiten verstoren en de hydratatie en voedingsinname in gevaar brengen.

Dysphagie komt vaak voor bij A-T en verschijnt meestal in het tweede decennium van het leven als gevolg van de neurologische veranderingen die de coördinatie van de mond- en keelholtebewegingen, die nodig is voor veilig en efficiënt slikken, belemmeren. Coördinatieproblemen met de mond kunnen het kauwen bemoeilijken en de duur van de maaltijden verlengen. Problemen met de keelholte kunnen leiden tot aspiratie van vloeistof, voedsel en speeksel. Dysphagie met gelijktijdige stille aspiratie kan longproblemen veroorzaken door een verminderde klaring van voedsel of vloeistoffen uit de luchtwegen.

Dysphagie kan ook leiden tot een verminderde voedingswaarde omdat het eetproces langzaam en moeilijk wordt. Sommige mensen met A-T stoppen met eten of verminderen hun inname tijdens de maaltijd vanwege frustratie of vermoeidheid met het proces. Onvoldoende calorie-inname kan de groei bij kinderen en de gewichtsbehoud bij ouderen belemmeren, wat bijdraagt tot lagere lichaamsmassa-indices (BMI) in vergelijking met gezonde, leeftijdsgeschikte personen. Slechte voeding kan de presentatie van neurologische handicaps verergeren. Een abnormale koppeling tussen ademhaling en slikken wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op aspiratie en kan wijzen op slikproblemen vóór de ontwikkeling van voedings- en longsequelae bij A-T . De waarschuwingssignalen van een probleem met deglutitie staan in tabel 1.

Tabel 1 Waarschuwingssignalen van een slikprobleem bij A-T

Endocriene afwijkingen

Slechte groei

Slechte groei is een veel voorkomend kenmerk van A-T. Voedingscompromissen, infecties en veranderde groeifactoren en hormoonspiegels worden verondersteld bij te dragen aan deze groeistoornis. Een studie van endocriene afwijkingen in een Israëlisch cohort van patiënten met A-T toonde aan dat de groeistoornis aanwezig was in de kindertijd, vóór het begin van de neurologische symptomen en de voedingsproblemen die gewoonlijk gezien worden als kinderen ouder worden. Deze studie toonde ook aan dat de verminderde groei meer uitgesproken was bij vrouwen dan bij mannen, en dat dit verschil zichtbaar is op een leeftijd voordat de gonadotropines de groeisnelheid beginnen te beïnvloeden.

Verlate puberteitsontwikkeling/gonadale dysgenese

Infertiliteit wordt vaak beschreven als een facet van A-T. Hoewel dit zeker het geval is voor de muismodellen van A-T, is het bij de mens wellicht nauwkeuriger om de reproductieve afwijkingen te beschrijven als gonadale atrofie of dysgenese die een vertraagde puberteitsontwikkeling en vroege menopauze veroorzaakt. Afwijkingen in de ontwikkeling en functie van de gonaden lijken meer op te vallen bij vrouwen dan bij mannen. We zijn op de hoogte van zwangerschappen bij mensen met milde vormen van A-T ( en ongepubliceerde waarnemingen), maar niet bij iemand met de klassieke vorm van de ziekte.

Insulineresistente diabetes

Een minderheid van patiënten met A-T lijdt aan insulineresistente diabetes, die typisch verschijnt als een late gebeurtenis tijdens de ziekteprogressie. Verminderde insulinegevoeligheid en dysglykemie kunnen worden waargenomen bij mensen met A-T die geen diabetes hebben.

Haar en huid

A-T kan kenmerken van vroegtijdige veroudering veroorzaken, zoals vroegtijdig grijs worden van het haar. Mensen met A-T kunnen ook een verhoogde prevalentie van vitiligo hebben, en wratten die uitgebreid kunnen zijn en moeilijk te behandelen zijn ( en ongepubliceerde observaties).

Slaap

Intrigerend is dat, in tegenstelling tot andere neuromotorische aandoeningen, zoals Duchenne Musculaire Dystrofie, nachtelijke polysomnografie geen regelmatige slaapgerelateerde gaswisselingsafwijkingen heeft vastgesteld bij patiënten met A-T. Bij de meerderheid van de onderzochte personen werd een verminderde slaapefficiëntie vastgesteld, die in verband wordt gebracht met chronische ziekten.

Cognitie

Er zijn maar weinig neuropsychologische studies verricht bij personen met A-T. Eén studie uit 2000 toonde stoornissen aan in het beoordelen van de duur (d.w.z. het “beoordelen van expliciete tijdsintervallen” of perceptuele timing)

Volgende studies toonden aan dat bepaalde cognitieve stoornissen relatief vroeg bij A-T optreden, en vervolgens breder en ernstiger worden tijdens latere stadia van de ziekte. In deze studies werden specifieke stoornissen waargenomen in intellectueel functioneren, non-verbaal geheugen, verbaal abstract redeneren en rekenen, en executief functioneren. Uitgesproken tekortkomingen in perceptuele timing werden ook waargenomen; maar de taalfunctie was niet aangetast en “expressieve taal” werd opgemerkt als een sterk punt bij kinderen met A-T, zelfs in latere stadia van de ziekte. De cognitieve stoornissen die bij A-T werden waargenomen, bleken kenmerkend te zijn voor het Cerebellair Cognitief Affectief Syndroom (CCAS).

Orthopedische manifestaties

Verworven misvorming van de voeten komt vaak voor bij mensen met A-T (ongepubliceerde observaties) en verergert de moeilijkheden die mensen hebben met lopen door de verminderde coördinatie. Scoliose komt ook voor (niet-gepubliceerde observaties), maar is relatief zeldzaam. Soms ontwikkelen mensen met A-T contracturen van de vingers, meestal door inflammatoire bindweefselziekte, maar soms door neuropathie.

Verklaringen bij ouder wordende of oudere patiënten met A-T

Een aantal problemen komt met een onverwacht hoge frequentie voor bij patiënten met A-T die overleven tot in hun twintiger jaren en daarna. Tabel 2 geeft een overzicht van dit soort problemen.

Tabel 2 Problemen die worden waargenomen bij oudere mensen met A-T

Bijzonder opmerkelijk zijn leverafwijkingen, zoals verhoogde serumtransaminasespiegels, steatose en niet-alcoholische cirrose met fibrotische veranderingen, zijn waargenomen naarmate mensen met A-T ouder worden, evenals verhoogde triglyceriden- en cholesterolwaarden.

Het spectrum van maligne aandoeningen is ook anders bij oudere mensen met klassieke A-T, aangezien er een verhoogd risico is op de ontwikkeling van zowel lymfoïde maligniteiten als solide tumoren bij mensen ouder dan 20 jaar (ongepubliceerde observaties).

Andere manifestaties van A-T

Sommige mensen met A-T lijden aan blaas- en/of darmincontinentie die het gevolg is van moeilijkheden met transfers in plaats van een lengte-afhankelijke neuropathie. Sommige mensen maken ook een periode door van herhaaldelijk braken, dat ’s ochtends vaker lijkt voor te komen. Dit voorbijgaande maar herhaalde braken kan samengaan met de ontwikkeling van oogbewegingsstoornissen, aangezien mensen een gevoel van bewegingsziekte of duizeligheid kunnen hebben bij hoofdbewegingen. Dit symptoom kan worden behandeld met geneesmiddelen tegen reisziekte en verdwijnt gewoonlijk na een periode van maanden, mogelijk naarmate de oogbewegingsstoornissen ernstiger worden. ( en ongepubliceerde waarnemingen).

Etiologie

Genetica

De wijze van overerving voor A-T is autosomaal recessief. A-T wordt veroorzaakt door mutaties in het ATM-gen (ataxia telangiectasia, mutated), dat in 1995 door Savitsky et al. werd gekloond. ATM ligt op het menselijke chromosoom 11q22-q23 en bestaat uit 66 exonen (vier niet-coderende en 62 coderende) die zich over 150 kb genomisch DNA uitstrekken.

Correlaties tussen genotype en fenotype

Het ATM-gen is groot, en hoewel bepaalde populaties een hogere frequentie van identieke mutaties bevatten als gevolg van het founder-effect , is er niet één gebied van het gen dat bijzonder vatbaar is voor mutatie. Er zijn mutaties vastgesteld in de proximale, centrale en distale regio’s van het menselijke ATM-gen. Daarbij gaat het vooral om nonsense-mutaties en frame shifts als gevolg van inserties en deleties, maar ook om missense- en leaky splice-site-mutaties. Samengestelde heterozygositeit komt vaak voor

In 1998 is een genotype/fenotype analyse uitgevoerd op een klein cohort van personen met minder ernstige klinische presentaties van A-T . Vervolgens werden andere analyses van genotype/fenotype correlaties in de ernst van de ziekte en in de ontwikkeling van kanker uitgevoerd op grotere A-T cohorten ( en besproken in ).

In het kort, de meerderheid van ATM mutaties zijn truncerende , het creëren van zeer instabiele eiwit fragmenten. In dergelijke gevallen kan het ATM-eiwit niet met behulp van Western blotting worden aangetoond en wordt ATM-kinaseactiviteit niet waargenomen. Personen die deze mutaties bezitten, hebben een klassieke klinische presentatie van A-T, en de ernst van hun ziekte volgt een relatief voorspelbaar verloop (zie fig. 1 en tabel 3). Personen met A-T die residueel ATM-eiwit bezitten (waarneembaar met behulp van Western blot) zonder kinaseactiviteit kunnen zich ook met dit klassieke fenotype presenteren

Tabel 3 Klassieke vs. Mildaardige vormen van A-T

Zekere missense mutaties, in-frame mutaties of leaky splice-site mutaties maken de productie mogelijk van resthoeveelheden functionerend ATM-eiwit . Het ATM-eiwit kan op western blots worden aangetoond en er is een zekere mate van kinaseactiviteit aanwezig. Personen die dit soort ATM-mutaties bezitten, worden traditioneel “atypisch” of “variant” genoemd, en meer recentelijk “mild”. Omdat er een zekere mate van residuele ATM-functie is, hetzij van normaal, hetzij van gemuteerd eiwit, is de algehele ernst van hun klinisch beloop minder, en verloopt de progressie van hun ziekte langzamer (tabel 3). Opmerkelijk is dat in de milde vorm van de ziekte de diagnose van kanker kan voorafgaan aan de diagnose van A-T . Omdat bestralingstherapie en radiomimetische chemotherapie bijzonder cytotoxisch kunnen zijn bij individuen met deze ziekte, moet een diagnose van A-T worden overwogen bij elke persoon met kanker die een niet gediagnosticeerde stoornis heeft die gepaard gaat met loopstoornissen of oogbewegingsafwijking, vooral als de symptomen progressief zijn.

Er is ook melding gemaakt van milde gevallen met neurologische symptomen op volwassen leeftijd in plaats van op de kinderleeftijd; maar in ten minste één geval konden de auteurs niet definitief uitsluiten dat er op de kinderleeftijd al milde neurologische afwijkingen bestonden.

Interessant is dat er in de literatuur drie gedocumenteerde “null” milde gevallen zijn gemeld. De neurologische presentatie en progressie van hun ziekte is mild. Deze patiënten hebben echter geen ATM-mutaties (frameshift- en splice site-mutaties die truncatie veroorzaken), geen ATM-eiwit dat met behulp van Western blot-analyse kan worden aangetoond, geen kinase-activiteit en het typische cellulaire fenotype voor klassieke A-T. Deze personen compenseren dus op de een of andere manier de afwezigheid van een functionerend ATM-eiwit. Hoewel zeldzaam, zijn deze patiënten van bijzonder belang omdat de genetische en/of omgevingsfactoren die de ernst van hun klinisch beloop wijzigen, doelwitten kunnen vormen voor behandelingsinterventies.

Andere A-T “varianten” werden eerder beschreven in 1992. Deze personen hadden een klassieke klinische presentatie maar een intermediair fenotype van cellulaire stralingsgevoeligheid. Gezien het feit dat sommige individuen, hoewel zeldzaam, zich kunnen presenteren met een mild ziektebeloop maar een klassieke cellulaire stralingsgevoeligheid, blijkt dat de klinische ernst niet altijd correleert met de in vitro stralingsgevoeligheid van gekweekte cellen.

Pathofysiologie: hoe veroorzaakt het verlies van het ATM-eiwit een multisysteemaandoening?

Het ATM-gen codeert voor een groot eiwit van 3056 aminozuren met dezelfde naam, waarvan de bekendste, en waarschijnlijk ook de best begrepen rol is het coördineren van de cellulaire reactie op DNA-DSB’s. Het ATM-kinase reageert echter ook op oxidatieve stress, andere vormen van genotoxische stress en andere stressoren die de cellulaire homeostase aantasten, wat resulteert in de directe fosforylering en regulering van een steeds groeiende lijst van downstream-substraten ( en besproken in ). Een overzicht van de kenmerken van het ATM-eiwit is opgenomen in tabel 4.

Tabel 4 Het ATM-eiwit (besproken in )

Kanker

Bij afwezigheid van het ATM-eiwit is het signaleringsnetwerk dat reageert op DNA-DSB’s defect, en zijn de reacties op andere soorten genotoxische stress in verschillende mate verminderd. Het resultaat is genomische instabiliteit die kan leiden tot de ontwikkeling van kanker.

Radiosensitiviteit

Straling (bijv. bestralingstherapie voor kanker) en radiomimetische verbindingen (bijvoorbeeld die welke worden gebruikt in protocollen voor kankerchemotherapie) induceren DSB’s en andere DNA-laesies waarvan het herstel ernstig wordt belemmerd wanneer ATM afwezig is. Dergelijke middelen kunnen bijgevolg bijzonder cytotoxisch blijken voor mensen met A-T.

Defecten van het immuunsysteem en immuungerelateerde kankers

Tijdens de ontwikkeling van lymfocyten ondergaan ze genherschikkingen om klonale diversiteit en klasse-switch recombinatie te genereren, processen die DSB’s genereren. Bij afwezigheid van ATM is het moeilijk deze DSB’s te repareren. Als gevolg daarvan hebben veel mensen met A-T een verminderd aantal lymfocyten en een verminderde lymfocytenfunctie (zoals een verminderd vermogen om antilichamen te maken als reactie op vaccins of infecties). Bovendien kunnen chromosomale translocaties optreden als gevolg van afwijkend DSB-herstel, waardoor deze cellen vatbaar zijn voor de ontwikkeling van kanker (lymfomen en leukemieën) (zie tabel 5).

Tabel 5 ATM en het immuunsysteem

Intrigerend is dat de behandeling van Atm-deficiënte muizen met antioxidanten zoals tempol, N-acetylcysteïne (NAC) of de nitroxide antioxidant CTMIO het ontstaan van thymfeklierkanker vertraagt, wat suggereert dat oxidatieve stress, gekenmerkt door verhoogde ROS en/of abnormale redox signalering, een rol speelt bij lymfeklierkanker bij deze dieren en wellicht ook bij mensen.

Neurodegeneratie

A-T is een van de verschillende DNA-herstelstoornissen die neurologische afwijkingen en/of neurodegeneratie tot gevolg hebben (besproken in ). Ongetwijfeld enkele van de meest verwoestende symptomen van A-T zijn het gevolg van progressieve cerebellaire degeneratie, gekenmerkt door het geleidelijke verlies en/of afwijkende locatie van PCs en, in mindere mate, het geleidelijke verlies van granule cellen . De oorzaak van deze celdood is niet bekend, hoewel vele hypothesen zijn voorgesteld (besproken in ). Huidige hypothesen om de neurodegeneratie geassocieerd met A-T te verklaren zijn samengevat in Tabel 6. Veel van het tot op heden bestaande bewijs ondersteunt het idee dat een defecte reactie op genotoxische en/of oxidatieve stress bijdraagt aan het disfunctioneren en afsterven van neuronale cellen bij A-T. Het is echter mogelijk dat de hypothesen in tabel 6 elkaar niet uitsluiten en dat meer dan een van deze mechanismen ten grondslag ligt aan neuronale celdood wanneer ATM afwezig is of een tekort vertoont.

Tabel 6 Hypothesen ter verklaring van de neurodegeneratie bij A-T

Belangrijk is dat, het verlies van cerebellaire cellen niet alle neurologische afwijkingen verklaart die bij mensen met A-T worden waargenomen, en de effecten van ATM-deficiëntie op andere hersengebieden dan de kleine hersenen worden actief onderzocht.

Pulmonale ziekte

Naast de neurologische afwijkingen die bijdragen aan de bulbar zwakte en de immunodeficiënties die kunnen bijdragen aan de gevoeligheid voor chronische sinopulmonale infecties, kunnen verschillende andere factoren van invloed zijn op de ontwikkeling van longziekten bij A-T. Deze omvatten vroegtijdige veroudering, ontsteking, oxidatieve stress en een onvermogen om schade die in de loop van de tijd in de longen optreedt naar behoren te herstellen. Telomeerverkorting is ook een kenmerk van A-T en is geassocieerd gebleken met zowel idiopathische als genetisch gebaseerde ILD’s.

Gonadale dysgenese

Omdat geprogrammeerde DSB’s worden gegenereerd om meiose te initiëren, kunnen meiotische defecten en arrestatie optreden wanneer ATM niet aanwezig is ( en besproken in ) en kan bijdragen aan de gonadale dysgenese geassocieerd met A-T.

Progerische veranderingen

Cellen van mensen met A-T vertonen genomische instabiliteit, langzame groei en voortijdige senescentie in kweek, verkorte telomeren en een voortdurende, laag-niveau genotoxische stressrespons. Deze factoren kunnen bijdragen tot de progerische veranderingen van huid en haar die soms bij mensen met A-T worden waargenomen. DNA-schade en genomische instabiliteit veroorzaken bijvoorbeeld de differentiatie van melanocytaire stamcellen (MSC), die grijs worden veroorzaken. ATM kan dus fungeren als een “stemness checkpoint” dat beschermt tegen MSC differentiatie en voortijdig grijs worden van het haar. Een uitgebreid overzicht van dit aspect van A-T, met inbegrip van de verschillende biochemische routes die eraan ten grondslag liggen, werd uitgevoerd.

Insulineresistente diabetes

De bevinding dat insulinesignalering ATM-afhankelijke fosforylering van 4E-BP1 induceert werd gepubliceerd in 2000 . Sinds die tijd hebben anderen aangetoond dat de insuline en insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1) / IGF-1 receptor assen worden beïnvloed door het verlies van ATM in celmodellen, Atm-/- muizen en in patiënten met A-T (onlangs herzien in en ). Verder verhoogt het verlies van Atm-eiwit in ApoE-/- muizen de insulineresistentie en verergert andere kenmerken van het metabool syndroom. Daarom kan de rol van ATM in insuline en IGF-1 metabole signalering het diabetische fenotype verklaren dat soms wordt gezien in A-T.

Verhoogde alfa-fetoproteïne (AFP) niveaus

AFP niveaus zijn zeer hoog bij alle pasgeborenen, en dalen normaal tot volwassen niveaus gedurende het eerste jaar tot 18 maanden. Ongeveer 95% van de mensen met A-T hebben na de leeftijd van twee jaar verhoogde serum AFP-spiegels, en de gemeten AFP-spiegels lijken langzaam toe te nemen in de loop van de tijd. Waarom de meerderheid van de personen met A-T verhoogde AFP-spiegels heeft, blijft onbekend.

Opkomst van telangiectasia

De oorzaak van telangiectasia of verwijde, vergrote bloedvaten in afwezigheid van het ATM-eiwit is nog niet bekend.

Diagnose

Omdat A-T zo zeldzaam is, zijn artsen mogelijk niet bekend met de symptomen of de criteria voor het stellen van een diagnose. Het late optreden van teleangiëctasie kan ook een belemmering zijn voor het stellen van de diagnose.

De diagnose A-T kan meestal worden gesteld door de combinatie van klinische kenmerken en specifieke laboratoriumafwijkingen. Een verscheidenheid aan abnormale laboratoriumuitslagen komt bij de meeste mensen met A-T voor, maar niet alle afwijkingen worden bij alle patiënten gezien. Deze afwijkingen staan vermeld in tabel 7.

Tabel 7 Laboratoriumafwijkingen bij A-T

De diagnose A-T kan worden bevestigd door de afwezigheid of deficiëntie van ATM-eiwit en/of ATM-kinaseactiviteit in gekweekte cellijnen op basis van lymfocyten of huidbiopten of door de identificatie van pathologische mutaties in het ATM-gen. Deze meer gespecialiseerde tests zijn niet altijd nodig, maar zijn vooral nuttig als de symptomen van een individu atypisch zijn.

Als whole exome sequencing standaard klinische praktijk wordt voor individuen met ongewone en/of onverklaarbare symptomen, is het waarschijnlijk dat meer mensen met milde vormen van A-T zullen worden gediagnosticeerd ( en ongepubliceerde waarnemingen). Dit zal noodzakelijkerwijs onze opvattingen over de fenotypische expressie van A-T veranderen.

Differentiële diagnose

Er zijn verschillende andere aandoeningen met vergelijkbare symptomen of laboratoriumkenmerken die artsen kunnen overwegen bij het stellen van de diagnose A-T . De drie meest voorkomende aandoeningen die soms met A-T worden verward zijn: cerebrale parese, congenitale oculaire motorische apraxie en ataxie van Friedreich. Elk van deze kan worden onderscheiden van A-T door het neurologisch onderzoek en de klinische voorgeschiedenis (ongepubliceerde observaties).

Cerebrale parese (CP)

CP beschrijft elke niet-progressieve stoornis van de motorische functie die het gevolg is van misvorming of vroege beschadiging van de hersenen . Omdat de meeste kinderen die aan A-T lijden stabiele neurologische symptomen hebben gedurende de eerste 4-5 levensjaren, is een verkeerde diagnose van cerebrale parese niet ongewoon . Echter, mijlpalen die zijn bereikt en neurologische functies die zijn ontwikkeld gaan niet achteruit bij CP zoals ze vaak doen bij kinderen met A-T in de late voorschoolse jaren. Bovendien vertonen de meeste kinderen met CP regionale of diffuse spasticiteit in een patroon dat niet wordt gezien bij A-T.

Die zeldzame individuen die een statische stoornis vertonen die wordt gekenmerkt door overwegend cerebellaire kenmerken worden aangeduid als “ataxische CP” (een term van onzekere nosologie). De meeste kinderen in deze groep beginnen niet te lopen op een normale leeftijd; de meeste kinderen met A-T echter wel, hoewel ze vaak vanaf het begin “wiebelen”. Kinderen met ataxie door CP vertonen niet de laboratoriumafwijkingen die met A-T worden geassocieerd.

Congenitale oculair motorische apraxie

Congenitale oculair motorische apraxie (COMA; Cogan OMA) is een zeldzame aandoening van vertraagde ontwikkeling van visuele saccades . COMA ontstaat vroeg en verbetert met de tijd, terwijl bij A-T vergelijkbare saccade moeilijkheden verergeren met de tijd, meestal in de vroege schooljaren.

Ataxie van Friedreich (FA of FRDA)

FRDA is de meest voorkomende genetische oorzaak van ataxie bij kinderen en de meest voorkomende autosomaal recessieve cerebellaire ataxie . Bij FRDA treedt ataxie meestal op tussen de 10 en 15 jaar, en verschilt van A-T door de afwezigheid van telangiectasie en oculomotorische apraxie, de vroege afwezigheid van peesreflexen, een normaal AFP, de frequente aanwezigheid van scoliose, en abnormale kenmerken op het EKG. FRDA en A-T verschillen ook met betrekking tot proprioceptie. Personen met FRDA hebben moeite om op één plaats te blijven staan, wat nog versterkt wordt door het sluiten van de ogen (positief Romberg-teken). Dit is niet kenmerkend voor A-T, hoewel mensen met A-T meer moeite kunnen hebben om op één plaats te staan met hun ogen open (en ongepubliceerde observaties).

Er zijn ook andere zeldzame aandoeningen die verward kunnen worden met A-T, hetzij door vergelijkbare klinische kenmerken, een overeenkomst van sommige laboratoriumkenmerken, of beide. Deze omvatten: ataxie oculomotorische apraxie type 1 (AOA1), ataxie oculomotorische apraxie type 2 (AOA2, ook bekend als SCAR1), ataxie telangiectasia-achtige stoornis (ATLD) en het Nijmeegs breuksyndroom (NBS). Een vergelijking van de klinische en laboratoriumkenmerken van deze aandoeningen is te vinden in tabel 8.

Tabel 8 Klinische en laboratoriumkenmerken van zeldzame genetische aandoeningen die kunnen worden verward met A-T (beoordeeld in en )

Differentiatie van deze aandoeningen is vaak mogelijk aan de hand van klinische kenmerken en geselecteerde laboratoriumtests. In gevallen waarin het onderscheid onduidelijk is, kunnen DNA-sequencing en/of eiwittesten (bijv. western blots of kinase-assays om abnormale eiwitniveaus of -activiteit op te sporen) worden gebruikt om een definitieve diagnose te stellen.

Pre-implantatie genetische diagnose, prenatale diagnose en identificatie van dragers

Pre-implantatie genetische diagnose (PGD) kan de geboorte van een aangedaan kind voorkomen. PGD is met succes uitgevoerd voor ouders die een kind (of kinderen) met A-T hebben, en er zijn ten minste twee casusrapporten in de literatuur opgenomen

Antenatale diagnose en dragerschapsidentificatie kunnen kosteneffectief worden uitgevoerd in gezinnen als de ATM-mutaties in een aangedaan kind zijn geïdentificeerd. Prenatale diagnostiek kan ook worden uitgevoerd met behulp van haplotype-analyse als voor het aangedane kind een ondubbelzinnige diagnose is gesteld. In dit geval kan gebruik worden gemaakt van DNA-polymorfismen in en rond het ATM-gen, zelfs als de pathogene mutaties niet bekend zijn.

Dragerschapstests in de algemene bevolking, d.w.z. pogingen om ziekteveroorzakende mutaties in het ATM-gen van een niet-verwante persoon (bijvoorbeeld de echtgenoot van een bekende A-T-drager) te identificeren, leveren aanzienlijke uitdagingen op. Het ATM-gen is zeer groot en bevat vaak polymorfismen die de eiwitfunctie niet beïnvloeden. Klinici kunnen niet altijd voorspellen of een specifieke variant al dan niet ziekte zal veroorzaken.

Newborn screening op SCID kan A-T opsporen

De screeningstest voor ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) bij pasgeborenen spoort T-celreceptor- en B-cel kappa-deleting recombination excision circles (TREC’s en KREC’s), die kenmerkend zijn voor lymfocytendeficiëntie, op met gedroogde bloedvlekken van zuigelingen. Met deze test kunnen ook andere aandoeningen worden opgespoord die worden gekenmerkt door een tekort aan of afwezigheid van T- en B-cellen. Zuigelingen met T-cellymfopenie en A-T zijn gediagnosticeerd met de SCID-test voor screening bij pasgeborenen in combinatie met exoomsequencing . Hoewel er momenteel geen ziektemodificerende therapie of genezing voor A-T bestaat, maakt de diagnose in de zuigelingenleeftijd vroege voorlichting van de familie en genetische counseling (zie hieronder) mogelijk, evenals vroege en agressievere ondersteunende zorg.

Genetische counseling

Genetische counseling kan voorlichting geven aan families over de haalbaarheid en mogelijke gevolgen van genetische testen op A-T bij broers en zussen en andere familieleden. Genetische counseling kan ook helpen bij de interpretatie van de testresultaten.

Behandeling

Het management en de behandeling van A-T is symptomatisch en ondersteunend. Omdat A-T een complexe ziekte is, lijden niet alle patiënten aan dezelfde constellatie van symptomen en kunnen ze verschillen in de mate van ziekteprogressie en het optreden van complicaties.

Neurologische problemen

Er is geen behandeling bekend die de progressie van de neurologische stoornissen die met A-T geassocieerd worden, vertraagt of stopt. Lichamelijke, bezigheids- en spraaktherapie en lichaamsbeweging kunnen helpen de functie te behouden, maar zullen het verloop van de neurodegeneratie niet vertragen. Therapeutische oefeningen mogen niet zodanig worden gebruikt dat ze tot vermoeidheid leiden en mogen de activiteiten van het dagelijks leven niet hinderen.

Bepaalde anti-Parkinson en anti-epileptische geneesmiddelen kunnen nuttig zijn bij de behandeling van de symptomen. Veel voorgeschreven geneesmiddelen zijn trihexyfenidyl (Artane), amantadine, baclofen en BOTOX®-injecties. Minder vaak voorgeschreven geneesmiddelen die ook nuttig kunnen zijn, zijn clonazepam , gabapentine en pregabaline (Lyrica) (besproken in ). Verschillende farmaceutische interventies (bijv. Riluzole) hebben verbetering aangetoond bij andere cerebellaire aandoeningen. Tot op heden is echter niet bekend hoe effectief ze zijn en op welke kenmerken van de motorische stoornis ze bij A-T het best kunnen worden gericht. Alle geneesmiddelen moeten worden voorgeschreven door een neuroloog die bekend is met de beoordeling en behandeling van personen met bewegingsstoornissen.

Immuunproblemen

Alle personen met A-T moeten ten minste één uitgebreide immunologische evaluatie ondergaan die het aantal en type lymfocyten in het bloed meet (T-lymfocyten en B-lymfocyten), de niveaus van serum immunoglobulinen (IgG, IgA, en IgM) en antilichaamresponsen op T-afhankelijke (bijv, tetanus, Hemophilus influenzae b) en T-onafhankelijke (23-valent pneumokokkenpolysaccharide) vaccins. Meestal zal het patroon van immunodeficiëntie dat bij een A-T-patiënt op jonge leeftijd (tegen de leeftijd van vijf jaar) wordt waargenomen, hetzelfde patroon zijn dat gedurende het hele leven van die persoon wordt waargenomen; daarom hoeven tests van de immuunfunctie niet te worden herhaald, tenzij die persoon meer problemen met infecties ontwikkelt. Als infecties in de longen optreden, is het ook belangrijk om de mogelijkheid van disfunctioneel slikken met aspiratie te onderzoeken.

Antibiotendeficiëntie

Problemen met immuniteit kunnen soms worden verholpen door immunisatie. Vaccins tegen veel voorkomende bacteriële respiratoire pathogenen zoals Hemophilus influenzae, pneumokokken en influenzavirussen zijn in de handel verkrijgbaar en helpen vaak om de antilichaamrespons te versterken, zelfs bij mensen met een laag immunoglobulineniveau. Als de persoon problemen met infecties blijft houden, kan therapie met gammaglobuline (IV- of subcutane infusies) nuttig zijn. De noodzaak van aanvullende immunisaties (vooral met pneumokokken- en griepvaccins), antibiotica ter profylaxe van infecties, en/of gammaglobulinetherapie moet worden bepaald door een deskundige op het gebied van immunodeficiëntie of infectieziekten.

Bij mensen met A-T die lage IgA-spiegels hebben, moet verder worden getest om te bepalen of de IgA-spiegel laag of volledig afwezig is. Als IgA afwezig is, is er een lichte, zij het betwistbare, verhoging van het risico op een transfusiereactie. “Medical Alert”-armbandjes zijn niet nodig, maar de familie en de huisarts moeten zich ervan bewust zijn dat bij een electieve operatie waarbij een rode-celtransfusie nodig is, de cellen gewassen moeten worden om het risico op een allergische reactie te verminderen.

Gammopathie/verhoogde immunoglobulinespiegels

Een klein aantal mensen met A-T ontwikkelt een afwijking waarbij een of meer soorten immunoglobuline ver boven het normale bereik verhoogd zijn. In enkele gevallen kan het immunoglobulinegehalte zo sterk verhoogd zijn dat hyperviscositeit ontstaat. Therapie voor dit probleem moet worden afgestemd op de gevonden specifieke afwijking en de ernst daarvan.

Lymfopenie

Veel mensen met A-T hebben een laag lymfocytenaantal in het bloed. Dit probleem lijkt relatief stabiel te zijn met de leeftijd, maar veroorzaakt zelden gevoeligheid voor opportunistische infecties. De enige uitzondering is dat problemen met chronische of terugkerende wratten en molluscum contagiosum relatief vaak voorkomen.

Het aantal en de functie van T-lymfocyten moeten opnieuw worden beoordeeld als een persoon met A-T langer dan een paar weken wordt behandeld met corticosteroïden, zoals prednison, of wordt behandeld met chemotherapie voor kanker. Als het aantal lymfocyten laag is bij mensen die dit soort medicijnen gebruiken, wordt het gebruik van profylactische antibiotica aanbevolen om opportunistische infecties te voorkomen.

Normale antilichaamfunctie en vaccinatie

Als de antilichaamfunctie normaal is, moeten alle routinematige kinderimmunisaties worden gegeven, inclusief levende virale vaccins (mazelen, bof, rode hond en varicella). De aanbevolen vaccins voor personen met A-T staan vermeld in tabel 9.

Tabel 9 Vaccinaanbevelingen voor A-T

Cutane granulomen

Chronische cutane granulomen komen bij minder dan 10% van de mensen met A-T voor. Deze laesies zijn niet in verband gebracht met een identificeerbare ziekteverwekker of andere etiologie, maar kunnen soms pijnlijk zijn, bloeden of eroderen tot in de spieren of het bot. Behandelingen bestaan uit krachtige topische corticosteroïden en/of cyclosporine A voor kleine oppervlakkige laesies. Uitgebreidere granulomen kunnen reageren op combinatietherapie (b.v. topische steroïden plus IV gamma globuline therapie), systemische remmers van tumor necrose factor (TNF-alfa) of directe injectie van steroïden op de plaats van de granulomateuze laesies.

Pulmonale problemen

Herkenning en behandeling van oorzaken van chronische longaandoeningen kan de morbiditeit minimaliseren en het begin van respiratoire symptomen vertragen (besproken in ). Om de ontwikkeling van chronische longaandoeningen bij A-T te vertragen of te voorkomen, wordt vroegtijdig ingrijpen bij respiratoire symptomen aanbevolen. Longfunctieonderzoek moet bij alle kinderen worden uitgevoerd vanaf de leeftijd van 6 jaar en moet jaarlijks worden voortgezet. Hoewel longfunctietesten moeilijk uit te voeren kunnen zijn in deze populatie door de bulbar zwakte en vertraagde initiatie van inspiratoire ademhalingen, hebben studies aangetoond dat met aanpassingen aan de techniek, reproduceerbare spirometrie kan worden uitgevoerd bij de meeste mensen met A-T.

Bij mensen met chronische of persisterende respiratoire symptomen die niet reageren op therapie, moet worden overwogen longfoto’s te maken om onvermoede bronchiëctasieën, fibrose, interstitiële longaandoeningen en tumoren van de borstkas te diagnosticeren. Er zijn momenteel lage-dosis CT-scans van de borstkas en de sinus beschikbaar die de blootstelling aan ioniserende straling tot een minimum kunnen beperken. Als alternatief kan bij mensen met A-T magnetische resonantie beeldvorming worden gebruikt om longafwijkingen vast te stellen. Het gebruik van MRI kan echter verdoving vereisen bij jongere patiënten.

Algemene overwegingen voor infectiebeheer

Liberaal gebruik van antibiotica moet worden overwogen bij mensen met A-T die aanhoudende symptomen van de bovenste en onderste luchtwegen hebben. Net als bij cystic fibrosis, hebben mensen met A-T die gekoloniseerd zijn met of die met tussenpozen bacteriën kweken uit hun respiratoire afscheidingen meer kans op het ontwikkelen van bronchiëctasis en hebben ze vaker respiratoire exacerbaties veroorzaakt door respiratoire virale ziekten.

Toediening van antibiotica moet worden overwogen wanneer kinderen en volwassenen langdurige respiratoire symptomen hebben (meer dan 7 dagen) na een respiratoire ziekte, inclusief symptomen die beginnen met een virale ziekte. Behandeling met antibiotica moet ook worden overwogen bij kinderen met chronische hoest die veel slijm produceert, bij kinderen die niet reageren op agressieve technieken om de longen schoon te maken en bij kinderen met muco-purulente afscheidingen uit de sinussen of de borstkas. Onderzoek van respiratoire afscheidingen door geïnduceerd sputum of bronchoscopie kan richting geven aan antibiotische therapie om infecties van de lagere luchtwegen te behandelen en de ontwikkeling van bronchiëctasieën te voorkomen.

Bij personen met recidiverende pneumonieën, bronchiëctasieën of een lage longfunctie kan het gebruik van macroliden, geïnhaleerde aminoglycosiden en/of fluorochinolonen soms exacerbaties verminderen en de progressie van de chronische longziekte vertragen. Mensen met A-T en ILD kunnen gevoelig zijn voor corticosteroïden. In een retrospectieve studie werd de progressie van ILD afgezwakt door vroegtijdig gebruik van systemische corticosteroïden. Dit is echter niet gevalideerd in een prospectieve studie. Tenslotte kunnen mensen met restrictieve longziekte geassocieerd met A-T ook een component van obstructieve longziekte hebben die reageert op bronchusverwijders.

Verwijdering van orale en bronchiale afscheidingen

Verwijdering van bronchiale afscheidingen is essentieel voor een goede pulmonale gezondheid en kan helpen bij het beperken van schade door acute en chronische longinfecties . Voor mensen met A-T die moeite hebben met het opruimen van orale en bronchiale afscheidingen, kunnen technieken die het opruimen van slijm mogelijk maken nuttig zijn tijdens ademhalingsziekten; er moet echter eerst een evaluatie door een longarts worden uitgevoerd om de geschiktheid van de patiënt goed te beoordelen.

Kinderen en volwassenen met verhoogde bronchiale afscheidingen kunnen baat hebben bij routinematige thoraxtherapie met behulp van de manuele methode, en een cappella-apparaat of een thoraxfysiotherapeutisch vest. Borstfysiotherapie kan helpen om slijm uit de onderste bronchiale boom naar boven te brengen; er is echter een adequate hoest nodig om de afscheidingen te verwijderen. Bij mensen met een verminderde longreserve en een zwakke hoest kan het gebruik van een insufflator-exsufflatorapparaat nuttig zijn als onderhoudstherapie of tijdens acute ademhalingsziekten om bronchiale afscheidingen uit de bovenste luchtwegen te helpen verwijderen.

Respiratoire spierkracht

Een klein onderzoek bij 11 personen met A-T toonde aan dat inspiratoire spierkrachttraining de ademhalingsspierkracht en de levenskwaliteit van mensen met A-T kan verbeteren.

ERS internationale verklaring over de respiratoire behandeling van A-T

In november 2015 publiceerde een internationale, multidisciplinaire taskforce van de European Respiratory Society (ERS) een “Statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia-telangiectasia” . De verklaring geeft een overzicht van de gepubliceerde gegevens over longaandoeningen bij A-T en doet aanbevelingen voor de behandeling.

Problemen met anesthesie: peri- en postoperatieve risico’s

In de mate van het mogelijke moeten alle mensen met A-T een anesthesie- of longconsult ondergaan voordat zij een chirurgische ingreep of onderzoek ondergaan waarvoor anesthesie nodig is. In een kleine retrospectieve studie van mensen met A-T die anesthesie ondergingen in een tertiair zorgcentrum, werden weinig complicaties geconstateerd. Zij stelden echter vast dat 24% van de patiënten na de anesthesie extra zuurstof nodig had en dat 44% een lichte vorm van hypothermie had. Mensen met een belangrijke restrictieve longziekte in het verleden kunnen niet-invasieve beademing (NIV) nodig hebben tijdens de herstelperiode. Indien mogelijk moeten alle procedures die anesthesie vereisen worden uitgevoerd in een centrum voor tertiaire zorg dat chirurgische en anesthetische expertise heeft in de zorg voor mensen met chronische ademhalings- en neuromusculaire aandoeningen.

Problemen met eten, slikken en voeding

Oraale inname kan worden verbeterd door mensen met A-T te leren hoe ze veiliger kunnen drinken, kauwen en slikken. Behandelingen voor slikproblemen moeten worden vastgesteld na evaluatie door een deskundige op het gebied van spraak-taalpathologie. Diëtisten kunnen helpen bij de behandeling van voedingsproblemen door voedingsaanpassingen aan te bevelen, waaronder calorierijk voedsel of voedingssupplementen. Om de duur van de maaltijden te verkorten, kan het nodig zijn dat verzorgers voedingsmiddelen of vloeistoffen klaarmaken en presenteren om de persoon met A-T gemakkelijker zelf te laten eten of te voeden. Vloeistoffen zijn vaak makkelijker te drinken uit bedekte verpakkingen met rietjes dan uit open bekers.

Een gastrostomie tube (G-tube of voedingssonde) wordt aanbevolen wanneer een van de volgende situaties zich voordoet: een kind kan niet genoeg eten om te groeien of een persoon van elke leeftijd kan niet genoeg eten om op gewicht te blijven; aspiratie is problematisch; maaltijden zijn stressvol of duren te lang, waardoor andere activiteiten worden belemmerd.

Een voedingssonde kan het risico op aspiratie verminderen door personen in staat te stellen vloeistoffen of voedsel te vermijden die moeilijk door te slikken zijn. Ze leveren ook voldoende calorieën zonder de stress en de tijd die langdurige maaltijden kosten. G-sondes verhinderen mensen niet om via de mond te eten. Mensen bij wie een maagsonde wordt geplaatst, moeten aanvankelijk zeer langzaam worden gevoed om aspiratie als gevolg van gastro-oesofageale reflux te voorkomen. Als een tube eenmaal is geplaatst, moet het algemene doel zijn om het gewicht op het 10-25e percentiel te houden.

Het is aangetoond dat G-tubes, als ze op jonge leeftijd worden geplaatst, goed worden verdragen. Bovendien rapporteerden zorgverleners significante verbeteringen in tevredenheid over de maaltijden en deelname aan dagelijkse activiteiten na plaatsing van een G-tube.

Twee recente studies door gespecialiseerde A-T klinische centra in Duitsland en Australië hebben aangetoond dat de omvang van het voedingscompromis bij A-T waarschijnlijk eerdere schattingen overtreft. Beide groepen toonden aan dat ondervoeding, zoals gemeten door verminderde lichaamscelmassa (BCM) een significant probleem is bij de meerderheid van de mensen met A-T ().

Al deze studies samen benadrukken de zeer kritieke behoefte aan voedingsinterventie bij bepaalde mensen met A-T, inclusief vroege en voortdurende voedingsondersteuning en -voorlichting voor gezinnen en verzorgers.

Problemen bij de behandeling van kanker

De speciale problemen bij de behandeling van kanker in de context van A-T zijn zo gecompliceerd dat de behandeling alleen mag worden uitgevoerd in academische oncologiecentra en na overleg met artsen die specifieke deskundigheid hebben op het gebied van A-T. Standaardbehandelingsschema’s voor kanker moeten bijvoorbeeld worden aangepast om het gebruik van bestralingstherapie en radiomimetische geneesmiddelen te vermijden, aangezien deze bijzonder cytotoxisch zijn voor mensen met A-T . Het gebruik van cyclofosfamide moet zeer zorgvuldig worden gecontroleerd omdat het in verband is gebracht met ernstige bloedingen als gevolg van telangiectasieën die zich in de blaas ontwikkelen (en ongepubliceerde waarnemingen). Er zijn twee meldingen in de literatuur van succesvolle beenmergtransplantaties (BMTs) voor de behandeling van T-ALL en non-Hodgkin lymfoom bij personen met A-T; het gebruik van BMTs voor de behandeling van hematopoietische maligniteiten geassocieerd met A-T is echter een gebied van actieve discussie.

Oog- en gezichtsproblemen

Oogspierchirurgie kan het strabisme corrigeren dat vaak voorkomt bij mensen met A-T en de kwaliteit van leven helpen verbeteren. Geneesmiddelen die andere oogafwijkingen kunnen verbeteren, zoals 4-amino pyridine voor nystagmus en vestibulaire tekorten, zijn niet rigoureus voorgeschreven of getest bij patiënten met A-T.

Orthopedische problemen

Een vroege behandeling van voetmisvormingen kan de progressie ervan vertragen. Een bracing of chirurgische correctie kan soms de stabiliteit van de enkel voldoende verbeteren om een persoon in staat te stellen met steun te lopen, of gewicht te dragen tijdens geassisteerde transfers van de ene stoel naar de andere. Ernstige scoliose is relatief zeldzaam, maar komt waarschijnlijk vaker voor dan bij mensen zonder A-T. Spinale fusie is slechts zelden geïndiceerd.

Onderwijs en socialisatie

De meeste kinderen met A-T hebben moeite op school vanwege een vertraging in de reactietijd op visuele, verbale of andere signalen, dysartrie, oculomotorische apraxie en een verminderde fijne motoriek. Ondanks deze problemen gaan kinderen met A-T vaak met plezier naar school als de juiste aanpassingen aan hun handicap kunnen worden gedaan. De beslissing over de noodzaak van speciaal onderwijs of extra hulp in de gewone klas wordt sterk beïnvloed door de beschikbare plaatselijke middelen. Beslissingen over de juiste onderwijsplaatsing moeten zo vaak als de omstandigheden dat rechtvaardigen opnieuw worden bezien. Ondanks hun vele neurologische beperkingen zijn de meeste mensen met A-T zich zeer sociaal bewust en sociaal vaardig, en hebben zij dus baat bij de duurzame relaties met leeftijdgenoten die zij op school ontwikkelen. Sommigen kunnen goed functioneren ondanks hun handicap en enkelen zijn afgestudeerd aan de universiteit.

Veel van de problemen die men tegenkomt hebben baat bij speciale aandacht, omdat de problemen vaak meer te maken hebben met “input en output” problemen dan met een verstandelijke beperking. Problemen met de controle over de oogbewegingen maken het voor mensen met A-T moeilijk om te lezen, maar de meesten begrijpen de betekenis en nuances van de tekst die hun wordt voorgelezen volledig. Vertragingen in het spreken en een gebrek aan gezichtsuitdrukking doen het lijken alsof ze de antwoorden op vragen niet weten. Vermindering van de vaardige inspanning die nodig is om vragen te beantwoorden, en een toename van de beschikbare tijd om te antwoorden, wordt vaak beloond met echte prestatie. Het is belangrijk te erkennen dat een verstandelijke handicap niet regelmatig deel uitmaakt van het klinische beeld van A-T, hoewel de schoolprestaties suboptimaal kunnen zijn door de vele moeilijkheden met lezen, schrijven en spreken. Kinderen met A-T zijn zich vaak zeer bewust van hun uiterlijk, en streven ernaar er normaal uit te zien voor hun leeftijdsgenoten en leraren.

Het leven binnen het ataxische lichaam kan vermoeiend zijn. De grotere inspanning die nodig is om er goed uit te zien en de grotere energie die nodig is voor een abnormale toon en extra bewegingen dragen allemaal bij aan lichamelijke en geestelijke vermoeidheid. Als gevolg hiervan levert een verkorte schooldag voor sommigen echte voordelen op.

Algemene aanbevelingen voor het onderwijs en de socialisatie van kinderen met A-T staan in tabel 10.

Tabel 10 Algemene aanbevelingen voor de opvoeding en socialisatie van kinderen met A-T

Prognose

Historisch gezien bezweken mensen met A-T aan hun ziekte in de kinder- of tienerjaren. De gemiddelde levensverwachting voor mensen met A-T is echter verbeterd, en blijft verbeteren, dankzij de vooruitgang in de zorg. In 2006 werd de gemiddelde levensverwachting gerapporteerd op ongeveer 25 jaar. De twee meest voorkomende doodsoorzaken zijn chronische longziekten (ongeveer een derde van de gevallen) en kanker (ongeveer een derde van de gevallen).

Onopgeloste vragen

Algemeen

Veel onopgeloste vragen bestaan met betrekking tot de complexiteit en ernst van A-T. Zo is het effect van omgevingsfactoren, ziektemodificerende genen, epigenetica, telomeerlengte en het darmmicrobioom op de presentatie, ernst en progressie van de verschillende manifestaties van A-T nog onbekend. Bovendien heeft elke manifestatie zijn eigen onopgeloste vragen en onvervulde behoeften. Deze worden hieronder in het kort beschreven.

Neurologie en neurodegeneratie

Ontwikkelings- en degeneratieve stoornissen

Degeneratieve neurologische stoornissen zijn stoornissen die verlies van eerder vastgestelde vaardigheden in de loop van de tijd manifesteren. Het begrip “ontwikkelingsstoornis” is iets ingewikkelder en kan betrekking hebben op: 1) stoornissen die het ontwikkelingsproces zelf verstoren, of 2) stoornissen die al vroeg aanwezig en vaststaand zijn, maar waarbij de aard van de stoornis aan het licht komt wanneer de normale ontwikkelingsprocessen de reeds beperkte capaciteiten aan het licht brengen. De neurologische problemen die geassocieerd worden met A-T zouden wel eens een mengeling van deze verschillende processen kunnen zijn.

Neurodegeneratie op cellulair niveau

Het is nog niet bekend waarom, ondanks de alomtegenwoordige expressie van ATM, bepaalde neuronen in de hersenen, zoals de cerebellaire PCs, zo buitengewoon gevoelig zijn voor het verlies ervan, terwijl andere niet lijken te worden aangetast. De specifieke kwetsbaarheid, en relatieve gezondheid, van neuronen ondanks het verlies van ATM-eiwit kan celautonoom zijn, te wijten aan verschillende intrinsieke eigenschappen van de neuronen zelf, of niet-celautonoom, d.w.z. gerelateerd aan interacties in een circuit of relaties van geselecteerde neuronen met hun ondersteunende omgeving.

Neurodegeneratie op functioneel niveau

In de hersenen als geheel, begrijpen we de functionele specificiteit van de neurodegeneratie geassocieerd met A-T niet. Bijvoorbeeld: buiten de simpele observatie dat anatomische veranderingen geconcentreerd zijn in het cerebellum, zijn de circuits en extra-cerebellaire hersengebieden die betrokken zijn bij het neurodegeneratieve proces niet bekend. De betrokkenheid van functies die traditioneel niet worden toegeschreven aan het cerebellum is al lang waargenomen, maar of dit op zichzelf waar is, of eerder een functie van de beperkte omvang van de informatie over het verschijnen van neurologische ziekte geconcentreerd in het cerebellum, moet nog worden afgewacht. Longitudinale neuro-imaging studies, die op jonge leeftijd en vroeg in het ziekteproces beginnen en die neuropathologische veranderingen in de tijd volgen, ontbreken ook.

Bijdrage van de periferie

De hersenen worden ondersteund en beïnvloed door andere organen van het lichaam. Net als bij andere neurodegeneratieve aandoeningen kunnen “perifere” afwijkingen, zoals ondervoeding, oxidatieve stress, ontsteking, auto-immuniteit, maar ook veroudering en endocriene veranderingen, bijdragen aan het neurodegeneratieve proces. Optimaal beheer van deze andere veranderingen – waarvan vele behandelbaar zijn – kan helpen de neurologische manifestaties te minimaliseren.

Immunodeficiëntie

Een van de meest voor de hand liggende onopgeloste vragen met betrekking tot patiënten met klassieke A-T is waarom sommigen lijden aan immunodeficiënties zoals hypogammopathieën en lymfopenie, terwijl anderen dat niet doen.

Een recente studie naar de incidentie van kanker in een nationaal cohort van Franse patiënten met A-T vond bovendien lage IgA-spiegels bij de patiënten die lymfoïde kanker ontwikkelden in vergelijking met patiënten die carcinomen ontwikkelden of patiënten zonder kanker. Deze observatie roept de vraag op of lage IgA niveaus een risicofactor of biomarker zijn voor de ontwikkeling van lymfoïde maligniteiten bij A-T.

Immunodeficiëntie, specifiek lage IgG en lage IgA niveaus in combinatie met verhoogde IgM niveaus, kan ook een risicofactor zijn voor een verslechtering van het algehele ziektebeloop .

Pulmonologie

Er bestaan veel hiaten in onze kennis met betrekking tot longziekten bij A-T. In het algemeen is er behoefte aan: klinische methoden om mensen met een verhoogd risico op longaandoeningen te identificeren; optimale protocollen voor de behandeling van longaandoeningen; alternatieve technieken voor beeldvorming van de longen (MRI versus CT) voor het routinematig monitoren van longaandoeningen; en het opslaan van longweefsel van patiënten met A-T en longaandoeningen. De bijdrage van ontsteking aan de longziekte en het directe effect van ATM-verlies op het longepitheel zijn momenteel gebieden van actief onderzoek. Onopgeloste vragen in verband met recidiverende sinopulmonale aandoeningen en bronchiëctasieën, ILD en bulbar zwakte zijn eerder besproken. Met name met betrekking tot neuromusculaire zwakte is er behoefte aan een kosten/baten evaluatie van oefeningen of programma’s die het bovenlichaam versterken, waaronder: houdingsinterventie; gewichtheffen; ademhalingstherapie met inspiratoire en expiratoire spiertraining; en Lee Silverman stemtherapie.

Kanker

Kanker is geen uniforme manifestatie van A-T, daarom zou de identificatie van biomarkers en risicofactoren voor de ontwikkeling van maligniteiten bij A-T waardevol zijn. Een studie in Atm deficiënte muizen toonde relaties aan tussen huisvesting met steriele of niet-steriele voeding, water en bedding, het intestinale microbioom en het ontstaan van lymfeklierkanker bij deze dieren. Aangezien is aangetoond dat het intestinale microbioom bijdraagt aan basale niveaus van ontsteking en oxidatieve stress, voegt deze studie toe aan de groeiende hoeveelheid bewijs dat maligniteit kan worden beïnvloed door dergelijke factoren.

De ontwikkeling van minder toxische behandelingsregimes voor kankers die optreden in de context van A-T is een kritieke behoefte. Hoewel deze kankers met succes kunnen worden behandeld, treden er vaak gevolgen van de therapie op, waaronder laat optredende bijwerkingen. Standaardrichtlijnen voor de beoordeling van de patiënt vóór de therapie en de ondersteunende zorg tijdens en na de therapie ontbreken eveneens. De ontwikkeling van standaardprotocollen voor de behandeling van de meest voorkomende soorten kanker bij A-T (b.v. diffuus groot B-cel lymfoom) zou waardevol zijn, ook al vormt dit een uitdaging.

Er is ook behoefte aan een gecentraliseerde pathologische beoordeling en de routinematige genotypering en opslag van tumorweefsel van patiënten. Een tekort aan dit laatste heeft ons begrip van de biochemische routes die betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker in de context van A-T en bijgevolg ons vermogen om gerichte therapieën te ontwikkelen, belemmerd.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *