De verergering van AG door langdurige toediening van PPI’s werd voor het eerst beschreven bij H. pylori-positieve Mongoolse gerbils,27 en later werd dit negatieve verband bevestigd bij mensen.28 Het gebruik van PPI’s bij AG-patiënten moet om twee redenen worden vermeden: ten eerste omdat PPI-behandeling schadelijk kan zijn voor de progressie van veranderingen in het maagslijmvlies en het risico van GC en maagcarcinoïden type 1 kan verhogen; ten tweede is een behandeling op basis van PPI’s vrijwel nutteloos bij deze aandoening omdat de maagzuursecretie verminderd is als gevolg van atrofie van de pariëtale cellen; als gevolg daarvan ontbreekt het doelwit van het geneesmiddel, de protonpomp van de pariëtale cellen, H+/K+.
De tijdige diagnose van AG is klinisch belangrijk. De mogelijke tekorten aan micronutriënten, bijvoorbeeld malabsorptie van ijzer en vitamine B12, die met AG gepaard gaan, kunnen leiden tot ernstige klinische gevolgen, zoals ernstige chronische anemie. Dit kan met name relevant zijn bij ouderen met cardiale comorbiditeiten, bij wie een chronische langzame daling van het hemoglobinegehalte kan worden waargenomen, met vertraging die kan leiden tot levensbedreigende complicaties. Vitamine B12-tekort is een veel voorkomende oorzaak van verschillende neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder cognitieve stoornissen, dementie, depressie, en myelopathie met of zonder een bijbehorende neuropathie. Vitamine B12-deficiëntie is in verband gebracht met neurologische, cognitieve, psychotische en stemmingssymptomen, en het moet nauwkeurig worden gediagnosticeerd en vroegtijdig behandeld om onomkeerbare structurele hersenschade te voorkomen en de morbiditeit bij oudere patiënten te verminderen.29,30 Van ijzertekort is ook bekend dat het een negatieve invloed heeft op cognitie, gedrag en motoriek.31 Aangezien bij AG zowel ijzer- als vitamine B12-tekorten naast elkaar kunnen voorkomen, is een tijdige en juiste diagnose van deze aandoening bijzonder belangrijk bij ouderen.
AG verhoogt het risico op GC en maagcarcinoïden van het type 1. Hoewel de incidentie van GC de laatste decennia is gedaald, vooral in Westerse landen, blijft het sterftecijfer als gevolg van GC hoog.32 Opsporing en surveillance van patiënten met premaligne aandoeningen, waaronder AG en IM, zou kunnen leiden tot detectie van laesies in een vroeg stadium.33 In Westerse landen is de gouden standaard voor de diagnose van AG de histopathologische evaluatie van maagbiopsies, die minstens vijf biopsiestalen van antraal en lichaamsslijmvlies moeten omvatten.34 Deze methode kan onpraktisch zijn voor de routinepraktijk omwille van de tijd, inspanningen en kosten die nodig zijn om biopsies en pathologieresultaten te bekomen. De recente stellingname van de British Society of Gastroenterology (BSG) over kwaliteitsnormen bij endoscopie van het bovenste deel van het maag-darmkanaal bevestigt de noodzaak om twee niet gerichte biopten te nemen van het antrum en het lichaam, en één van de incisura, als afzonderlijke monsters. Dit wordt uitgevoerd naast gerichte biopten van alle zichtbare laesies, wanneer endoscopische kenmerken wijzen op mogelijke maagatrofie of metaplasie, om deze diagnose te bevestigen en dysplasie uit te sluiten, hoewel de graad van bewijs zwak is.35 In Japan wordt atrofie van het maagslijmvlies gewoonlijk gediagnosticeerd op basis van endoscopische kenmerken, waarbij de endoscopische bevindingen van atrofisch slijmvlies overeenkomen met de histologische bevindingen van atrofische gastritis.36
Magnifying narrow-band imaging (M-NBI) is nuttig gebleken om de aanwezigheid en de distributie van IM in het maaglichaam te voorspellen. Narrow band imaging is een elektronische chromoendoscopie die een verbeterde visualisatie van de microvasculaire architectuur en de microsurfacestructuur mogelijk maakt. Verscheidene studies hebben een goede correlatie gerapporteerd tussen de verschijning van smalbandbeeldvorming en pathologie in IM en GC.37 In M-NBI van de maag is een lichtblauwe kuif algemeen bekend als een nuttige endoscopische marker van IM, en meer recent is een andere marker, een witte ondoorzichtige substantie zonder lichtblauwe kuif, waargenomen.38 Deze innovatieve endoscopische techniek heeft een hoge diagnostische waarde voor precancereuze laesies in de maag met een hoge specificiteit, waardoor het mogelijk wordt biopsieën doelgericht uit te voeren om de diagnostische opbrengst te optimaliseren ten opzichte van willekeurige biopsieprotocollen.39 In de hierboven geciteerde BSG-standpuntbepaling wordt aanbevolen ten minste een zorgvuldig onderzoek van de maag met witlicht-endoscopie uit te voeren, waarbij evaluatie met chromoendoscopie wordt overwogen.35
Wat de pathologische diagnose van AG betreft, zijn verschillende classificaties voorgesteld voor AG en preneoplastische veranderingen. Het bijgewerkte Sydney-systeem wordt vaker gebruikt, dat topografische, morfologische en etiologische informatie combineert om de histologische rapportage te standaardiseren.34 Meer recent zijn operatieve verbanden voor de beoordeling van gastritis en IM voorgesteld.40 Helaas zijn de classificaties vaak moeilijk te gebruiken in de klinische praktijk. Uit een Italiaans onderzoek bleek dat in de routinepraktijk slechts een derde van de histologieverslagen werd opgesteld volgens het Sydney System, wat aantoont dat de richtlijnen in de klinische praktijk slecht worden nageleefd, wat mogelijk een kritiek element is voor GC-surveillancestrategieën.41 De volledige naleving van het Sydney System verhoogde de waarschijnlijkheid van de opsporing van maag IM (OR: 9,6) en atrofie (OR: 1,9),41 en onderstreept aldus de potentiële voordelen ervan.
Een niet-endoscopische diagnostische benadering voor de diagnose van AG wordt vertegenwoordigd door de serologische maagbiopsie, met inbegrip van serum pepsinogeen I en II en gastrine, alsook H. pylori-antilichamen. Het diagnostisch potentieel van serummarkers voor het voorspellen van de mtopografie en de ernst van maagslijmvliesaandoeningen is vastgesteld.42,43 Volgens een meta-analyse vertoonde een panel van serologische markers (gastrine 17, pepsinogeen I en II, en H. pylori-antilichamen) een gepoolde gevoeligheid van 70,2% en een gepoolde specificiteit van 93,9% bij de niet-invasieve diagnose van AG.44
PCA kunnen worden beschouwd als serologische markers van AG, waarvan de potentiële rol bij de niet-invasieve screening of diagnose wordt onderschat. PCA zijn immunoglobuline G tegen het pariëtale cel H+/K+ ATPase, worden vooral beschouwd als serologische markers van auto-immuun gastritis, en worden gebruikt om patiënten met andere auto-immuunziekten op deze aandoening te screenen.14,19 PCA, in het bijzonder tegen de ATP4A en ATP4B subeenheden van de maagprotonpomp H+/K+ ATPase, zijn onlangs aangetoond vrijwel altijd aanwezig te zijn bij patiënten met een bekende diagnose van AG, door gebruik te maken van een innovatief luminescent immunoprecipitatiesysteem (100% gevoeligheid voor de ATP4A en 95% gevoeligheid voor de ATP4B subeenheden), en vormen dus betrouwbare markers van atrofie van de oxyntische mucosa.45 De bepaling van immunoglobuline G autoantilichamen tegen ATP4A en/of ATP4B subeenheden kan worden voorgesteld als biomarker, niet alleen voor auto-immuun gastritis, maar ook voor andere vormen van AG, en positieve patiënten moet worden geadviseerd een gastroscopie met biopten te ondergaan om de diagnose AG vast te stellen en neoplastische complicaties van deze aandoening uit te sluiten.
ONTWIKKELING VAN ATROPHISCHE BODY GASTRITIS: EEN PRECANCEROUS CONDITION
Gastrische mucosale atrofie en IM staan erom bekend een hoog risico op GC te geven en dus precancereuze condities te zijn. De ontwikkeling van het intestinale type maagslijmvliesadenocarcinoom vertegenwoordigt de eindstap van een ontstekingsmetaplasie-dysplasie-carcinoom opeenvolging, de zogenaamde Correa’s cascade.46,47 De intragastrische distributie van premaligne veranderingen van het maagslijmvlies is één determinant van het GC-risico: gevallen van oxyntische klieratrofie en/of IM verdeeld in een multifocaal patroon, inclusief de mindere kromming van de corpus en fundus, worden multifocale atrofische gastritis genoemd, en dit fenotype, beschreven als extensief, is geassocieerd met een hoger risico op GC. Het concept van gastritis van het carcinoma fenotype stelt voor dat de corpus-dominante gastritis het risico op GC verhoogt, waarschijnlijk door veranderingen in het intragastrische milieu (verhoogde pH, verlaagd ascorbinezuur, en het wegvangen van nitrieten).48,49
Gastrische dysplasie vormt het voorlaatste stadium van de maagcarcinogenese sequentie en moet beschouwd worden als een directe neoplastische precancereuze laesie. De classificaties van Padova en Wenen zijn hulpmiddelen om de terminologie voor het morfologische spectrum van maagdyssplastische laesies te standaardiseren. De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)50 voorziet in de diagnostische categorieën: 1) negatief, 2) onbepaald, 3) laaggradig, 4) hooggradige intra-epitheliale neoplasie/dysplasie, en 5) intramucosale invasieve neoplasie of intramucosaal carcinoom.
AG wordt ook geassocieerd met maagcarcinoïden van type 1, dat zijn gastrine-afhankelijke, goed gedifferentieerde tumoren met een over het algemeen goedaardig gedrag, die tot 80% van alle maagcarcinoïden uitmaken.51 Hypergastrinaemie ten gevolge van AG is de belangrijkste pathogenetische factor voor maagcarcinoïden van type 1, die werken als een groeifactor voor enterochromaffine-achtige cellen; via een meerstappenproces dat overgaat van hyperplasie naar dysplasie kunnen carcinoïden ontstaan.51
Er zijn veel pogingen gedaan om het risico op maagneoplasma’s bij AG-patiënten te kwantificeren. Een wisselende progressie van AG naar GC, tot 2% per jaar, is gemeld bij follow-up periodes tot 16 jaar.52,53 Een systematische review toonde bij AG-patiënten met PA een geschat zevenvoudig relatief risico op GC.54 Gegevens over de incidentie op lange termijn van maagcarcinoïden van type 1 zijn schaars; een cohortstudie meldde een jaarlijkse incidentie voor maagcarcinoïden van type 1 van 0,4%.53
Bij AG-patiënten is de kosteneffectiviteit van regelmatige endoscopische follow-up voor GC-surveillance niet vastgesteld. De Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS) richtlijnen bevelen een GC-surveillance aan voor patiënten met uitgebreide atrofische gastritis of IM,55 maar deze richtlijnen zijn niet gericht op PA-patiënten omdat PA niet wordt beschouwd als onderdeel van de precancereuze cascade.46 Volgens de hierboven gerapporteerde studies,53,54 lijkt een verschillend klinisch management van AG-patiënten met of zonder PA niet gerechtvaardigd. Een kostenanalyse door middel van surveillance endoscopie bij AG in Italië toonde aan dat bij de 361 surveillance gastroscopieën 20 neoplasieën werden gedetecteerd, hetgeen overeenkomt met een number-needed-to-screen van 19 en een kostprijs-per-gastrische-neoplastische-lesie van €2.945. Door de surveillance te beperken tot PA-patiënten werden het aantal benodigde screenings en de kosten per neoplasie teruggebracht tot respectievelijk 13,8 en 2.139 euro, en werd nog steeds 74,0% van de neoplasieën opgespoord, waarmee de associatie van PA met GC wordt bevestigd en de noodzaak van surveillance bij deze aandoening wordt ondersteund. PA kan worden beschouwd als een van de risicofactoren die een efficiënte toewijzing van endoscopische surveillance in AG in een land met een laag risico mogelijk maken.56
Wat het gecombineerde risico van GC en carcinoïden betreft, beoordeelde een recente studie57 het voorkomen van GC en carcinoïden in een cohort van AG-patiënten bij een follow-up op lange termijn vanaf 4 jaar. De jaarlijkse incidentiepercentages per persoonsjaar bedroegen 0,25%, 0,43% en 0,68% voor respectievelijk GC, dysplasie en maagcarcinoïden van type 1; de incidentiepercentages van GC en maagcarcinoïden van type 1 waren gelijk (p=0.07), wat erop wijst dat AG-patiënten in gelijke mate aan beide risico’s worden blootgesteld.
Het optreden van GC bij patiënten met maagcarcinoïden van type 1 werd beschreven bij 23,0% (4 van 17) patiënten met maagcarcinoïden van type 1 in een mediane follow-up periode van 6 jaar.57 Drie gevallen waren adenocarcinomen van het intestinale type en één was signet ring cells diffuse GC, in drie gevallen gelokaliseerd in het antrum. Het toezicht op patiënten met maagcarcinoïden van type 1 met een nauwkeurige bioptische bemonstering van antrale mucosa lijkt dus van nut. Langdurige hypergastrinaemie kan verklaren waarom patiënten met maagcarcinoïden van type 1 vaker GC ontwikkelen. Hypergastrinaemie is voorgesteld in vele modellen van maagcarcinogenese en lijkt een gemeenschappelijke oorzakelijke factor te zijn in overigens verschillende omstandigheden.58 Ook stelt het langdurige conservatieve management van Type 1 maagcarcinoïden deze patiënten bloot aan een hoger risico op GC.
CONCLUSIE
AG is een ondergediagnosticeerde en voornamelijk goedaardige aandoening, die zich klinisch kan presenteren met bovengastro-intestinale symptomen, maar ook met extragastro-intestinale tekenen of symptomen. Deze aandoening kan twee ondergeschikte gevolgen hebben: ten eerste een verhoogd risico op twee typen maagneoplasma’s, GC en maagcarcinoïden type 1; ten tweede het optreden van erytropoëtische micronutriëntentekorten die kunnen leiden tot bloedarmoede door een ijzer- of vitamine B12-tekort, die onmiddellijk moeten worden behandeld. Patiënten met klinische verdenking op AG moeten een serologische screening ondergaan door serum pepsinogeen I en II, gastrine, en/of H. pylori antilichamen, om gastroscopie beter te kunnen aanpakken. Een ander nuttig instrument voor de screening van AG is de PCA-beoordeling. De definitieve diagnose berust nog steeds op gastroscopie en pathologische evaluatie van meerdere lichaams- en antrale biopsieën, eventueel geënsceneerd volgens het bijgewerkte Sydney-systeem, operatief verband voor gastritis, en IM-beoordeling. Innovatieve endoscopietechnieken, zoals M-NBI, kunnen het in de nabije toekomst mogelijk maken doelgerichte biopsieën te nemen bij bewakingsendoscopie, waardoor de vroegtijdige opsporing van maagneoplasma’s kan worden verbeterd.