Beyaz

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

COC’s verlagen het risico om zwanger te worden voornamelijk door de ovulatie te onderdrukken. Andere mogelijke mechanismen zijn veranderingen in het baarmoederhalsslijm die de penetratie van sperma afremmen en veranderingen in het endometrium die de kans op innesteling verkleinen.

Pharmacodynamiek

Drospirenon is een aspironolacton-analoog met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene werking. Het oestrogeen in Beyaz is ethinyl-oestradiol (EE).

Contraceptie

Er zijn geen specifieke farmacodynamische studies uitgevoerd met Beyaz.

Twee studies evalueerden het effect van 3 mg DRSP / 0.02 mg EE-combinaties op de onderdrukking van de ovariële activiteit zoals beoordeeld door meting van de follikelgrootte via transvaginaleultrasound en serumhormoonanalyses (progesteron en oestradiol) tijdens twee behandelingscycli (21-daagse actieve tabletperiode plus 7-daagse pilvrije periode).In één onderzoek werd het effect van 3 mg DRSP/0,02 mg EE-combinaties vergeleken met twee verschillende regimes (24-daagse actieve tabletperiode plus 4-daagse pilvrije periode versus 21-daagse actieve tabletperiode plus 7-daagse pilvrije periode versus 21-daagse pilvrije periode.dag actieve tabletperiode plus 7-dagen pilvrije periode) op de onderdrukking van de ovariële activiteit gedurende twee behandelingscycli. Tijdens de eerste behandelingscyclus waren er geen proefpersonen (0/49, 0%) die de 24-daagse kuur gebruikten die ovuleerden, vergeleken met 1 proefpersoon (1/50, 2%) die de 21-daagse kuur gebruikte. Na opzettelijk geïntroduceerde doseringsfouten (3 gemiste werkzame tabletten op dag 1 tot 3) tijdens deze tweede behandelingscyclus, was er 1 proefpersoon (1/49, 2%) die het 24-dagen regime gebruikte die ovuleerde, vergeleken met 4 proefpersonen (4/50, 8%) die het 21-dagen regime gebruikten.

Acne

Acne vulgaris is een huidaandoening met een multifactoriële etiologie waaronder androgeenstimulatie van talgproductie. Hoewel de combinatie van EE en DRSP het geslachtshormoonbindende globuline (SHBG) verhoogt en het vrije testosteron verlaagt, is de relatie tussen deze veranderingen en een afname van de ernst van acne in het gezicht bij verder gezonde vrouwen met deze huidaandoening niet vastgesteld. Het effect van de anti-androgene werking van DRSP op acne is niet bekend.

Folaatsuppletie

Twee studies evalueerden het effect van Beyaz op plasma folaat en RBC folaatspiegels. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde, parallelle groepsstudie vergeleek de folaatspiegels van plasma en rode bloedcellen (RBC) tijdens een 24 weken durende behandeling met YAZ + 0,451 mglevomefolaatcalcium in vergelijking met YAZ alleen in een Amerikaanse populatie. Het farmacodynamische effect op plasma folaat, RBC folaat, en het profiel van circulerende folaat metabolieten werd beoordeeld gedurende 24 weken behandeling met 0,451 mg levomefolaat calcium of met 0,4 mg foliumzuur (equivalente dosis aan 0,451 mg levomefolaat calcium), beide in combinatie met 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), gevolgd door 20 weken open-label behandeling met alleen Yasmin (eliminatiefase).

Farmacokinetiek

Absorptie

Beyaz en YAZ zijn bio-equivalent met betrekking tot DRSP en EE.

De absolute biologische beschikbaarheid vanDRSP uit een tablet met één entiteit is ongeveer 76%. De absolute biologische beschikbaarheid van EE is ongeveer 40% als gevolg van presystemische conjugatie en first-pass metabolisme. De absolute biologische beschikbaarheid van Beyaz, een combinatietablet van DRSP en EE dat door betadex als een clathraat (moleculair insluitingscomplex) is gestabiliseerd, is niet beoordeeld. De biologische beschikbaarheid van EE is vergelijkbaar wanneer het wordt gedoseerd via een betadex clathraatformulering in vergelijking met wanneer het wordt gedoseerd als een vrij steroïd. De serumconcentraties van DRSP en EE bereikten piekniveaus binnen 1-2 uur na toediening van Beyaz.

De farmacokinetiek van DRSP is dosisproportioneel na eenmalige doses variërend van 1-10 mg. Na dagelijkse toediening van YAZ werden steady state DRSP concentraties waargenomen na 8 dagen. Er was ongeveer 2 tot 3-voudige accumulatie in serum Cmax en AUC (0-24 uur) waarden van DRSP na toediening van meerdere doses YAZ (zie tabel 2).

Voor EE werden steady-state toestanden gerapporteerd tijdens de tweede helft van een behandelingscyclus. Na dagelijkse toediening van YAZ stapelen de serum Cmax- en AUC-waarden (0-24 u) van EE zich op met een factor van ongeveer 1,5 tot 2 (zie tabel 2).

Levomefolaatcalcium is qua structuur identiek aan L-5-methyltetrahydrofolaat (L-5-methyl-THF), een metaboliet van vitamine B9. Gemiddelde basisconcentraties van ongeveer 15 nmol/L worden bereikt in bevolkingsgroepen zonder verrijkte voeding onder normale voedingsomstandigheden. Oraal toegediende levomefolaatcalcium wordt geabsorbeerd en opgenomen in de folaatpool van het lichaam.Piekplasmaconcentraties van ongeveer 50 nmol/L boven de uitgangswaarde worden bereikt binnen 0,5 – 1,5 uur na eenmalige orale toediening van 0,451 mg levomefolaatcalcium.

Een stationaire toestand voor totaal folaat in plasma na inname van 0,451 mg levomefolaatcalcium wordt bereikt na ongeveer 816 weken, afhankelijk van de uitgangswaarde. In rode bloedcellen wordt de stationaire toestand later bereikt vanwege de lange levensduur van rode bloedcellen van ongeveer 120 dagen.

Tabel 2: Farmacokinetische parameters van YAZ (DRSP 3 mg en EE 0,02 mg)

Voedingseffect

De snelheid van absorptie van DRSP en EE na eenmalige toediening van een formulering vergelijkbaar met Beyaz was lager onder gevoede (vette maaltijd) omstandigheden, waarbij de serum Cmax voor beide componenten met ongeveer 40% was verlaagd. De mate van absorptie van DRSP bleef echter ongewijzigd.

Het effect van voedsel op de absorptie van levomefolaatcalcium na toediening van Beyaz is niet geëvalueerd.

Distributie

DRSP- en EE-serumconcentraties dalen in twee fasen. Het schijnbare verdelingsvolume vanDRSP is ongeveer 4 L/kg en dat van EE is naar verluidt ongeveer 4-5L/kg.

DRSP bindt niet aan sexhormoon bindend globuline (SHBG) of corticosteroïd bindend globuline (CBG), maar bindt ongeveer 97% aan andere serumeiwitten. Meervoudige toediening gedurende 3 cycli leidde niet tot verandering in de vrije fractie (zoals gemeten bij de dalspiegelconcentraties). EE is naar verluidt sterk maar niet-specifiek gebonden aan serumalbumine (ongeveer 98,5%) en induceert een stijging van de serumconcentraties van zowel SHBG als CBG. De door EE geïnduceerde effecten op SHBG en CBG werden niet beïnvloed door variatie van de DRSP-dosering in het bereik van 2 tot 3 mg.

Er wordt een bifasische kinetiek gerapporteerd voor folaten met een snelle en een langzame-omzetpool. De snelle-omzetpool, waarschijnlijk een afspiegeling van nieuw geabsorbeerd foliumzuur, komt overeen met de terminale halfwaardetijd van ongeveer 4-5 uur na eenmalige orale toediening van 0,451 mg levomefolaatcalcium. De slow-turnover pool die de turnover van polyglutamaat folaat weerspiegelt, heeft een gemiddelde verblijftijd van meer dan of gelijk aan 100 dagen.

Metabolisme

De twee belangrijkste metabolieten vanDRSP die in menselijk plasma werden aangetroffen, bleken de zure vorm van DRSP te zijn die wordt gegenereerd door opening van de lactonring en het 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfaat, gevormd door reductie en daaropvolgende sulfatatie. Deze metabolieten bleken niet farmacologisch actief te zijn. Drospirenon is ook onderhevig aan oxidatief metabolisme dat wordt gekatalyseerd door CYP3A4.

EE is naar verluidt onderhevig aan aanzienlijk darm- en levermetabolisme in de eerste fase. Het metabolisme van EE en zijn oxidatieve metabolieten vindt hoofdzakelijk plaats door conjugatie met glucuronide of sulfaat. CYP3A4 in de lever is verantwoordelijk voor de 2-hydroxylering, die de belangrijkste oxidatieve reactie is. De 2-hydroxymetaboliet wordt verder omgezet door methylering en glucuronidering vóór uitscheiding via urine en fecale weg.

L-5-methyl-THF is de belangrijkste foliumzuurtransportvorm in het bloed onder fysiologische omstandigheden en tijdens toediening van foliumzuur en levomefolaatcalcium.

Uitscheiding

De serumconcentraties van DRSP worden gekarakteriseerd door een terminale dispositie halfwaardetijd van ongeveer 30 uur na zowel eenmalige als meervoudige doseringen. De uitscheiding van DRSP was na tien dagen bijna volledig en de uitgescheiden hoeveelheden waren iets hoger in de feces dan in de urine. DRSP werd vergaand gemetaboliseerd en slechts sporen van onveranderd DRSP werden uitgescheiden in urine en feces. In de urine en de feces werden ten minste 20 verschillende metabolieten waargenomen. Ongeveer 38-47% van de metabolieten in de urine waren glucuronide- en sulfaatconjugaten. In de feces werd ongeveer 17-20% van de metabolieten als glucuroniden en sulfaten uitgescheiden.

Voor EE is gerapporteerd dat de terminale dispositie halfwaardetijd ongeveer 24 uur bedraagt. EE wordt niet onveranderd uitgescheiden. EE wordt in de urine en feces als glucuronide- en sulfaatconjugaten uitgescheiden en gaat in enterohepatische circulatie.

L-5-methyl-THF wordt uit het lichaam verwijderd door urinaire uitscheiding van intacte folaten en katabole producten en door uitscheiding via de feces via een bifasisch kinetisch proces.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Pediatrisch gebruik: De veiligheid en werkzaamheid van Beyaz zijn vastgesteld bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De werkzaamheid is naar verwachting gelijk voor postpuberale adolescenten onder de 18 jaar en voor gebruiksters van 18 jaar en ouder. Gebruik van dit product vóór de menarche is niet geïndiceerd.

Geriatrisch gebruik: Beyaz is niet onderzocht bij postmenopauzale vrouwen en is niet geïndiceerd bij deze populatie.

Ras: Er werd geen klinisch significant verschil waargenomen tussen de farmacokinetiek van DRSP of EE bij Japanse versus Kaukasische vrouwen (leeftijd 25-35 jaar) wanneer 3 mg DRSP/0,02 mg EE dagelijks werd toegediend gedurende 21 dagen. Andere etnische groepen zijn niet specifiek onderzocht.

Renale stoornissen: Beyaz is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen.

Het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek vanDRSP (3 mg per dag gedurende 14 dagen) en het effect van DRSP op serumkaliumconcentraties werden onderzocht bij drie afzonderlijke groepen vrouwelijke proefpersonen (n=28, leeftijd 30-65). Alle proefpersonen volgden een kaliumarm dieet. Tijdens de studie gebruikten 7 proefpersonen nog steeds kaliumsparende medicijnen voor de behandeling van hun onderliggende ziekte. Op de 14e dag (steady-state) van de DRSP-behandeling waren de serumDRSP-concentraties in de groep met een CLcr van 50-79 mL/min vergelijkbaar met die in de controlegroep met een CLcr ≥ 80 mL/min. De serumDRSP-concentraties waren gemiddeld 37% hoger in de groep met een CLcr van 30-49 mL/min vergeleken met die in de controlegroep. DRSP-behandeling vertoonde geen klinisch significant effect op de serumkaliumconcentratie. Hoewel hyperkaliëmie niet werd waargenomen in het onderzoek, steeg bij vijf van de zeven proefpersonen die het gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen tijdens het onderzoek voortzetten, de gemiddelde serumkaliumconcentratie met maximaal 0,33 mEq/L.

Hepatic Impairment: Beyaz is gecontra-indiceerd bij patiënten met leveraandoeningen.

De gemiddelde blootstelling aan DRSP bij vrouwen met een matige leverfunctiestoornis is ongeveer driemaal zo hoog als de blootstelling bij vrouwen met een normale leverfunctie. Beyaz is niet onderzocht bij vrouwen met een ernstige leverfunctiestoornis.

Gelijktijdige geneesmiddeleninteracties

Raadpleeg de etikettering van alle gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen voor meer informatie over interacties met orale anticonceptiva of over de mogelijkheid van enzymveranderingen.

Effecten van andere geneesmiddelen op gecombineerde orale anticonceptiva

Stoffen die de werkzaamheid van combinatie-OAC’s verminderen: Geneesmiddelen of kruidenpreparaten die bepaalde enzymen induceren, waaronder CYP3A4, kunnen de werkzaamheid van combinatie-OAC’s verminderen of doorbraakbloedingen doen toenemen.

Stoffen die de plasmaconcentraties van combinatie-OAC’s verhogen: Gelijktijdige toediening van atorvastatine en bepaalde combinatie-OAC’s die EE bevatten, verhoogt de AUC-waarden voor EE met ongeveer 20%. Ascorbinezuur en acetaminofen kunnen de plasmaconcentraties van EE verhogen, mogelijk door remming van de conjugatie. In een klinisch geneesmiddel-interactieonderzoek, uitgevoerd bij 20 premenopauzale vrouwen, zorgde gelijktijdige toediening van een combinatie-OAC van DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol (200 mg tweemaal daags) gedurende 10 dagen voor een 2,68-voudige (90% CI: 2,44, 2,95) respectievelijk 1,40-voudige (90% CI: 1,31, 1,49) toename van de AUC(0-24u) van DRSP en EE. De toename in Cmax was 1,97-voudig (90% CI: 1,79, 2,17) en 1,39-voudig (90% CI: 1,28, 1,52) voor DRSP en EE, respectievelijk. Hoewel er geen klinisch relevante effecten op de veiligheid of laboratoriumparameters, waaronder serumkalium, werden waargenomen, werden in deze studie slechts proefpersonen gedurende 10 dagen beoordeeld. De klinische gevolgen voor een patiënt die gelijktijdig een DRSP-bevattend combinatie-OAC inneemt met chronisch gebruik van een CYP3A4/5-remmer zijn onbekend.

HIV/HCV-proteaseremmers en non-nucleoside reversetranscriptaseremmers: Significante veranderingen (stijging of daling) in de plasmaconcentraties van oestrogeen en progestine zijn waargenomen in sommige gevallen van gelijktijdige toediening met HIV/HCV-proteaseremmers of met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Antibiotica: Er zijn meldingen van zwangerschap tijdens gebruik van hormonale anticonceptiva en antibiotica, maar klinische farmacokinetische studies hebben geen consistente effecten van antibiotica op plasmaconcentraties van synthetische steroïden aangetoond.

Effecten van gecombineerde orale anticonceptiva op andere geneesmiddelen

COC’s die EE bevatten, kunnen het metabolisme van andere verbindingen remmen. Van combinatie-OAC’s is aangetoond dat ze de plasmaconcentratie van lamotrigine aanzienlijk verlagen, waarschijnlijk door inductie van de glucuronidatie van lamotrigine. Dit kan de aanvalscontrole verminderen; daarom kan het nodig zijn de dosering van lamotrigine aan te passen. Raadpleeg de etikettering van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel voor nadere informatie over interacties met combinatie-OAC’s of de mogelijkheid van enzymveranderingen.

In vitro is EE een reversibele remmer van CYP2C19, CYP1A1en CYP1A2, alsmede een mechanisme-gebaseerde remmer van CYP3A4/5, CYP2C8, en CYP2J2. Het metabolisme van DRSP en de mogelijke effecten van DRSP op hepatische CYP-enzymen zijn onderzocht in in vitro en in vivo studies. In in vitro studies had DRSP geen invloed op de omzet van modelsubstraten van CYP1A2 en CYP2D6, maar wel op de omzet van modelsubstraten van CYP1A1, CYP2C9,CYP2C19, en CYP3A4, waarbij CYP2C19 het gevoeligste enzym was. Het mogelijke effect van DRSP op de CYP2C19-activiteit werd onderzocht in een klinische farmacokinetische studie met omeprazol als markersubstraat. In de studie met 24 postmenopauzale vrouwen had de dagelijkse orale toediening van 3 mg DRSP gedurende 14 dagen geen invloed op de orale klaring van omeprazol (40 mg, eenmalige orale dosis) en het CYP2C19-product 5-hydroxyomeprazol. Verder werd geen significant effect van DRSP op de systemische klaring van het CYP3A4-product omeprazolsulfon gevonden. Deze resultaten tonen aan dat DRSP CYP2C19 en CYP3A4 niet in vivo remt.

Twee aanvullende klinische interactiestudies tussen geneesmiddelen, waarbij simvastatine en midazolam als markersubstraten voor CYP3A4 werden gebruikt, werden elk uitgevoerd bij 24 gezonde postmenopauzale vrouwen. De resultaten van deze studies toonden aan dat de farmacokinetiek van de CYP3A4-substraten niet werd beïnvloed door de stabiele DRSP-concentraties die werden bereikt na toediening van 3 mgDRSP/dag.

Vrouwen die schildklierhormoonsubstitutietherapie gebruiken, hebben mogelijk een hogere dosis schildklierhormoon nodig omdat de serumconcentratie van schildklierbindend globuline toeneemt bij gebruik van combinatie-OAC’s.

Interacties met geneesmiddelen die de serumkaliumconcentratie kunnen verhogen: Bij vrouwen die Beyaz gebruiken in combinatie met andere geneesmiddelen die de serumkaliumconcentratie kunnen verhogen, kan de serumkaliumconcentratie toenemen.

Een geneesmiddelinteractiestudie met DRSP 3 mg/oestradiol (E2)1 mg versus placebo werd uitgevoerd bij 24 postmenopauzale vrouwen met lichte hypertensie die tweemaal daags enalaprilmaleaat 10 mg innamen. Bij alle proefpersonen werden om de dag kaliumconcentraties bepaald gedurende in totaal 2 weken. De gemiddelde serumkaliumconcentraties in de DRSP/E2-behandelingsgroep ten opzichte van de basislijn waren 0,22 mEq/L hoger dan die in de placebogroep. Serumkaliumconcentraties werden ook gemeten op meerdere tijdstippen gedurende 24 uur bij de uitgangswaarde en op dag 14. Op dag 14 waren de verhoudingen voor serumkalium Cmax en AUC in de DRSP/E2-groep ten opzichte van die in de placebogroep respectievelijk 0,955 (90% CI: 0,914,0,999) en 1,010 (90% CI: 0,944, 1,08). Geen van de patiënten in beide behandelingsgroepen ontwikkelde hyperkaliëmie (serumkaliumconcentraties > 5,5 mEq/L).

Effecten van folaten op andere geneesmiddelen

Er bestaat een mogelijkheid dat folaten zoals foliumzuur en levomefolaatcalcium de farmacokinetiek of farmacodynamiek van bepaalde antifolaatgeneesmiddelen kunnen wijzigen (bijv,

Effecten van andere geneesmiddelen op foliumzuur

Verschillende geneesmiddelen (bijv,

Klinische studies

Klinisch onderzoek naar orale anticonceptie

In het primaire anticonceptieve werkzaamheidsonderzoek van YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE) met een duur van maximaal 1 jaar, werden 1.027 proefpersonen ingeschreven, die 11.480 cycli van 28 dagen gebruikten. De leeftijdsgroep was 17 tot 36 jaar. De demografische gegevens waren: 87,8% Kaukasisch, 4,6% Hispanic, 4,3% Zwart, 1,2% Aziatisch en 2,1% anders. Vrouwen met een BMI hoger dan 35 werden uitgesloten van het onderzoek.Het zwangerschapspercentage (Pearl Index) was 1,41 (95% CI ) per 100 vrouwen gebruiksjaren, gebaseerd op 12 zwangerschappen die optraden na het begin van de behandeling en binnen 14 dagen na de laatste dosis YAZ bij vrouwen van 35 jaar of jonger tijdens cycli waarin geen andere vorm van anticonceptie werd gebruikt.

Premenstrual Dysphoric Disorder Clinical Trials

Twee multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies werden uitgevoerd om de effectiviteit van YAZ bij de behandeling van de symptomen van PMDD te evalueren. Vrouwen tussen 18-42 jaar die voldeden aan de DSM-IV criteria voor PMDD, bevestigd door dagelijkse beoordelingen van hun symptomen, werden ingeschreven.Beide studies maten het behandeleffect van YAZ met behulp van de Daily Record of Severity of Problems schaal, een door de patiënt beoordeeld instrument dat de symptomen beoordeelt die deel uitmaken van de DSM-IV diagnostische criteria. De primaire studie was een parallelle groepsstudie met 384 evalueerbare vrouwen in de reproductieve leeftijd met PMDD die willekeurig werden toegewezen aan een behandeling met YAZ of placebo gedurende 3 menstruatiecycli. De ondersteunende studie, een cross-over design, werd voortijdig beëindigd voor het bereiken van de rekruteringsdoelen als gevolg van problemen met de rekrutering. In totaal werden 64 vrouwen in de vruchtbare leeftijd met PMDD initieel behandeld met YAZ of placebo gedurende maximaal 3 cycli, gevolgd door een uitwascyclus en vervolgens gedurende 3 cycli overgestapt op de alternatieve medicatie.

De werkzaamheid werd in beide studies beoordeeld aan de hand van de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens de behandeling, met gebruikmaking van een scoresysteem gebaseerd op de eerste 21 items van de Daily Record of Severity of Problems. Elk van de 21 items werd gewaardeerd op een schaal van 1 (helemaal niet) tot 6 (extreem); een maximumscore van 126 was dus mogelijk. In beide onderzoeken hadden de vrouwen die YAZ kregen een statistisch significant grotere verbetering in hun Dagelijkse Rapportage van Ernstige Problemen (Daily Record of Severity of Problems) scores. In de primaire studie was de gemiddelde afname (verbetering) ten opzichte van de uitgangswaarde 37,5 punten bij vrouwen die YAZ kregen, vergeleken met 30,0 punten bij vrouwen dieplacebo kregen.

Acne klinische studies

In twee multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, kregen 889 proefpersonen, in de leeftijd van 14 tot 45 jaar, met matige acne YAZ of placebo gedurende zes cycli van 28 dagen. De primaire werkzaamheidseindpunten waren de procentuele verandering in inflammatoire laesies, niet-inflammatoire laesies, totale laesies, en het percentage proefpersonen met een “clear”- of “almost clear”-beoordeling op de Investigator’s Static GlobalAssessment (ISGA)-schaal op dag 15 van cyclus 6, zoals weergegeven in tabel 3:

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor proeven met acne*

Klinische proeven met foliumzuursuppletie

Het ontwikkelingsprogramma voor Beyaz bestond uit twee klinische proeven.

Een studie was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde, parallelle groep Amerikaanse studie. Plasmafolaat en rode bloedcel folaat niveaus werden onderzocht tijdens een 24 weken durende behandeling met YAZ + 0,451 mg levomefolaat calcium in vergelijking met YAZ alleen in een Amerikaanse populatie met folaat verrijkte voeding. In totaal kregen 379 gezonde vrouwen tussen de 18 en 40 jaar zonder beperkingen op foliumzuursuppletie YAZ + levomefolaatcalcium (N= 285) of YAZ (N=94). De plasma- en RBCfolaatconcentraties op week 24 waren de co-primaire eindpunten. Figuren 3 en 4 tonen de resultaten voor plasma- en RBC-folaat, respectievelijk, bij evalueerbare proefpersonen in elke arm van de studie.

Figuur 3: Amerikaanse studie: Meanconcentratie-tijdcurven (en SD) van plasmafolaten na dagelijkse orale toediening van YAZ + levomefolaatcalcium en YAZ

Aritmetisch gemiddelde waarden op basis van 4-wekelijkse metingen worden weergegeven met rekenkundige waarden.wekelijkse metingen worden weergegeven met rekenkundige standaarddeviaties die slechts in één richting worden weergegeven om de leesbaarheid te verbeteren. De gegevens zijn gebaseerd op perprotocol analysepopulaties. De getoonde SD-balk vertegenwoordigt een enkele SD.

Figuur 4: Amerikaanse studie: Meanconcentratie-tijdcurven (en SD) van RBC-folaten na dagelijkse orale toediening van YAZ + levomefolaatcalcium en YAZ

Aritmetisch gemiddelde waarden op basis van 4-wekelijkse metingen worden weergegeven met aritmetische waarden.wekelijkse metingen worden weergegeven met rekenkundige standaarddeviaties die slechts in één richting worden weergegeven om de leesbaarheid te verbeteren. De gegevens zijn gebaseerd op perprotocol analysepopulaties. De getoonde SD staaf vertegenwoordigt een enkele SD.

In de tweede studie werd het farmacodynamische effect op plasma folaat, RBC folaat, en het profiel van circulerende folaat metabolieten beoordeeld gedurende 24 weken behandeling met 0,451 mg levomefolaat.451 mg levomefolaatcalcium of met 0,4 mg foliumzuur (gelijke dosis als 0,451 mg levomefolaatcalcium), beide in combinatie met 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), gevolgd door 20 weken open-label behandeling met alleen Yasmin (eliminatiefase). Honderd tweeënzeventig gezonde vrouwen tussen 18 en 40 jaar uit een Duitse populatie zonder verrijkte foliumzuurvoeding en zonder gelijktijdige inname van foliumzuursupplementen werden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingen. Figuren 5 en 6 tonen de resultaten voor plasma en RBC foliumzuur, respectievelijk, onder beoordeelbare proefpersonen in de levomefolaat arm van het onderzoek.

Figuur 5: Duits onderzoek: Gemiddelde diepteconcentratie-tijdcurve (en SD) van plasmafolaten na dagelijkse orale toediening van Yasmin + levomefolaatcalcium

Aritmetisch gemiddelde waarden op basis van tweewekelijkse metingen worden weergegeven met rekenkundige standaarddeviaties. In de behandelingsfase ontvingen de vrouwen Yasmin + levomefolaatcalcium; in de eliminatiefase ontvingen alle vrouwen alleen Yasmin. De gegevens zijn gebaseerd op analysepopulaties per protocol. De getoonde SD-balk vertegenwoordigt één SD.

Figuur 6: Duitse studie: Meanconcentratie-tijdscurves (en SD) van RBC-folaten na dagelijkse orale toediening van Yasmin + levomefolaatcalcium

Aritmetisch gemiddelde waarden op basis van tweewekelijkse metingen worden weergegeven met rekenkundige standaarddeviaties. In de behandelingsfase kregen de vrouwen Yasmin + levomefolaatcalcium; in de eliminatiefase kregen alle vrouwen alleen Yasmin. De gegevens zijn gebaseerd op perprotocolanalysepopulaties. De getoonde SD staaf vertegenwoordigt een enkele SD.

Het potentieel om de incidentie van neuraalbuisdefecten (NTDs) te verminderen met foliumzuursuppletie is welbekend op basis van een hoeveelheid bewijsmateriaal afkomstig van gerandomiseerde, gecontroleerde trials, niet-gerandomiseerde interventiestudies en observationele studies met gebruik van foliumzuur. Daarom bevelen de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en de U.S. Preventive Services Task Force aan dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd extra foliumzuur innemen in een dosis van ten minste 0,4 mg (400 mcg) per dag1,6.

1. US Preventive Services Task Force. Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects: US Preventive Services Task ForceAanbevelingsverklaring. Ann Intern Med 2009;150:626-631.