Bidil: recontextualizing the race debate

In juni 2007 was het twee jaar geleden dat de Food and Drug Administration (FDA) BiDil goedkeurde, het eerste geneesmiddel dat werd toegelaten voor een specifieke etnische bevolkingsgroep, namelijk zwarten met een eigen identiteit. BiDil blijft echter omgeven door controverse over op ras gebaseerde geneeskunde. Deze controverse heeft zich vooral in de Verenigde Staten afgespeeld, maar heeft wereldwijd belangrijke implicaties voor het traject van de gepersonaliseerde geneeskunde. Er is overtuigend bewijs voor de werkzaamheid van BiDil. Van geen enkele andere geneesmiddelencombinatie is onder dezelfde omstandigheden een zo groot overlevingsvoordeel aangetoond, evenals een verbetering van de tijd tot de eerste ziekenhuisopname en van de levenskwaliteit bij Afro-Amerikanen met hartfalen.1 Afro-Amerikanen vormen een minderheid met een bijzonder hoog risico op hartfalen. Het American College of Cardiologists, de American Heart Association en anderen2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) hebben deze bevindingen aanvaard en aanbevelingen gedaan die in overeenstemming zijn met het bewijsmateriaal. Toch krijgt momenteel slechts een zeer klein deel3 van de Afro-Amerikaanse patiënten, die er baat bij zouden kunnen hebben, het middel.

De reeks voorafgaande wetenschappelijke en klinische studies die hebben geleid tot de African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) en de goedkeuring van BiDil zijn welbekend.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Zij vormen een afdoende wetenschappelijke rechtvaardiging voor een klinische studie om uitsluitend zelfgeïdentificeerde zwarten te werven. Na het uitbreken van de controverse over op ras gebaseerde geneesmiddelen heeft de FDA haar beslissing krachtig verdedigd.10 Er bestaat weinig twijfel dat zij handelde binnen haar mandaat en in de eerste plaats met het oog op het voordeel van de Afro-Amerikaanse gemeenschap van hartfalenpatiënten die weinig andere keuze hadden. Om inzicht te krijgen in de BiDil-zaak en, in het verlengde daarvan, in de potentiële mogelijkheden en nadelen van het op de markt brengen van geneesmiddelen die gericht zijn op specifieke bevolkingsgroepen, hebben wij 18 sleutelinformanten geïnterviewd, waaronder wetenschappers, clinici die betrokken waren bij de A-HeFT klinische proef, vertegenwoordigers van groepen die de proef ondersteunden of medesponsorden, waaronder de Association of Black Cardiologists, regelgevende instanties bij de FDA, ethici en het managementteam van NitroMed, het bedrijf dat BiDil ontwikkelde. De hier geuite meningen zijn gebaseerd op deze interviews, op de gepubliceerde literatuur en op ons eigen perspectief van onderzoek naar opkomende technologieën om de wereldwijde gezondheid te verbeteren.11, 12, 13 We ontdekten dat een zeer aanzienlijk deel van het discours zich inderdaad richtte op de risico’s en bedreigingen van op ras gebaseerde geneeskunde. Dit onderwerp wordt in de literatuur uitvoerig behandeld,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 en wij hebben de bezorgdheid en aanbevelingen uit onze gegevens samengevat in Tabel 1. Wij zijn tot de bevinding gekomen dat deze bezorgdheid in sommige gevallen zeer eng is opgevat en de ruimere context waarin de zaak BiDil zich afspeelt, overschaduwt. Wij concluderen dat een op ras gebaseerde geneeskunde tot de belangrijkste kwestie van BiDil wordt gemaakt, omdat andere, meer dwingende perspectieven over het hoofd worden gezien.

A-HeFT heeft het belang van de werving van minderheden in klinisch onderzoek onderstreept

Evidence-based medicine en empirisch onderbouwde waarneming zijn normen in klinisch onderzoek. Het stratificeren van klinisch onderzoek op basis van kritische variabelen en het verrijken van klinisch onderzoek met patiënten uit de subpopulatie waarbij de behandeling als effectief is waargenomen, worden dan ook als redelijke benaderingen beschouwd.10, 29 Tabel 2 bevat een selectie van de huidige bij ClinicalTrials.gov geregistreerde trials die zijn verrijkt op basis van ras, geslacht of beide. Beide benaderingen worden aangemoedigd door de US FDA, die als onderdeel van s.2.14.50 van een New Drug Application een analyse naar leeftijd, geslacht en ras vereist, en het National Institute of Health, dat in zijn “Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities” van ontvangers van subsidies eist dat zij hun bevindingen naar leeftijd, geslacht en ras rapporteren.30, 31 Ze maken ook deel uit van een grotere inspanning om de oorzakelijke factoren achter de groeiende gezondheidsverschillen tussen raciale en etnische groepen in de Verenigde Staten aan het licht te brengen.29 Maar, zoals we hoorden van Dr. Keith Ferdinand, Chief Scientific Officer van de Association of Black Cardiologists, “Welnu, eerdere trials hebben zich niet gericht op minderheidsgroepen. Er kunnen nuances zijn in blootstelling, complicaties, bijwerkingen, de geneesmiddelen, die niet kunnen worden voorspeld wanneer je slechts een zeer beperkte subgroep hebt van de verschillende raciale groep die aan de proef heeft deelgenomen. In dit opzicht wordt A-HeFT beschouwd als een baanbrekende trial, die het belang van de werving van minderheden heeft aangetoond.

NitroMed was ervan overtuigd dat het door zich te richten op Afro-Amerikanen, een traditioneel onderbedeelde bevolkingsgroep in de VS, een bijdrage kon leveren aan het verkleinen van de ongelijkheid op gezondheidsgebied. We ontdekten inderdaad dat veel van de ethische en sociale bezwaren die na A-HeFT naar voren kwamen, als een verrassing kwamen voor degenen wier werk bedoeld was om een oplossing te bieden voor een schijnbaar hardnekkig medisch probleem. Dr. Anne Taylor, voorzitter van de A-HeFT stuurgroep en hoofdauteur van het artikel in het New England Medicine Journal, vertelde ons: “Er bestaat geen controverse over het bestuderen van Ashkenazi Joodse vrouwen met borstkankeronderdrukkende genen. Er bestaat geen controverse over het bestuderen van Afro-Amerikanen met nierziekten die verband houden met hypertensie. Er is niet veel controverse over het bestuderen van diabetes bij inheemse Amerikanen. Waarom dan de controverse rond BiDil? Ze dacht dat het hoogstwaarschijnlijk te maken had met de bron van financiering voor A-HeFT: “en de zorg was dat, vanwege deze financiering door de industrie, de industrie op de een of andere manier racisme zou bevorderen met het oog op winst.”

Winstoogmerk mag niet worden gebruikt als hamer tegen risicovolle kleine en middelgrote ondernemingen zoals NitroMed

Volgens NitroMed hebben ze een niche gevonden waarin ze een markt konden ontwikkelen en de gezondheid konden verbeteren. Mike Sabolinski, voormalig Chief Medical Officer bij NitroMed, verklaarde: “…toen ik van buitenaf keek naar wat NitroMed had gedaan – nu zijn er ruwweg 5 miljoen hartfalenpatiënten in de Verenigde Staten, en NitroMed besloot, op grond van hun bedrijfsmodel, zich in principe te richten op 750 000 van deze patiënten”. Mark Pavao, Senior VP van Marketing bij Nitromed vertelde ons: “We moeten niet vergeten dat we verkopen voor 1/10e van de mogelijkheden in de VS, niet voor 100% van de mogelijkheden in de VS.”

Maakte NitroMed misbruik van de wedloop om winst te maken? Hoewel wordt beweerd dat commerciële kansen de ontwikkeling van BiDil hebben gestimuleerd,21 suggereren anderen dat dit slechts een weerspiegeling is van de fiscale realiteit van geneesmiddelenontwikkeling.15 De farmaceutische industrie is, meer dan andere industrieën, afhankelijk van bescherming van intellectueel eigendom.32 NitroMed handelde binnen deze cultuur, terwijl het een levensreddende geneesmiddelencombinatie ontwikkelde voor een vaak verwaarloosde populatie. Een van de meer directe manieren om gepersonaliseerde geneeskunde toe te passen is het “reanimeren” van geneesmiddelen die eerder van de markt zijn gehaald (of waarvan het octrooi is verlopen) om ze te ontwikkelen voor bevolkingsgroepen die ofwel geen aanleg hebben voor de bijwerkingen ofwel, zoals in dit geval, voor wie de werkzaamheid in grotere mate kan worden aangetoond. Zonder “methode van gebruik”-octrooien van het type dat door NitroMed in licentie is gegeven, zou het moeilijk zijn de industrie aan te moedigen in deze arena te participeren. Jay Cohn, de wetenschapper achter de oorspronkelijke ontwikkeling van BiDil verklaarde: “Geen enkel bedrijf met winstoogmerk bestudeert goedkope geneesmiddelen”.

De rassencontroverse is slechts een van de vele kwesties die hebben bijgedragen aan de lage verkoopcijfers van BiDil

Hoewel de oorspronkelijke verkoopprognoses voor BiDil extreem optimistisch waren, krijgt, zoals eerder vermeld, momenteel ongeveer 3%3 van de Afro-Amerikaanse patiënten, die er baat bij zouden kunnen hebben, BiDil toegediend. Dat BiDil er niet in is geslaagd voet aan de grond te krijgen op de markt en de aandacht van artsen te trekken, kan het gevolg zijn van verschillende factoren, waaronder een zelfbeperkte markt, hoge prijzen, de rassencontroverse, de beschikbaarheid van generieke geneesmiddelen, uitsluiting van formuleringen en polyfarmacie bij de behandeling van hartfalen. Hoewel de leidinggevenden van NitroMed marketingkwesties aanvoeren als de belangrijkste reden voor de lage verkoop van BiDil, suggereren anderen dat het een combinatie is van hoge prijzen en uitsluiting van formuleringen. BiDil heeft een hoge prijs van $1,80 per pil met een gemiddeld voorschrift van 3,4 pillen per dag en de gemiddelde jaarlijkse kosten variëren van $1400 tot $2800 per jaar. NitroMed is bekritiseerd vanwege de hoge prijs die zij voor BiDil heeft vastgesteld. Wellicht als gevolg daarvan hebben zorgorganisaties BiDil niet opgenomen in hun formuleringen, maar hebben zij ervoor gekozen patiënten de goedkopere generieke bestanddelen te vergoeden. Bovendien was BiDil tot voor kort niet op grote schaal beschikbaar in belangrijke abonnementen voor ouderen in de VS, een situatie die sommigen ertoe heeft gebracht dit te beschouwen als “zo strijdig met evidence-based medicine en zo buitengewoon dat het vermoedens van institutioneel racisme oproept. “33 Beide factoren voeden het ethische dilemma dat door velen aan de orde is gesteld met betrekking tot het waarborgen van de toegang tot gezondheidsproducten die zijn afgeleid van farmacogenomica. Passende beleidsrichtsnoeren over de wijze waarop marktsegmentatie moet worden gecompenseerd, vormen een actuele leemte die moet worden opgevuld om gelijke toegang tot op bevolkingsgroepen gebaseerde therapeutica en op genoomtechnologie gebaseerde therapieën te waarborgen.

Het regelgevingsproces van de FDA is door BiDil op de proef gesteld: FDA heeft haar acties overtuigend gerechtvaardigd, maar er bestaan lacunes in de regelgeving

In plaats van ons uitsluitend op ras te richten, hebben we constructieve manieren nodig om de agenda van het vinden van werkende oplossingen voor de gezondheidsproblemen van minderheden vooruit te helpen. Naarmate genoomsequencing en single nucleotide polymorfismescans (en nu ook kopiegetalvariaties en andere grootschalige structurele variaties) goedkoper worden, kunnen we misschien daadwerkelijk komen tot gepersonaliseerde geneeskunde en kan de kwestie van ras overbodig worden. Intussen moeten de lacunes in de regelgeving worden opgevuld om de bezorgdheid die in de context van BiDil is gerezen, weg te nemen. Hoe gaan we bijvoorbeeld om met mensen die niet voldoen aan het ras/etnische profiel dat op het etiket van een geneesmiddel staat vermeld, maar die wel op de therapie reageren? Moeten we van bedrijven als NitroMed eisen dat ze vervolgstudies uitvoeren om de biologische basis voor de respons op het geneesmiddel vast te stellen? Gregg Bloche oppert: “Het is mogelijk dat farmaceutische bedrijven die op basis van ras geneesmiddelen goedgekeurd krijgen, de handen ineenslaan en zeggen: oké, wij verplichten ons ertoe een bepaald percentage van onze winst uit de verkoop van deze geneesmiddelen te besteden aan vervolgonderzoek om vast te stellen wat de biologische determinanten van deze raciale verschillen zijn, als die er al zijn. En als ik zeg biologisch, bedoel ik milieu en genetisch. In dit verband is het bemoedigend dat NitroMed momenteel vrijwillig een lopend genetisch vervolgonderzoek financiert, waarin de mogelijke genetische basis voor de reactie op BiDil wordt onderzocht.34 Vrijwillige vervolgonderzoeken kunnen echter alleen plaatsvinden als er stimulansen bestaan: Dr. Howard McLeod, directeur van het UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, verklaart: “Als NitroMed de genetische basis voor de respons op BiDil identificeert, zou dit de markt moeten vergroten. Hierdoor komt het geneesmiddel voor meer mensen beschikbaar en verdient NitroMed wellicht hun geld terug. McLeod suggereert daarom dat de FDA, het Europees Bureau voor de Beoordeling van Medische Producten en andere regelgevende instanties nieuwe regelgevende vereisten moeten creëren door ‘fase IV’-studies te creëren om biomarkers te identificeren.

BiDil is een noodzakelijke opstap in het traject van gepersonaliseerde geneeskunde

BiDil zal niet het laatste therapeutische geneesmiddel zijn dat wordt ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van verrijking voor een bepaalde populatie. Dat zou het ook niet moeten zijn, als we wetenschappelijke en empirisch onderbouwde benaderingen willen volgen met het ethische beginsel van weldoenendheid. Zoals Bloche opmerkte: “Ik denk dat het onvermijdelijk is dat we meer van dit soort dingen zullen zien, aangezien we verschillende verdelingen van ziekten in verschillende bevolkingsgroepen hebben”. Er zijn er nu meer. DeCODE Genetics bestudeert momenteel DG-031 (Veliflapon), dat hartfalen kan voorkomen bij Afro-Amerikaanse patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct.35 Omdat DG-031 (Veliflapon) opnieuw moet worden geformuleerd, heeft DeCODE Genetics de klinische studie van fase III bij “zelfgerapporteerde” Afro-Amerikanen tijdelijk opgeschort, met plannen om de studie volgend jaar te hervatten.36, 37 Niettemin bevestigt de bevinding dat een variant van het gen dat codeert voor leukotrieen-A4-hydrolase (LTA4H) een driemaal hoger risico op myocardinfarct geeft bij zelfgeïdentificeerde Afro-Amerikanen, in vergelijking met Europese en Amerikaanse Kaukasische cohorten,38,39 dat raciale of etnische categorisatie (of, zoals wij verkiezen, geografische afstamming) nog steeds nuttig is en tot belangrijke doorbraken zou kunnen leiden. Dit is een van de manieren waarop we een ontwikkeling zien in de richting van een genomische benadering om legitieme verschillen tussen bevolkingsgroepen te verklaren, die uiteindelijk zal bijdragen tot een volwassen begrip van de menselijke diversiteit en het loslaten van ras als concept.40 Dit wordt weerspiegeld in een verklaring van Frederico Goodsaid, van het Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, die ons vertelde: “Personalized medicine today may mean that you have classifications by ethnicity. Gepersonaliseerde geneeskunde zou, naarmate men verder komt en meer en meer weet wat deze markers zijn, geleidelijk onafhankelijk moeten worden van etniciteit. Maar we moeten beginnen met de kennis over farmacogenomische biomarkers die we nu hebben. En daarom zijn etnische classificaties op dit moment nog steeds belangrijk.”