Biologie I

Mendel veronderstelde dat er slechts twee allelen, één dominant en één recessief, konden bestaan voor een bepaald gen. We weten nu dat dit een oversimplificatie is. Hoewel individuele mensen (en alle diploïde organismen) slechts twee allelen voor een bepaald gen kunnen hebben, kunnen op populatieniveau meerdere allelen bestaan, zodat vele combinaties van twee allelen worden waargenomen. Merk op dat wanneer er veel allelen voor hetzelfde gen bestaan, de conventie is om het meest voorkomende fenotype of genotype onder wilde dieren aan te duiden als het wilde type (vaak afgekort tot “+”); dit wordt beschouwd als de standaard of norm. Alle andere fenotypes of genotypes worden beschouwd als varianten van deze norm, wat betekent dat zij afwijken van het wilde type. De variant kan recessief of dominant zijn ten opzichte van het wildtype allel.

Een voorbeeld van meerdere allelen is de vachtkleur bij konijnen (figuur 1). Hier bestaan vier allelen voor het c gen. De wild-type versie, C+C+, komt tot uiting in een bruine vacht. Het chinchilla fenotype, cchcch, uit zich in een zwart getipte witte vacht. Het Himalaya-fenotype, chch, heeft een zwarte vacht aan de uiteinden en een witte vacht elders. Het albino- of “kleurloze” fenotype, cc, komt tot uiting in een witte vacht. In het geval van meerdere allelen kan er dominantiehiërarchie bestaan. In dit geval is het wild-type allel dominant over alle andere allelen, is chinchilla onvolledig dominant over Himalaya en albino, en is Himalaya dominant over albino. Deze hiërarchie, of allelreeks, werd onthuld door het observeren van de fenotypes van elke mogelijke heterozygote nakomeling.

Figuur 1. Er bestaan vier verschillende allelen voor het konijnengen voor vachtkleur (C).

Figuur 2. Zoals te zien is bij de vergelijking van de wild-type Drosophila (links) en de Antennapedia-mutant (rechts), heeft de Antennapedia-mutant poten op zijn kop in plaats van antennes.

De volledige dominantie van een wild-type fenotype over alle andere mutanten treedt vaak op als een effect van “dosering” van een specifiek genproduct, zodanig dat het wild-type allel de juiste hoeveelheid genproduct levert, terwijl de mutant-allelen dat niet kunnen. Voor de allelreeks bij konijnen kan het wild-type allel een bepaalde dosering bontpigment leveren, terwijl de mutanten een lagere of helemaal geen dosering leveren. Interessant is dat het Himalaya fenotype het resultaat is van een allel dat een temperatuurgevoelig genproduct produceert, dat alleen pigment produceert in de koelere uiteinden van het konijnenlichaam.

Een andere mogelijkheid is dat een mutant allel dominant is over alle andere fenotypen, inclusief het wildtype. Dit kan gebeuren wanneer het mutante allel op de een of andere manier de genetische boodschap verstoort, zodat zelfs een heterozygoot met één exemplaar van het wildtype allel het mutante fenotype tot expressie brengt. Een van de manieren waarop het mutante allel kan interfereren, is door de functie van het wildtype genproduct te versterken of de distributie ervan in het lichaam te veranderen.

Een voorbeeld hiervan is de Antennapedia-mutatie bij Drosophila (figuur 2). In dit geval vergroot het mutante allel de verdeling van het genproduct, en als gevolg daarvan ontwikkelt de Antennapedia heterozygoot pootjes op zijn kop waar de antennes zouden moeten zitten.

Meervoudige allelen zorgen voor resistentie tegen geneesmiddelen bij de malariaparasiet

Malaria is een parasitaire ziekte bij de mens die wordt overgebracht door geïnfecteerde vrouwtjesmuggen, waaronder Anopheles gambiae (figuur 3a), en wordt gekenmerkt door cyclisch hoge koortsen, koude rillingen, griepachtige verschijnselen en ernstige bloedarmoede. Plasmodium falciparum en P. vivax zijn de meest voorkomende verwekkers van malaria, en P. falciparum is de meest dodelijke (figuur 3b). Indien onmiddellijk en correct behandeld, heeft P. falciparummalaria een sterftecijfer van 0,1 procent. In sommige delen van de wereld heeft de parasiet echter resistentie ontwikkeld tegen veelgebruikte malariabehandelingen, zodat de meest effectieve malariabehandeling per geografische regio kan verschillen.

Figuur 3. De (a) Anopheles gambiae, of Afrikaanse malariamug, fungeert als vector bij de overdracht op mensen van de malariaveroorzakende parasiet (b) Plasmodium falciparum, hier gevisualiseerd met behulp van false-color transmissie-elektronenmicroscopie. (credit a: James D. Gathany; credit b: Ute Frevert; valse kleuren door Margaret Shear; schaal-bar gegevens van Matt Russell)

In Zuidoost-Azië, Afrika en Zuid-Amerika heeft P. falciparum resistentie ontwikkeld tegen de anti-malariamiddelen chloroquine, mefloquine en sulfadoxine-pyrimethamine. P. falciparum, dat haploïd is tijdens de levensfase waarin het besmettelijk is voor de mens, heeft meerdere geneesmiddelresistente mutante allelen van het dhps-gen ontwikkeld. Elk van deze allelen gaat gepaard met een verschillende mate van sulfadoxineresistentie. In Zuidoost-Azië zijn verschillende sulfadoxine-resistente allelen van het dhps-gen in verschillende geografische regio’s gelokaliseerd. Dit is een veel voorkomend evolutionair verschijnsel dat optreedt doordat geneesmiddelresistente mutanten in een populatie ontstaan en zich kruisen met andere P. falciparum isolaten in de directe omgeving. Sulfadoxine-resistente parasieten veroorzaken veel menselijk leed in regio’s waar dit geneesmiddel op grote schaal wordt gebruikt als vrij verkrijgbaar malariamiddel. Zoals gebruikelijk is bij ziekteverwekkers die zich binnen een infectiecyclus tot grote aantallen vermenigvuldigen, evolueert P. falciparum relatief snel (binnen een tiental jaren) als reactie op de selectieve druk van veelgebruikte anti-malariamiddelen. Daarom moeten wetenschappers voortdurend werken aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen of geneesmiddelencombinaties om de wereldwijde malariaplaag te bestrijden.

Multiple Alleles (ABO bloedtypes) and Punnett Squares