Excitation-contraction coupling (ECC) is het proces waarbij een actiepotentiaal een myocyt tot contractie aanzet, gevolgd door een daaropvolgende relaxatie. De volgende figuur en tekst geven een samenvatting van enkele van de belangrijkste gebeurtenissen die plaatsvinden tijdens de excitatie-contractiekoppeling van hartspieren:
Key steps in cardiac excitation-contraction coupling:
- Action potentials traveling along the sarcolemma and down into the transverse tubule (T-tubule) system depolarize the cell membrane.
- Voltagegevoelige dihydropyridine (DHP)-receptoren (L-type calciumkanalen) openen zich om calcium de cel binnen te laten tijdens fase 2 van de actiepotentiaal.
- Calciuminstroom veroorzaakt een daaropvolgende afgifte van calcium dat is opgeslagen in het sarcoplasmatisch reticulum (SR) via calciumafvoerkanalen (“ryanodinereceptoren”), en verhoogt de intracellulaire calciumconcentratie van ongeveer 10-7 tot 10-5 M.
- Gratis calcium bindt aan troponine-C (TN-C) dat deel uitmaakt van het regelcomplex dat aan de dunne filamenten is gehecht. Wanneer calcium zich aan TN-C bindt, leidt dit tot een conformatieverandering in het regulatorische complex, zodat troponine-I (TN-I) een plaats op het actinemolecuul blootlegt die in staat is zich te binden aan de myosine ATPase die zich op de kop van myosine bevindt. Deze binding resulteert in ATP-hydrolyse die energie levert voor een conformatieverandering in het actine-myosinecomplex. Het resultaat van deze veranderingen is een beweging (“ratcheting”) tussen de myosinekoppen en de actine, zodat de actine- en myosinefilamenten langs elkaar heen schuiven en zo de sarcomeerlengte verkorten. Zolang het cytosolische calcium verhoogd blijft, vinden ratcheting-cycli plaats.
- Aan het eind van fase 2 vertraagt de calciumintreding in de cel en wordt calcium door een ATP-afhankelijke calciumpomp (SERCA, sarco-endoplasmatisch reticulum calcium-ATPase) door het SR gesekwestreerd, waardoor de cytosolische calciumconcentratie daalt en calcium aan het TN-C wordt onttrokken. In kwantitatief mindere mate wordt cytosolisch calcium uit de cel getransporteerd door de natrium-calcium-uitwisselingspomp. Ontbinding van calcium uit TN-C induceert een conformatieverandering in het troponinecomplex, die opnieuw leidt tot remming van de actinebindingsplaats door TN-I. Aan het eind van de cyclus bindt een nieuw ATP aan de myosinekop, waardoor het ADP wordt verdrongen, en de oorspronkelijke sarcomeerlengte wordt hersteld.
Mechanismen die de concentratie cytosolisch calcium verhogen, verhogen de hoeveelheid gehydrolyseerd ATP en de kracht die door de actine- en myosine-interacties wordt gegenereerd, en ook de snelheid van de verkorting. Fysiologisch worden cytosolische calciumconcentraties voornamelijk beïnvloed door bèta-adrenoceptor-gekoppelde mechanismen. Beta-adrenerge stimulatie, zoals optreedt wanneer sympathische zenuwen geactiveerd worden, verhoogt cAMP dat op zijn beurt proteïne kinase activeert om de calciumintrede in de cel via L-type calciumkanalen te verhogen. Activering van de IP3-signaaltransductieroute kan ook de afgifte van calcium door het SR stimuleren via IP3-receptoren die zich op het SR bevinden. Bovendien fosforyleert activering van het cAMP-afhankelijke proteïne kinase een eiwit (fosfolamban) op het SR dat normaliter de calciumopname remt. Deze remming van fosfolamban leidt tot een toename van de calciumopname door het SR. Daarom verhoogt stimulatie met bèta-adrenerge middelen de kracht en de verkortingssnelheid van de contractie (d.w.z. positieve inotropie), en de snelheid van de relaxatie (d.w.z. positieve lusitropie).
Een ander mogelijk regulatiemechanisme voor ECC betreft de verandering van de affiniteit van TN-C voor calcium. Er zijn geneesmiddelen in onderzoek die de affiniteit van TN-C voor calcium verhogen en daardoor een positieve inotrope invloed op het hart uitoefenen. Een mogelijk nadeel van deze medicijnen is echter dat een verhoogde binding van TN-C aan calcium de snelheid van ontspanning kan verminderen, waardoor diastolische dysfunctie kan ontstaan.
In systolisch hartfalen kan ECC op verschillende plaatsen verstoord zijn. Ten eerste kan er sprake zijn van een verminderde instroom van calcium in de cel via L-type calciumkanalen (als gevolg van een verstoorde signaaltransductie), waardoor er minder calcium vrijkomt uit de SR. Ook kan er sprake zijn van een verminderde affiniteit van TN-C voor calcium, zodat een gegeven toename van calcium in de buurt van het troponinecomplex een minder activerend effect heeft op de hartcontractie. Bij sommige vormen van diastolisch hartfalen zijn er aanwijzingen dat de functie van de SR ATP-afhankelijke calciumpomp verstoord is. Dit defect zou de snelheid van calciumopname door de SR vertragen en de snelheid van relaxatie verminderen, wat leidt tot diastolische disfunctie.
herzien 12/20/2017