Centrale pontine en extrapontine myelinolyse: de osmotische demyelinisatiesyndromen | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

OSMOTISCHE DEMYELINATIESYNDROMEN: CPM EN EPM

Klinische verschijnselen

Centrale pontine myelinolyse (CPM)

Aan de klinische beschrijving van CPM is sinds het oorspronkelijke rapport niets toegevoegd. De patiënt heeft meestal een bifasisch klinisch beloop, aanvankelijk encefalopathisch of met aanvallen als gevolg van hyponatriëmie, dan snel herstellend als normonatriëmie is hersteld, om vervolgens enkele dagen later weer te verslechteren. De eerste verschijnselen van CPM, die deze tweede fase weerspiegelen, zijn dysarthrie en dysfagie (secundair aan de betrokkenheid van de corticobulbarvezels), een slappe quadriparese (door betrokkenheid van de corticospinale tractus) die later spastisch wordt, alle door betrokkenheid van de basis pontis (fig. 1); als de laesie zich uitstrekt tot in het tegmentum van het pons pupillum, kunnen oculomotorische abnormaliteiten optreden. Er kan een duidelijke verandering van het bewustzijnsniveau optreden als gevolg van het “locked-in syndroom” dat een grote laesie op deze plaats in het bijzonder kan veroorzaken. Indien ook letsels van EPM aanwezig zijn, kan het klinisch beeld zeer verwarrend zijn, omdat naast het bovenstaande, of zelfs voorafgaand, een verscheidenheid van ogenschijnlijke psychiatrische en gedragsveranderingen en bewegingsstoornissen kunnen optreden (hieronder geschetst).

Om samen te vatten: “…wanneer een patiënt die ernstig ziek is door alcoholisme en ondervoeding of een systemische medische ziekte, verwardheid, quadriplegie, pseudobulbar palsie en pseudo coma (‘locked-in syndroom’) ontwikkelt over een periode van enkele dagen, is het gerechtvaardigd de diagnose centrale pontine myelinolysis te stellen”.2

Extrapontine myelinolysis (EPM)

De pathologische veranderingen zijn identiek aan die van CPM. Uit onderzoek blijkt dat de laesies met of zonder CPM kunnen voorkomen: in een necropsieserie van 58 gevallen was in ongeveer de helft van de gevallen sprake van geïsoleerde CPM, in ongeveer drievijfde van de gevallen van CPM met EPM en in ongeveer tweevijfde van de gevallen van geïsoleerde EPM (fig. 2).3 Er kunnen verschillende plaatsen betrokken zijn (tabel 1). De laesies zijn vaak opvallend symmetrisch. De leeftijd van de laesies op de verschillende plaatsen bij EPM is gelijktijdig. CPM en EPM zijn dezelfde ziekte, met dezelfde pathologie, associaties en tijdsverloop, maar verschillend in klinische manifestaties.

Microscopisch toont de laesie degeneratie en verlies van oligodendrocyten met behoud van axonen, tenzij de laesie zeer ver gevorderd is.

Deze auteur ziet niet in wat de waarde is van het veranderen van de terminologie van deze aandoeningen van het beschrijvende “centrale pontine myelinolyse” en “extra-pontine myelinolyse” naar het vagere “osmotische demyelinisatiesyndromen”. De oorspronkelijke auteurs Adams, Victor en Mancall1 hebben na rijp beraad de term centrale pontine myelinolysis bedacht. De plaats van de voornaamste laesie wordt gegeven, waaruit de neurologische gevolgen van de laesie kunnen worden afgeleid. Ik vermoed dat meer dan eens de visualisatie van een laesie in het centrum van het pons de aanleiding is geweest voor de herkenning van CPM door een klinisch team. De term demyelinisatie werd bewust vermeden om deze aandoening, waarbij het myelineverlies optreedt zonder duidelijk ontstekingsinfiltraat, te onderscheiden van het ontstekingskarakter van multiple sclerose.

Aetiologie van CPM/EPM

Adams en collega’s1 betoogden dat de etiologie fundamenteel biochemisch was, omdat de laesies symmetrisch waren en zich op een constante plaats bevonden, wat kenmerkend is voor toxische of metabole ziekten. Zij waren niet in staat de rol van natrium (Na+) in te schatten, omdat toen deze patiënten werden verzameld (meer dan 10 jaar in de jaren 1950) de meting van serumelektrolyten geen routine was in de klinische behandeling. De enige stoornis in de elektrolyten die zij in hun oorspronkelijke artikel noemden was hypokaliëmie, die bij één patiënt werd vastgesteld als gevolg van een verandering in het ECG.

Tomlinson in 1976 wordt algemeen gecrediteerd met de suggestie dat de snelle correctie van Na+ de etiologische factor was. Dit werd gevolgd door het dierlijke werk van Laureno (bij honden) en Kleinschmidt-DeMasters en Norenberg (bij ratten) die overtuigend aantoonden dat de snelheid van correctie de belangrijkste oorzakelijke factor was.4 De laesies bij honden zijn vrijwel identiek aan die van menselijke gevallen en het klinische verloop en de verschijnselen zijn identiek. Het werk op dieren is zo overtuigend dat men de etiologische factor als boven elke twijfel verheven kan beschouwen. Om te begrijpen hoe het gebeurt, moeten we begrijpen wat er gebeurt bij hyponatriëmie.

Fysiologische veranderingen bij hyponatriëmie en de correctie ervan

Als water vrij door de bloed-hersenbarrière en celmembranen stroomt, zal een daling van het serumnatrium (bij afwezigheid van een compenserende stijging van andere osmolen) leiden tot het binnendringen van water in de hersencellen en dientengevolge tot zwelling van de hersenen. Tijdens de ontwikkeling van serumhypotoniciteit treden in alle celtypes beschermingsmechanismen in werking om het celvolume te handhaven, een proces dat “regulerende volumevermindering” wordt genoemd. In de hersenen gaat het eerste beschermingsmechanisme hieraan vooraf en is het de forcering van interstitiële natriumrijke vloeistof in cerebrospinale vloeistof (CSF) als gevolg van hydrostatische druk.5,6 Bij de rat gebeurt dit binnen enkele minuten. Gedurende de volgende uren gaat kalium verloren, en dit is maximaal na 24 uur. Het maximale kationverlies dat optreedt is 18%, maar dit zou een theoretische grens stellen aan overleefbare hyponatriëmie bij 103 mmol/l als het verlies van anorganische ionen het enige beschikbare mechanisme zou zijn, en ratten kunnen, net als mensen, Na+ concentraties beneden deze grens overleven.

Men realiseerde zich dat andere oplosmiddelen een bijdrage leveren en dit zijn organische osmolen (zoals myoinisotol, taurine en glutamaat) die in de loop van een dag tot enkele dagen verloren gaan, waardoor de cel isotoon wordt ten opzichte van de extracellulaire vloeistof en het celvolume op peil blijft. Onderzoek bij ratten wijst uit dat dit proces binnen 48 uur is voltooid (en vandaar de werkdefinitie van acute versus chronische hyponatriëmie). De ionenkanalen die betrokken zijn bij de elektrolytverschuivingen in de eerste fase van de volumeverandering zijn een gebied van actief onderzoek.7 De kanalen die betrokken zijn bij de volumeregulatie in de stabiele toestand – het “pomp-lek-balansmechanisme” – verschillen van de kanalen die betrokken zijn bij de “regulerende volumevermindering” als reactie op een hypotone uitdaging en van de “regulerende volumevermeerdering” bij een hypertonische uitdaging.

Het relatieve aandeel van de bijdrage van organische en anorganische osmolyten die betrokken zijn bij regulerende volumevermindering bij muizen, is berekend. Het belangrijkste is kalium (29%), gevolgd door chloride (19%); de aminozuren (waarvan taurine, glutamine, glutamaat, aspartaat en glycine bijzonder belangrijk zijn) leveren een bijdrage van 15%. Natrium is slechts de vierde belangrijkste (13%). Andere organische osmolyten dragen de rest bij.

Correctie van hyponatriëmie

De reaccumulatie van elektrolyten die verloren gaan als reactie op een hypertone omgeving is niet hetzelfde proces “in omgekeerde richting” als hun verlies bij aanpassing aan chronische hyponatriëmie.

Als de anorganische ionen eenmaal zijn uitgeput, zal de cel krimpen als de snelheid waarmee de toniciteit stijgt sneller is dan de snelheid waarmee organische osmolen kunnen worden gesynthetiseerd en/of in de cel kunnen worden getransporteerd. Het blijkt dat oligodendrocyten bijzonder kwetsbaar zijn voor afsterven, vermoedelijk door volumeverlies. Wellicht speelt hier de voedingstoestand van de patiënt een rol, die het vermogen om organische osmolen te regenereren aantast. Op dit moment kunnen we dit vermogen niet beoordelen, en dus is het niet echt mogelijk om een drempelsnelheid van verandering te bepalen die gegarandeerd universeel veilig is. Aanbevelingen voor veilige hoeveelheden Na+ stijging zijn gebaseerd op diermodellen en gepubliceerde reeksen van CPM.

Het is met een gevoel van onvermijdelijkheid dat men leest over een rol voor apoptose die bij elke ziekte wordt gesuggereerd. Het is echter algemeen bekend dat de voortdurende fysieke krimp van cellen als gevolg van hypertonische stress leidt tot celdood in een verscheidenheid van celtypen. Oligodendrocyten zijn bijzonder kwetsbaar voor apoptose in een aantal ziektetoestanden – een bijzonder treffend voorbeeld is hypoxische hersenbeschadiging bij zuigelingen. Er zijn inderdaad aanwijzingen voor apoptose bij CPM. In een necropsiestudie naar de verhouding tussen pro- en anti-apoptotische markers bleek er een verschuiving te zijn ten gunste van apoptose in oligodendrocyten (de apoptose-gerelateerde doodsmarkers – doodsreceptor 3, Bax, en Bak – vertoonden allemaal een bescheiden toename).8 Het is intrigerend op te merken dat apoptose een bepaald kaliumkanaal (het twee-porendomein kaliumkanaal) rekruteert dat wordt gebruikt voor homeostatische volumeregeling. Is het mogelijk dat osmotische stress via activering van deze ionenkanalen leidt tot het onbedoeld in gang zetten van de apoptosecascade?

Beheersing van hyponatriëmie

“Damned if we do, damned if we don’t” was de mening van een auteur in een uitstekend overzichtsartikel over de beheersing van hyponatriëmie, verwijzend naar het dilemma van snelle versus langzame correctie.5 Anderen hebben het beheer van hyponatriëmie besproken in een kritisch overzicht.9 Zij stellen dat men dit beheersdilemma niet kan oplossen door de incidentie van CPM bij degenen die snel werden behandeld af te wegen tegen de mortaliteit van hyponatriëmisch hersenoedeem dat “te langzaam” werd behandeld, aangezien men niet weet of de patiënten in deze laatste groep het zouden hebben overleefd met een snelle behandeling; zij zouden in feite niet meer te redden zijn geweest. Slechts twee van de 200 in de literatuur onderzochte gevallen van CPM traden op als gevolg van een snelle correctie van acute hyponatriëmie die zich ontwikkelde na opname in het ziekenhuis, beide bij post-prostatectomiepatiënten die een blaasinfusie van glycine hadden gehad en beide hyperammonemisch waren.

Het is een algemene ervaring van huisartsen dat de snelheid van stijging van de Na+-concentratie binnen de eerste dag van de behandeling, zelfs wanneer hypertonische zoutoplossing wordt vermeden, en met alle intentie om toe te zien op een geleidelijke stijging van Na+, verrassend groot kan zijn: de Na+-concentratie lijkt “weg te lopen”. Dit gebeurt ook in diermodellen.

Mortaliteit van ernstige hyponatriëmie

In de meeste series ligt de mortaliteit van ernstige hyponatriëmie tussen de 40-50%. Enkele series, vooral in geselecteerde subgroepen, zoals die op de intensive therapy unit (ITU), hebben een lagere maar nog steeds significante mortaliteit van ongeveer 10-20%.

Dit hoge sterftecijfer heeft sommige auteurs ertoe gebracht te stellen dat de mortaliteit toeneemt door trage correctie en dat het erom gaat deze mortaliteit “af te wegen” tegen het risico van het induceren van CPM/EPM. Hun conclusies hebben echter tot aanzienlijke controverses geleid.4,6,9 De logica van dit argument werd betwist omdat men er niet van kan uitgaan dat een snelle correctie van ernstige symptomatische hyponatriëmie bij een patiënt tot herstel zal leiden – veel van deze patiënten zijn al hersendood door cerebraal oedeem bij presentatie, en niet meer te redden hoe ze ook worden behandeld.

Evaluatie van de oorzaak van hyponatriëmie

Het is niet ongewoon dat de oorzaak van de hyponatriëmie nog enigszins onduidelijk is op het moment dat een neurologisch consult wordt aangevraagd.

Pseudohyponatriëmie

Pseudohyponatriëmie is een probleem dat in het Verenigd Koninkrijk nog niet helemaal is verdwenen. Als een significante niet-waterige fase wordt opgenomen in het volume van het serummonster zal het Na+ resultaat dienovereenkomstig worden verdund. Het is de moeite waard dit met uw MLSO te bespreken; in ons ziekenhuis heeft de bloedgasanalysator een directe Na+ -meetelektrode, waarmee het probleem kan worden omzeild. Het wordt klassiek beschreven bij hyperlipidemie, waarbij hypertriglyceridemie de belangrijkste factor is, en bij multipel myeloom (toediening van intraveneuze immunoglobuline kan dit nabootsen)

Syndroom van ongepast ADH (SIADH)

Dit kan overgediagnosticeerd zijn. In een retrospectieve serie patiënten die met ernstige hyponatriëmie werden opgenomen, werd zelden de osmolaliteit van de urine of het natrium in de urine gecontroleerd, en “het is moeilijk te zien hoe de oorzaak van hyponatriëmie duidelijk kan worden vastgesteld”. Essentieel voor de diagnose is euvolaemie, normale nierfunctie, en afwezigheid van hypothyreoïdie of Addison’s hypoadrenalisme.

Cerebrale zoutverspilling

Dit komt het meest voor bij subarachnoïdale bloedingen. Het bestaan ervan is altijd enigszins omstreden geweest

Behandeling van acute hyponatriëmie

Het goedaardige gevolg van snelle correctie van acute hyponatriëmie wordt geïllustreerd door een retrospectief verslag van het ontbreken van eventuele sequelae van snelle correctie van ernstige symptomatische acute hyponatriëmie in 27 episodes bij 13 patiënten met psychogene polydipsie.10 Ondanks snelle en grote stijgingen van het serumnatrium had geen van de patiënten neurologische sequelae. De moeilijkheid in de klinische praktijk is dat het uiterst moeilijk is de chroniciteit van de hyponatriëmie te beoordelen bij de patiënt die met ernstige hyponatriëmie wordt opgenomen, zodat men er bij twijfel van moet uitgaan dat de hyponatriëmie eerder chronisch dan acuut is.

Behandeling van chronische hyponatriëmie

De meeste auteurs lijken het erover eens te zijn dat de correctie van acute hyponatriëmie snel kan geschieden; voor chronische hyponatriëmie vertonen de aanbevelingen een duidelijke tendens (tabellen 3 en 4, fig. 4). Uit besprekingen met collega’s blijkt dat het cijfer van niet meer dan 10 mmol/l/dag het “consensus”-cijfer is dat de meeste neurologen in hun hoofd hebben. De meest recente aanbeveling is niet meer dan 8 mmol/l/dag. Sommigen stellen voor de patiënt in een milde hyponatriëmische toestand te stabiliseren na de eerste correctie. Laureno en Karp suggereren dat “het wellicht onmogelijk is een correctieniveau te definiëren dat altijd volledig vrij van risico is”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. Correctie in hypernatriëmische concentraties moet beslist worden vermeden: why add insult to injury?

Andere metabole etiologieën

Hypernatriëmie was al gerapporteerd in associatie met CPM vóór een baanbrekende studie van brandwondenpatiënten met CPM die hypernatriëmie als associatie met zekerheid vaststelde.

Hypokaliëmie is gerapporteerd als een mogelijke trigger. Aangezien echter a priori zelfs het laagste levensvatbare serum K+ geen zeer significante verschuiving in de effectieve osmolaliteit kan veroorzaken, heeft dit niet de aandacht gekregen die het zou verdienen. Een overzicht van gepubliceerde gevallen in 1994, waarin de waarden van zowel Na+ als K+ werden gegeven, vond dat 66 van de 74 gemelde gevallen hypokaliëm waren.11

De betekenis van andere elektrolyten is minder zeker: associaties met hypofosfatemie, magnesium, en lithiumtherapie zijn alle voorgesteld, maar in alle gevallen was ofwel hyponatriëmie aanwezig of was het Na+ niet gemeten bij het begin van de ziekte.