FarmacodynamiekEdit
Cetirizine werkt als een zeer selectieve antagonist van de histamine H1-receptor. De Ki waarden voor de H1-receptor zijn ongeveer 6 nM voor cetirizine, 3 nM voor levocetirizine, en 100 nM voor dextrocetirizine, wat aangeeft dat het levoroterende enantiomeer de belangrijkste actieve vorm is. Cetirizine heeft een 600-voudige of grotere selectiviteit voor de H1-receptor dan voor een groot aantal andere receptoren, waaronder muscarine-acetylcholine-, serotonine-, dopamine- en α-adrenerge receptoren, naast vele andere. Het geneesmiddel vertoont een 20.000-voudige of grotere selectiviteit voor de H1-receptor dan voor de vijf muscarine-acetylcholinereceptoren, en vertoont derhalve geen anticholinerge effecten. Het vertoont een verwaarloosbare remming van het hERG-kanaal (IC50 > 30 μM) en er is geen cardiotoxiciteit waargenomen met cetirizine bij doses tot 60 mg/dag, zes maal de normale aanbevolen dosis en de hoogste dosis cetirizine die is onderzocht bij gezonde proefpersonen.
Cetirizine passeert de bloed-hersenbarrière slechts in geringe mate, en om die reden veroorzaakt het een minimale sedatie in vergelijking met veel andere antihistaminica. Uit een positronemissietomografiestudie (PET) bleek dat de hersenbezetting van de H1-receptor 12,6% was bij 10 mg cetirizine, 25,2% bij 20 mg cetirizine, en 67,6% bij 30 mg hydroxyzine. (Een dosis cetirizine van 10 mg is gelijk aan een dosis hydroxyzine van 30 mg wat het perifere antihistamine-effect betreft). PET studies met antihistaminica hebben aangetoond dat een H1-receptorbezetting van meer dan 50% in de hersenen geassocieerd is met een hoge prevalentie van slaperigheid en cognitieve achteruitgang, terwijl een H1-receptorbezetting van minder dan 20% in de hersenen wordt beschouwd als niet-sedinerend. In overeenstemming daarmee correleerde de H1-receptorbezetting goed met subjectieve slaperigheid voor 30 mg hydroxyzine, maar er was geen correlatie voor 10 of 20 mg cetirizine. Als zodanig zijn hersenpenetratie en H1-receptorbezetting door cetirizine dosisafhankelijk, en in overeenstemming daarmee, terwijl cetirizine in doses van 5 tot 10 mg niet-sedinerend of licht sederend blijkt te zijn, blijkt een hogere dosis van 20 mg in andere studies significante slaperigheid te induceren.
Het is aangetoond dat cetirizine eosinofiele chemotaxis en LTB4-afgifte remt. Bij een dosering van 20 mg vonden Boone et al. dat het de expressie van VCAM-1 remde bij patiënten met atopische dermatitis.
FarmacokinetiekEdit
AbsorptieEdit
Cetirizine wordt snel en uitgebreid geabsorbeerd bij orale toediening in tablet- of siroopvorm. De orale biologische beschikbaarheid van cetirizine is ten minste 70% en van levocetirizine is ten minste 85%. De Tmax van cetirizine is ongeveer 1,0 uur, ongeacht de formulering. De farmacokinetiek van cetirizine blijkt lineair toe te nemen met de dosis over een bereik van 5 tot 60 mg. De Cmax na een enkele dosis is 257 ng/mL voor 10 mg en 580 ng/mL voor 20 mg. Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid van cetirizine, maar blijkt de Tmax met 1,7 uur te vertragen (d.w.z. tot ongeveer 2,7 uur) en de Cmax met 23% te verlagen. Vergelijkbare bevindingen werden gerapporteerd voor levocetirizine, waarvan de Tmax met 1,25 uur werd vertraagd en de Cmax met ongeveer 36% daalde wanneer het werd toegediend met een vetrijke maaltijd. Steady-state niveaus van cetirizine treden binnen 3 dagen op en er is geen accumulatie van het geneesmiddel bij chronische toediening. Na eenmaal daagse toediening van 10 mg cetirizine gedurende 10 dagen was de gemiddelde Cmax 311 ng/mL.
DistributieEdit
De gemiddelde plasma-eiwitbinding van cetirizine is 93 tot 96% gebleken over een bereik van 25 tot 1.000 ng/mL onafhankelijk van de concentratie. Plasma-eiwitbinding van 88 tot 96% is ook gerapporteerd over meerdere onderzoeken. Het geneesmiddel wordt met hoge affiniteit aan albumine gebonden, terwijl α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïnen veel minder bijdragen aan de totale plasma-eiwitbinding. De ongebonden of vrije fractie van levocetirizine is gerapporteerd als 8%. Het werkelijke verdelingsvolume van cetirizine is onbekend, maar wordt geschat op 0,3 tot 0,45 L/kg. Cetirizine passeert de bloed-hersenbarrière slecht en langzaam, wat voornamelijk te wijten is aan zijn chemische eigenschappen, maar ook in geringe mate aan zijn activiteit als P-glycoproteïnesubstraat.
MetabolismeEdit
Cetirizine ondergaat geen uitgebreid metabolisme. Het wordt met name niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem. Daarom is er geen significante interactie met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen of induceren, zoals theofylline, erytromycine, claritromycine, cimetidine of alcohol. Hoewel cetirizine geen uitgebreid metabolisme of metabolisme door het cytochroom P450-enzym ondergaat, ondergaat het wel enig metabolisme langs andere wegen, waarvan de metabole routes oxidatie en conjugatie omvatten. De plasma-radioactiviteit die wordt toegeschreven aan onveranderd cetirizine is meer dan 90% na 2 uur, 80% na 10 uur en 70% na 24 uur, wat duidt op een beperkt en traag metabolisme. De enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van cetirizine zijn niet geïdentificeerd.
EliminatieEdit
Cetirizine wordt voor ongeveer 70 tot 85% in de urine en voor 10 tot 13% in de feces geëlimineerd. Ongeveer 50 tot 60% van de cetirizine die in de urine wordt uitgescheiden, is onveranderd. Het wordt in de urine geëlimineerd via een actief transportmechanisme. De eliminatiehalfwaardetijd van cetirizine varieert van 6,5 tot 10 uur bij gezonde volwassenen, met een gemiddelde over studies van ongeveer 8,3 uur. De werkingsduur bedraagt ten minste 24 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van cetirizine is langer bij ouderen (tot 12 uur), bij leverfunctiestoornissen (tot 14 uur) en bij nierfunctiestoornissen (tot 20 uur).