Het tijdschrift Nature heeft onlangs een belangrijk precedent geschapen voor de webwereld door een artikel 10 dagen voor de geplande verschijningsdatum van 18 mei on-line te publiceren. Hun beslissing hing natuurlijk af van het belang van het artikel. In het artikel onthult een internationaal consortium van wetenschappers de volledige volgorde van chromosoom 21, het kleinste van alle 24 menselijke chromosomen. En wat zij vonden – een onverwachte schaarste aan genen op 21 – wijst erop dat het totale aantal menselijke genen zeer waarschijnlijk is overschat.
Chromosoom 21, dat ongeveer 1 procent van het gehele genoom vertegenwoordigt, zou gen-arm zijn, maar niet zo verarmd als het nu lijkt. Het Unigene-project schatte namelijk dat 21 slechts 80 procent zou bevatten van het aantal genen dat men zou verwachten voor een chromosoom van zijn omvang. Dus als het totale aantal verwachte menselijke genen rond de 100.000 ligt, was de voorspelling dat 21 800 tot 1.000 genen zou bevatten, oftewel 80 procent van 1 procent van het genoom.
Maar in feite vond het consortium van onderzoekers van Japan, Duitsland, Frankrijk, Zwitserland, Engeland en de VS slechts 225 genen. Dit is een klein aantal, niet alleen in vergelijking met wat was voorspeld, maar ook in vergelijking met het andere chromosoom dat tot op heden volledig is gesequenced, 22, dat 545 genen bevat en van vergelijkbare grootte is. Chromosoom 22 wordt beschouwd als “gen-rijk”, maar de nieuwe informatie zorgt er toch voor dat onderzoekers hun voorspellingen over het genoom zelf herzien.
“Deze twee chromosomen samen,” schrijven de auteurs van het artikel, “vertegenwoordigen ongeveer 2 procent van het menselijk genoom en bevatten gezamenlijk 770 genen. Aangenomen dat beide chromosomen samen een gemiddelde geninhoud van het genoom weerspiegelen, schatten we dat het totale aantal menselijke genen in de buurt van 40.000 kan liggen.”
Ondanks het kleine aantal genen op chromosoom 21 was het geen gemakkelijke bal DNA om te ontwarren, en daarbij heeft het consortium verschillende technische vorderingen gemaakt. Alle chromosomen lijken op X’en, met korte en lange armen van DNA, bestaande uit miljoenen basenparen. De groep rapporteert een sequentie die 99,7 procent van de lange arm van chromosoom 21 beslaat, ofwel 33,55 miljoen basenparen. En binnen die sequentie is een ononderbroken stuk van 28,5 miljoen basenparen – de langste ononderbroken DNA-sequentie die tot nu toe bekend is.
Het artikel beschrijft ook een sequentie van 281.000 basenparen op de korte arm van chromosoom 21, die moeilijk in kaart te brengen en te klonen was omdat hij een aantal sterk repetitieve sequenties bevat (zie de illustratie links). De lengte van deze korte arm varieert sterk van individu tot individu, en daarom is deze sequentie het eerste voorbeeld van een groot deel van het genoom dat drastisch kan groeien of krimpen.
Uitvinden wat de genen op chromosoom 21 precies doen, zou een zegen kunnen zijn voor medische onderzoekers. Mutaties in 14 bekende genen op chromosoom 21 spelen een rol bij een vorm van de ziekte van Alzheimer, amytrofische laterale sclerose en progressieve myoclonus epilepsie, naast andere ziekten. Ook op chromosoom 21 liggen genen die nog niet zijn geïdentificeerd, maar waarvan bekend is dat ze verantwoordelijk zijn voor vijf zogenaamde monogene aandoeningen, waaronder twee vormen van doofheid en de syndromen van Usher en Knobloch.
Misschien wel het belangrijkste is dat een derde kopie van chromosoom 21, of trisomie 21, leidt tot het syndroom van Down, dat bij één op 700 geboorten voorkomt en de meest voorkomende oorzaak van mentale retardatie is. Waarschijnlijk omdat chromosoom 21 zo weinig genen heeft, is trisomie 21, in tegenstelling tot veel andere chromosomale aandoeningen, niet fataal voor de geboorte, of zelfs op jonge leeftijd. Toch wordt het Down-syndroom geassocieerd met meer dan 80 fysieke en mentale problemen, waaronder aangeboren hartaandoeningen, een verhoogd risico op bepaalde leukemieën en immunologische tekortkomingen.
Het artikel bevat goed nieuws voor wetenschappers die hopen de genen op chromosoom 21 te vinden die ten grondslag liggen aan de uiteenlopende complicaties van het Down-syndroom: regio’s van het menselijke chromosoom 21 hebben veel gemeen met verschillende regio’s van de muizenchromosomen 10, 16 en 17 – regio’s die bij verschillende soorten geconserveerde syntenieën worden genoemd. Deze hoge graad van conservering betekent dat wetenschappers de muizenkaarten kunnen beginnen te gebruiken als leidraad. Betere manieren om met het Down-syndroom om te gaan zullen er misschien niet meteen komen, maar het is een begin.