Inleiding
Afwijkingen van de schildklierfunctie en de schildklierstructuur worden vaak gezien en veel factoren zoals omgevingsfactoren en genetica, leeftijd, geslacht kunnen deze afwijkingen beïnvloeden (1). US wordt al lange tijd gebruikt voor de diagnose en opvolging van schildklierziekten (2). US is een ideale beeldvormingsmodaliteit voor de evaluatie van de schildklier omdat het een gemakkelijk uit te voeren, niet dure, niet-invasieve methode is die vrij is van geïoniseerde straling. Het wordt niet alleen gebruikt bij nodulaire schildklierziekten, maar ook bij de opsporing van auto-immuun schildklierziekten (AITD) (3,4).
In AITD treedt afname van de echogeniciteit van de schildklier op als gevolg van infiltratie van lymfocyten en de verstoring van de normale weefselstructuur en de aanwezigheid van verminderde echogeniciteit in US kan helpen bij de vroege diagnose van AITD (2,5-7).
Kim et al, rapporteerden dat real time US behulpzaam is bij de differentiatie van diffuse schildklierziekte van normaal schildklierparenchym (8).
Het verband tussen verminderde echogeniciteit of, onregelmatig echopatroon in US met schildklierdisfunctie is welbekend (9). Gegevens die een correlatie aantonen van normale US met schildklieronderzoek zijn echter beperkt. In onze studie hebben wij nodulaire schildklierziekten uitgesloten en ons tot doel gesteld de echogeniciteit van het parenchym van de schildklier te vergelijken met de laboratoriumparameters.
Methodes
De patiënten werden achtereenvolgens geselecteerd onder de patiënten die naar ons ziekenhuis werden doorverwezen voor schildklieronderzoek, ongeacht het in andere ziekenhuizen uitgevoerde US-onderzoek, en die voor het eerst in ons ziekenhuis werden onderworpen aan US. In totaal werden 681 personen (552 vrouwen, 129 mannen) in de studie opgenomen. Proefpersonen (i) met bekende schildklierziekten en daarmee samenhangende medicatie, (ii) met schildkliernodules, (iii) die een schildklieroperatie hebben ondergaan, (iv) die radiotherapie hebben ondergaan in het hoofd-halsgebied, (v) die radioactieve jodiumtherapie hebben ondergaan en, (vi) zwangere vrouwen werden uitgesloten van het onderzoek. De proefpersonen werden op basis van de echogeniciteit van de US in twee groepen verdeeld: US normaal (groep 1) en hypoechoïsch (groep 2). Schildklier stimulerend hormoon (TSH), vrij T4 (fT4), schildklier peroxidase antilichaam (TPOAb), anti-thyroglobuline antilichaam (TgAb) waarden van alle proefpersonen en schildklier stimulerend hormoon receptor antilichaam (TRAb) resultaten van proefpersonen met een laag TSH werden geregistreerd. US-onderzoeken werden uitgevoerd bij twee endocrinologen die meer dan 1000 US’s per maand hebben uitgevoerd (AAT, CK). Intra- en inter-observer disagreement was minder dan 5% bij de evaluatie van de hypoechogeniciteit van de schildklier.
Hypoechogeniciteit werd onderzocht binnen beide schildklierkwabben. Hypoechogeniciteit werd aangetoond door vergelijking van het schildklierparenchym met de echodistributie van de omliggende nekspieren. Echogeniciteit werd gecategoriseerd in drie groepen: (I) mild (n=119); (II) matig (n=139); (III) uitgesproken (n=120). US werd uitgevoerd met een 12-MHz lineaire probe (Hitachi EUB 7,000 HV). Bloedmonsters na een nacht vasten werden afgenomen voor schildkliertesten. TSH: (0,27-4,2 µ IU/mL) (Roche Cobas Elecsys 601), fT4: (0,9-1,7 ng/dL), TgAb (0-40 IU/mL), TPOAb: (0-35 IU/mL) werden gemeten door immunochemiluminescentie assay en TRAb (0-14 µ/L) door RIA (Radioimmunoassay) (Zentech Ref. no:R-CT100).
Data verkregen uit het onderzoek werden geëvalueerd in SPSS 15.0 statistieken pakket programma. Kwantitatieve gegevens werden gegeven als gemiddelde, standaardafwijking, laagste en hoogste waarde, en kwalitatieve waarden werden gegeven als aantallen en percentages. Student’s t test werd gebruikt voor de vergelijking van de gemiddelden; chi-kwadraat test werd gebruikt voor de evaluatie van categorische gegevens. Kruskal Wallis test werd toegepast voor vergelijkingen van medianen tussen meer dan twee onafhankelijke groepen. De mate van associatie tussen continue variabelen werd geëvalueerd met behulp van Spearman’s Rank Correlation-analyses. Categoriale gegevens werden geanalyseerd met Pearson’s chi-kwadraat of Fisher’s exact test, indien van toepassing. Waarden op het niveau van P<0,05 werden in de analyses als statistisch significant beschouwd. Bij alle mogelijke meervoudige vergelijkingen werd echter de Bonferroni-correctie toegepast ter controle van Type I-fouten.
Resultaten
Groep 1 betrof 303 proefpersonen, 239 (78,9%) vrouwen en 64 (21,1%) mannen; de gemiddelde leeftijd was 33,5±11,9 (range, 18-66) jaar. Bij 86,1% (261/303) van de groep 1 proefpersonen was TSH normaal, en fT4 was normaal bij 96% (291/303). Onder 42 TSH veranderde proefpersonen, hadden 40 (13,2%) een verhoogd TSH terwijl de overige 2 (0,7%) lage TSH waarden hadden. Onder 12 fT4 veranderde proefpersonen, hadden 5 (1,7%) een verhoogd fT4 terwijl de overige 7 (2,3%) lage fT4 waarden hadden. Negentien (6,3%) van de 20 proefpersonen met positieve schildklierantilichamen hadden TgAb-positiviteit, 10 (3,3%) hadden TPOAb en 9 (2,9%) hadden zowel TgAb- als TPOAb-positiviteit. Schildklier antilichamen waren negatief in 93,7% van de groep. TRAb werd gecontroleerd bij twee proefpersonen met laag TSH en één van hen bleek positief te zijn (tabel 1). Eén proefpersoon heeft openlijke hyperthyreoïdie, twee proefpersonen hadden openlijke hypothyreoïdie. Alle schildkliertesten waren normaal bij 77,6% van de proefpersonen in groep 1.
Volledige tabel
Groep 2 betrof 378 proefpersonen; 313 (82.8%) vrouwen en 65 (17,2%) mannen; de gemiddelde leeftijd was 37,8±12,7 (range,18-68) jaar.
Bij de proefpersonen van groep 2 vertoonde 63,8% (241/378) veranderde TSH-waarden en 16,9% (64/378) veranderde fT4-waarden. Elf hadden een verhoogde fT4 (2,9%) terwijl 53 (14%) een laag TSH hadden. 77,2% van de patiënten had TgAb en 77,2% (292/378) had TPOAb-positiviteit; bij 263 (69,5%) waren zowel TgAb als TPOAb-positief. TRAb was positief bij 10 van de 24 proefpersonen met laag TSH die op TRAb zijn getest. In deze groep was bij 84,9% van de proefpersonen ten minste één schildklierantilichaam positief. 137 hadden normaal TSH (36,2%), terwijl 217 (57,4%) een verhoogd TSH hadden en 24 (6,3%) een laag TSH (tabel 2). Alle schildkliertesten waren normaal in 6,9% van groep 2. Negen proefpersonen hadden openlijke hyperthyreoïdie, 49 proefpersonen hadden openlijke hypothyreoïdie. Individuen werden geëvalueerd in drie categorieën, afhankelijk van hun mate van hyperogeniciteit als mild, matig en uitgesproken. Hoe meer de graad van heterogeniciteit toenam, hoe meer het anti-thyroglobuline (Anti Tg) en schildklierperoxidase (Anti TPO) niveau statistisch significant toenam (respectievelijk r=0,211, r=0,337 en P<0,001) (Tabel 3). Bovendien, terwijl de heterogeneciteit toenam bij degenen met heterogene US en hyphothyreoïdie, namen de TSH-spiegels ook toe (r=0,339 en P<0,001).
Volledige tabel
Volledige tabel
Er was geen significant verschil op basis van de Bonferroni correctie met betrekking tot de mediane TSH en ST4 niveaus tussen de subgroepen met Anti Tg negatief en Anti Tg positief in groep 1 (respectievelijk P=0.992 en P=0.041). Er was ook geen significant verschil met betrekking tot TSH en ST4 niveaus tussen de subgroepen met Anti TPO negatief en Anti TPO positief (respectievelijk P=0.940 en P=0.100).
Terwijl er geen statistisch significant verschil was op basis van de Bonferroni correctie met betrekking tot de mediane TSH en ST4 niveaus tussen de subgroepen met Anti Tg negatief en Anti Tg positief in groep 2 (respectievelijk P=0.368 en P=0,044), het TSH niveau van de Anti TPO positieve groep had een hogere statistische significantie en het mediane ST4 niveau had een lagere statistische significantie in vergelijking met Anti TPO negatieve groep (respectievelijk P<0,001 en P=0,012).
Onder de gevallen met een laag niveau van TSH, waren de mediane TSH niveaus statistisch gelijk tussen groep 1 en groep 2 (P=0,812). Onder de gevallen met een hoog niveau van TSH daarentegen, had de mediane TSH-spiegel van groep 2 een hogere statistische significantie in vergelijking met groep 1 (P<0,001).
Er was een significant verschil in groep 2 in vergelijking met groep 1 in termen van schildklierantilichaam-positiviteit (P<0,001).
Er was een significant verschil in groep 2 in vergelijking met groep 1 in termen van schildklierantilichaam-positiviteit (P<0.001).
Wanneer beide groepen werden vergeleken, terwijl de correlatie van normale US met normale schildkliertesten 77,6% was in groep 1 en het 6,9% was in groep 2 (P<0,001). Bovendien was de gemiddelde leeftijd significant hoger in groep 2 (P<0.001) (Tabel 4).
Volledige tabel
Discussie
US is een waardevol hulpmiddel bij de diagnostiek van schildklierziekten (2,10). Met US kunnen afwijkingen in de echostructuur van de schildklier worden opgespoord, zoals hypoechogeniciteit van de schildklier (11). De echogeniciteit van het weefsel van de schildklier is afhankelijk van de cellulariteit en de vascularisatie van het orgaan (12). In een studie uitgevoerd met histologisch bevestigde, maar onbehandelde 53 patiënten met Hashimoto thyreoïditis, werd gemeld dat hypoechogeniciteit van de schildklier geassocieerd was met ernstige folliculaire degeneratie en het verdwijnen van schildklierfollikels (13). Verminderde lage schildklier-echosespiegels zijn gerelateerd aan functionele stoornissen zoals hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie (12).
Wanneer AITD aanwezig is met schildklierdysfunctie-symptomen, kan de diagnose gemakkelijk worden gesteld met schildklierhormoonspiegels en met de meting van schildklierantilichamen. Als de symptomen afwezig of aspecifiek zijn en schildklierantilichamen negatief zijn, kan de ziekte bovendien ongediagnosticeerd blijven (14). Bovendien kunnen schildklierantilichamen aanwezig zijn bij normale euthyroïde personen (15). In NHANES III-studie waren 11,3% en 10,4% van de personen zonder bekende schildklierziekte respectievelijk TPOAb en Anti Tg positief (16). Hypoechogeniciteit is een vroege bevinding van schildklierauto-immuniteit en kan worden waargenomen vóór de detectie van TPOAb (5). In deze context is US een heel handig instrument bij de behandeling van deze patiënten.
Nordmeyer et al. meldden in hun prospectieve studie dat auto-immune thyroiditis kan worden uitgesloten met een ratio van 84% met het gebruik van sonografie alleen (3).
De relatie tussen pathologische US en schildkliertesten is bekend, maar er zijn weinig studies die de relatie tussen normale US en schildkliertesten vaststellen.
Trimboli et al., rapporteerden dat US een sensitiviteit van 90% had in de voorspelling van normaal TSH en negatieve schildklierantilichamen en een sensitiviteit van 81% had in de voorspelling van normale schildkliertesten. In deze studie had 78,4% van de patiënten met pathologisch US een verhoogd TSH, terwijl 76,3% schildklierantilichamen positief had. 9,5% van de patiënten met pathologisch US hadden normale schildkliertesten (17). In een andere studie van dezelfde auteurs met een kleinere steekproefomvang werd aangetoond dat normaal US normaal TSH en negatieve schildklierautoantilichamen voorspelde met een sensitiviteit van respectievelijk 85% en 90% (18).
Vejbjerg et al. vonden positief TPOAb in 9,6% en positief TPOAb in 11% van de proefpersonen (n=2.851) zonder schildklierziekte en schildkliernodules in US met normale echogeniciteit. Zij toonden de correlatie aan tussen verminderde echogeniciteit en verhoogde TSH-waarden in hun studie, ondanks het feit dat schildklierhormonen in het serum binnen het referentiebereik vielen (19).
In hun studie waarin de waarde van US in de voorspelling van AITD werd geëvalueerd, vonden Pedersen et al., verhoogd TSH, laag TSH en positief TPOAb in respectievelijk 64,4%, 17,6% en 66,8% van de patiënten met verminderde echogeniciteit van de schildklier in US. Zij vonden ook positief TPOAb, verhoogd TSH en laag TSH bij respectievelijk 10,2%, 2% en 7% van de patiënten met normale US (14).
In onze studie was TSH normaal bij 86,1% van de proefpersonen met normale US en waren schildklierantilichamen negatief bij 93,4%. Alle schildkliertesten waren normaal bij 77,6% van de proefpersonen. In de heterogene US-groep waren alle schildkliertesten normaal bij 6,9% van de personen. Normale US was significant gecorreleerd met normale schildkliertesten. Er werd een significant verschil waargenomen tussen de homogene US-groep en de heterogene groep wat betreft de schildklierlaboratoriumtesten. De combinatie van normale US met serum TSH geeft substantiële informatie over de schildklierfunctie.
Een abnormaal schildklierpatroon op US is niet alleen een diagnostische voorspeller bij de diagnose van asymptomatische diffuse schildklierziekte, maar het kan ook een goede diagnostische voorspeller zijn bij de progressie van subklinische naar open hypothyreoïdie (20,21). Rosário et al. volgden 117 patiënten met subklinische hypothyreoïdie gedurende 3 jaar. Zij rapporteerden dat progressie naar open hypothyreoïdie bij patiënten met positieve TPOAb en/of heterogene US hoger was vergeleken met patiënten met normale US en negatieve TPOAb (31,2% en 9,5%, respectievelijk), en ook TSH normalisatie ratio was lager (15,6% en 43%, respectievelijk) (22).
De ontwikkeling van hypothyreoïdie bij patiënten met schildklier auto-immuniteit is nauw verbonden met de mate van hypoechogeniciteit van de schildklier. In onze studie namen de TSH-spiegels toe met de toename van de graad van heterogeniciteit bij de individuen met heterogene US en hypothyreoïdie beschikbaar. Bovendien, terwijl de graad van heterogeneciteit toenam in US, namen Anti TG en Anti TPO niveau ook significant toe. Mazziotti et al. meldden dat hypothyreoïdie optrad wanneer ten minste 48,3% van het schildklierparenchym hypoechogeen was bij Hashimoto thyreoïditis en dat hypothyreoïdie niet optrad wanneer ten minste 38% van de schildklier hyperechogeen was. Bovendien detecteerden zij hypothyreoïdie bij alle patiënten met meer dan 68% hypoechogeen schildklierparenchym (10).
In conclusie geeft onze studie ook aan dat US gunstig is bij het voorspellen van de normale schildkliertesten, evenals bij het vaststellen van de auto-immuun schildklierziekte. De sonografie van de schildklier is een nuttige, eenvoudige en niet-invasieve modaliteit en geeft waardevolle informatie over de functie van de schildklier naast het evalueren van de morfologie.
Acknowledgements
None.
Footnote
Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.
- Bülow Pedersen I, Laurberg P, Knudsen N, Jørgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB. A population study of the association between thyroid autoantibodies in serum and abnormalities in thyroid function and structure. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:713-20.
- Rotondi M, Cappelli C, Leporati P, Chytiris S, Zerbini F, Fonte R, Magri F, Castellano M, Chiovato L. A hypoechoic pattern of the thyroid at ultrasound does not indicate autoimmune thyroid diseases in patients with morbid obesity. Eur J Endocrinol 2010;163:105-9.
- Nordmeyer JP, Shafeh TA, Heckmann C. Schildkliersonografie bij auto-immuun thyreoïditis. Een prospectieve studie bij 123 patiënten. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:391-5.
- Kim I, Kim EK, Yoon JH, Han KH, Son EJ, Moon HJ, Kwak JY. Diagnostische rol van conventionele ultrasonografie en shearwave elastografie bij asymptomatische patiënten met diffuse schildklierziekte: eerste ervaring met 57 patiënten. Yonsei Med J 2014;55:247-53.
- Prummel MF, Wiersinga WM. Schildklierperoxidase auto-antilichamen bij euthyroïde personen. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005;19:1-15.
- Raber W, Gessl A, Nowotny P, Vierhapper H. Thyroid ultrasound versus antithyroid peroxidase antibody determination: a cohort study of four hundred fifty-one subjects. Thyroid 2002;12:725-31.
- Döbert N, Balzer K, Diener J, Wegscheider K, Vaupel R, Grünwald F. Thyroid sonomorphology, thyroid peroxidase antibodies and thyroid function: new epidemiological data in unselected German employees. Nuklearmedizin 2008;47:194-9.
- Kim DW, Eun CK, In HS, Kim MH, Jung SJ, Bae SK. Sonografische differentiatie van asymptomatische diffuse schildklierziekte van normale schildklier: een prospectieve studie. AJNR Am J Neuroradiol 2010;31:1956-60.
- Shin DY, Kim EK, Lee EJ. Rol van ultrasonografie in uitkomstvoorspelling bij subklinische hypothyroïde patiënten behandeld met levothyroxine. Endocr J 2010;57:15-22.
- Mazziotti G, Sorvillo F, Iorio S, Carbone A, Romeo A, Piscopo M, Capuano S, Capuano E, Amato G, Carella C. Grey-scale analysis allows a quantitative evaluation of thyroid echogenicity in the patients with Hashimoto’s thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59:223-9.
- Rago T, Chiovato L, Grasso L, Pinchera A, Vitti P. Thyroid ultrasonography as a tool for detecting thyroid autoimmune diseases and predicting thyroid dsfunction in apparently healthy subjects. J Endocrinol Invest 2001;24:763-9.
- Schiemann U, Gellner R, Riemann B, Schierbaum G, Menzel J, Domschke W, Hengst K. Standardized grey scale ultrasonography in Graves’ disease: correlation to autoimmune activity. Eur J Endocrinol 1999;141:332-6.
- Hayashi N, Tamaki N, Konishi J, Yonekura Y, Senda M, Kasagi K, Yamamoto K, Iida Y, Misaki T, Endo K, et al. Sonografie van Hashimoto’s thyroiditis. J Clin Ultrasound 1986;14:123-6.
- Pedersen OM, Aardal NP, Larssen TB, Varhaug JE, Myking O, Vik-Mo H. The value of ultrasonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid 2000;10:251-9.
- Feldt-Rasmussen U. Analytical and clinical performance goals for testing autoantibodies to thyroperoxidase, thyroglobulin, and thyrotropin receptor. Clin Chem 1996;42:160-3.
- Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87:489-99.
- Trimboli P, Rossi F, Thorel F, Condorelli E, Laurenti O, Ventura C, Nigri G, Romanelli F, Guarino M, Valabrega S. Een op de vijf personen met normale schildklier-echografie heeft veranderde schildkliertesten. Endocr J 2012;59:137-43.
- Trimboli P, Rossi F, Condorelli E, Laurenti O, Ventura C, Nigri G, Romanelli F, Guarino M, Valabrega S. Komt een normale schildklier door echografie overeen met normale serum schildklierhormonen en negatieve schildklierantilichamen? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:630-2.
- Vejbjerg P, Knudsen N, Perrild H, Laurberg P, Pedersen IB, Rasmussen LB, Ovesen L, Jørgensen T. The association between hypoechogenicity or irregular echo pattern at thyroid ultrasonography and thyroid function in the general population. Eur J Endocrinol 2006;155:547-52.
- Park M, Park SH, Kim EK, Yoon JH, Moon HJ, Lee HS, Kwak JY. Heterogene echogeniciteit van het onderliggende schildklierparenchym: hoe beïnvloedt dit de analyse van een schildklierknobbel? BMC Cancer 2013;13:550.
- Díez JJ, Iglesias P. Spontane subklinische hypothyreoïdie bij patiënten ouder dan 55 jaar: een analyse van het natuurlijk beloop en risicofactoren voor de ontwikkeling van open schildklierfalen. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4890-7.
- Rosário PW, Bessa B, Valadão MM, Purisch S. Natural history of mild subclinical hypothyroidism: prognostic value of ultrasound. Thyroid 2009;19:9-12.